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LAS VIAS HEDGEHOG Y NOTCH EN CARCINOGÉNESIS
VIA HEDGEHOG
El carcinoma basocelular (BCC) es un tumor maligno que no se comporta como los carcinomas clásicos. El BCC
no metastatiza, no se cultiva bien in vitro, presenta poca inestabilidad genética y no surge de lesiones precursoras
benignas. Este tumor surge en la epidermis donde ocurre una proliferación descontrolada a nivel de la capa basal
de las células troncales. Se ha descubierto que el BCC son tumores derivados de los folículos pilosos. En este tipo
celular la vía Hedgehog se ha visto muy implicada. Alteraciones en Ras o en p53 no son muy frecuentes en este
tipo de tumor pero si en la vía Hedghehog.
El mecanismo molecular que conduce a una célula normal de la piel a transformarse en un carcinoma se dedujo de
un síndrome hereditario (síndrome del carcinoma basocelular nevoide o síndrome de Gorlin) que se produce por
una translocación cromosómica 9q22.3-9q31 y se caracteriza por el desarrollo de ciertos tumores diseminados por
toda la piel. El gen mutado responsable de esta patología es homólogo al gen patched (ptc) de la mosca
Drosophila melanogaster, implicado en el desarrollo embrionario. La inactivación de un alelo de este gen es
suficiente para que se desarrollen los tumores: carcinomas basocelulares, fibromas, fibrosarcomas,
meduloblastomas, rabdomiosarcomas y meningiomas.
El fenotipo Hedgehog (Hh) se descubrió en Drosophila como una mutación de polaridad de segmento, que
proporciona información de posición espacial durante el desarrollo de Drosophila, pero también información de
desarrollo (espacial) en humanos. En mamíferos existen 3 genes homólogos de Hh que intervienen en una gran
variedad de procesos embrionarios: Sonic (Shh), Indian (Ihh) y Desert (Dhh). El más estudiado es Shh, que
además de jugar un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central (mutaciones que inactivan Shh
en humanos producen holoprosencefalia), está implicado en la formación de los folículos pilosos, donde residen
las células madre de la epidermis.
En la vía de señalización Hedgehog intervienen 4 proteínas importantes: Patched, Smoothened (Smo), Hedgehof
(Hh) y Gli.
El gen ptc codifica una proteína transmembrana que se asocia con la proteína Smo en la superficie celular
formando un complejo. Funciona como un receptor para el factor de crecimiento Hh. En ausencia de Hh, Ptc y
Smo forman un complejo inactivo mediante el cual Ptc inhibe a Smo, que es la molécula que tiene actividad en la
señalización intracelular. Cuando Hh se une a Ptc, Smo se libera del freno impuesto por Ptc y envía una señal al
núcleo de la célula que conduce a la activación/represión de ciertos genes. Las mutaciones ptc activan
constitutivamente la señalización de la vía Hedgehog y conducen a alteraciones moleculares relacionadas con el
cáncer. El factor de transcripción Gli, activado por esta vía de señalización, promueve proliferación celular. En
condiciones normales este factor se encuentra secuestrado en un complejo citoplasmático formado por proteínas
asociadas al citoesqueleto como Suf o Fused. Cuando la vía se activa, Gli se libera del complejo y en el núcleo
regula la transcripción de sus genes diana: Wnt, BMPs, PDGFR, FOXE1, etc... Gli se sobreexpresa en todos los
tumores en los que está implicada la vía de señalización Hedgehog y las mutaciones ptc son frecuentes en los
BCC esporádicos. También se han encontrado con cierta frecuencia mutaciones Smo en estos tumores, actuando
como un oncogén.
De la sintomatología observada en los pacientes con BCC y de los estudios realizados en ratones modificados
genéticamente, donde se han analizado los efectos de mutaciones ptc y otras alteraciones de componentes de la
vía de señalización Hedgehog (por ejemplo, sobreexpresión de Gli), se deduce que esta vía, además de estar
implicada en la formación de BCC, es importante para el desarrollo de tumores del sistema nervioso central y del
cerebelo (meduloblastomas), y su alteración no sólo causa cáncer sino otras anomalías, generalmente esqueléticas.
