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REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN
2004: vol. 8, núm. 1, pp. 8-12
Caso clínico
Síndrome mieloproliferativo transitorio
en un recién nacido con síndrome de Down*
Esperanza Tuset, Susanna Rives, Teresa Coll, Iñaki Alcorta,
Mª del Mar Pérez, Jesús Estella
Servicio de Hematología. Hospital Pediátrico Universitario
de Sant Joan de Déu.
Correspondencia:
Dra E. Tuset.
Laboratorio de Diagnóstico de Hemato-oncologia.
Passeig de Sant Joan de Déu, 2
08950 Esplugues, Barcelona
E-mail: etuset@hsjdbcn.org
Artículo recibido: 30.01.04
Resumen
El síndrome de Down es un buen ejemplo de
enfermedad cromosómica hereditaria. Suele tener
una mayor incidencia en el desarrollo de leucemias
agudas, además de estar asociada característicamente al llamado síndrome mieloproliferativo transitorio (SMPT) en recién nacidos y lactantes. En la mayoría de los casos el SMPT se resuelve espontáneamente, lo cual dificulta su
consideración como una verdadera leucemia. Recientemente, se ha asociado el SMPT a mutaciones
del gen GATA-1. Este gen codifica factores de
trascripción asociados a la diferenciación hematopoyética de las series eritroide y megacariocítica.
El subtipo leucémico del SMPT en el síndrome de
Down es en la mayoría de los casos megacarioblástico, de ahí el probable papel leucemógeno del
gen GATA-1. Cuestiones como por qué y cómo se
resuelve espontáneamente este fenómeno leucémico, están aún por resolver, por lo que la relación
del síndrome de Down y el SMPT sigue siendo un
enigma. Presentamos un caso de SMPT en un recién nacido con síndrome de Down.
Palabras clave: Síndrome mieloproliferativo. Síndrome de Down. Megacarioblasto. Leucemia congénita.
Transient myeloproliferative disorder in a
newborn infants with Down syndrome
Abstract
Down´s syndrome is a good example of an
inherited chromosomal aneuploidy and is
characterized by a substantially increased
incidence of leukemia and is uniquely associated
with transient myeloproliferative disorder (TMD)
that occurs frequently in newborn infants. Because
in most cases TMD disease disappears
spontaneously, it has been difficult to accept it as
leukemia. Recently acquired mutations in GATA-1
gene, encoding the erythroid megakaryocytic
transcription factor GATA-1 have been reported in
Down´s syndrome related TMD and acute
megakaryocytic leukemia (AMKL). Questions
like, why does TMD spontaneously resolve? and,
what is its mechanism?, are unsolved since the
* Caso clínico presentado en la Sesión Clínico Citológica de Hematología de Diciembre del 2003 organizada por la Academia de Ciencias Médicas de Cataluña.
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2004: vol. 8, núm. 1, pp. 8-12
REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN
relationship between DS and TMD remains
enigmatic. We report a case of TMD in neonate
with Down´s syndrome and spontaneous
resolution of TMD.
Keywords: Myeloproliferative disorder. Down
syndrome. Megakaryoblast. Congenital leukemia.
Introducción
Es conocido que los niños con síndrome de
Down (SD) tienen una mayor predisposición a desarrollar leucemias, con una incidencia 20 veces
mayor a la general. Entre los diferentes factores
implicados en la fisiopatogenia de este fenómeno
destaca la posible influencia de una mayor carga
genética asociada a la trisomía 21, además de un
mayor índice de mutaciones endógenas y de defectos en la reparación del DNA.
El síndrome mieloproliferativo transitorio
(SMPT) está asociado característicamente a recién nacidos (RN) con SD. También se han descrito algunos casos aislados de niños con fenotipo
normal y SMPT, aunque en la mayoría se detectó
un mosaicismo +21 en la clona blástica. El
SMPT se define como una proliferación anómala
de células inmaduras leucémicas que se resuelve espontáneamente (2-3 meses de vida); es
frecuente que estas células leucémicas expresen
marcadores de línea megacarioblástica. La incidencia del SMPT se ha considerado hasta del 10%
en RN con SD y un 20-30% de los casos evolucionan a leucemia (período de hasta 4 años) tras
una fase de mielodisplasia.
Existe cierta controversia en si el SMPT es una
verdadera leucemia o una reacción proliferativa no
neoplásica. Sin embargo, estudios genéticos a nivel molecular han confirmado el origen monoclonal de la proliferación y, por lo tanto, su naturaleza
neoplásica. En su patogenia, junto a la trisomía 21
(T21) se han implicado mutaciones en el gen
GATA-1, gen localizado en el cromosoma X. Aunque la asociación de la T21 y el gen GATA-1 no
está del todo clara, parece que GATA-1 estaría mutado precozmente en la “stem-cell” hematopoyética, lo cual asociado a la carga genética de la T21
favorecería la leucemogénesis.
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Caso clínico
Varón recién nacido con SD que ingresa en
nuestro centro a los 2 días de vida por sospecha de
cardiopatía, sin antecedentes obstétricos ni perinatológicos de interés. En la exploración física destacaba una hipotonía generalizada, lesiones cutáneas
en forma de micropústulas en ambas mejillas y
una discreta cianosis. En la auscultación cardiaca
había un refuerzo del segundo tono y en la palpación abdominal se apreciaba una hepato-esplenomegalia de 3 cm por debajo del reborde costal.
El ecocardiograma evidenció una hipertensión
leve en la arteria pulmonar, persistencia del ductus
arterioso y una comunicación interventricular. La
ecografía abdominal evidenció una hepato-esplenomegalia homogénea. En la bioquímica plasmática destacaba unas LDH de 2.327 UI/L (<500
UI/L). Hemograma: Hb 120 g/L, VCM 108 FL,
leucocitos 121x109/L (6 eritroblastos, 39 blastos
indiferenciados, 16 blastos de morfología megacarioblástica, 2 mielocitos, 4 cayados, 7 basófilos, 19
segmentados, 4 linfocitos y 3 monocitos). y plaquetas 216x109/L. En la morfología de la sangre
periférica se apreciaba una hiperplasia celular, con
elementos de las tres series hematopoyéticas con
rasgos intensos de displasia. Además, destacaba la
presencia de células de tamaño mediano-grande de
aspecto inmaduro