Estudios encaminados a determinar la implicación del gen Shh durante el desarrollo del folículo piloso han puesto
VIA HEDGEHOG
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de manifiesto que Shh no se requiere para la iniciación del desarrollo, pero sí para los estadios posteriores
dándonos la idea de que este es el origen de los tumores BCC. Experimentos de transplantes de queratinocitos de
embriones de ratones control en ratones desnudos muestran que los ratones control pueden formar folículos
maduros. Y viceversa, transplantes de queratinocitos de piel humana que sobreexpresan Shh en ratones
inmunodeficientes, muestran la aparición de lesiones de BCC. Es decir, una sobreexpresión de Shh es suficiente
para producir un BCC. Shh estimula la proliferación y antagoniza las señales de diferenciación de los
queratinocitos.
Actualmente se están utilizando una serie de inhibidores de la vía de señalización Hedgehog:
• Anticuerpos Anti-Shh, que impiden la unión de Hh a su receptor.
• Forskolina, que activa la proteín quinasa A y mantiene a Gli en su estado inactivo.
• La Ciclopamina, un alcaloide producido por la planta Veratrum californicum que podría ser útil en el
tratamiento de carcinomas basocelulares. La Ciclopamina inhibe la proteína Smo. Los derivados de este
compuesto estan en fase I para el BCC y el meduloblastoma.
Recientemente se ha implicado esta vía en otros tumores, como el adenocarcinoma pancreático. En páncreas, la
expresión de Shh es prácticamente nula, pero en neoplasias pancreáticas intraepiteliales se observa un aumento
progresivo de los niveles de expresión. Actualmente se estudia la posibilidad de utilizar Ciclopamina en el
tratamiento del carcinoma pancreático, ya que inhibe proliferación e induce apoptosis in vivo e in vitro.
En el BCC precursores de los folículos pilosos mantienen activada la vía de señalización de Shh de manera
inapropiada. En el páncreas, se especula con la idea de que, al igual que ocurre en el carcinoma basocelular, una
activación inapropiada de la vía Hedgehog pueda contribuir al desarrollo y mantenimiento del tumor.
VÍA NOTCH
Notch es una vía de comunicación célula-célula de tipo yuxtacrino. Lleva a cabo una función fundamental de
diferenciación y destino celular durante el desarrollo embrionario y prenatal. En tejidos adultos renovables se
encarga del mantenimiento de células troncales, decisiones binarias de destino celular e inducción de la
diferenciación terminal en la epidermis. Regula la expresión de genes de la familia Hes de represores de la
transcripción, de p21Cip1 (inhibidor del ciclo celular) y de reguladores de la apoptosis.
Notch es un receptor tarnsmembrana, cuyo ligando es otro receptor transmembrana de una célula adyacente.
Notch es sintetizado como precursor, que se proteoliza en su viaje a la membrana, generándose 2 subunidades que
permanecen unidas por enlaces no covalentes. La interacción de Notch con su ligando (Delta) en la membrana,
desencadena 2 eventos proteolíticos: TACE y g-secretasa, de forma que se libera el dominio intracelular de
Notch, pudiendo viajar al núcleo, donde recluta activadores o represores de la transcripción (CLS,
mastermind-like,..), modulando la expresión de sus genes diana.
Notch puede actuar como:
• Oncogén: como en la leucemia linfoblástica aguda de células T, que se genera como consecuencia de una
translocación t(7,9); cáncer de mama (en ratón) por inserciones retrovirales o cáncer de páncreas por
sobreexpresión de componentes de la vía y de los productos de genes diana.
• Gen supresor de tumores: los ratones Notch-/- desarrollan espontáneamente BCCs y son más sensibles a
la inducción de papilomas y SCCs mediante carcinogénesis química. En BCC de ratones que carecen del
gen Notch la via Shh/Gli esta hiperactivada. Notch tambien esta implicada en la via Wnt y b-cadherina.
VÍA NOTCH
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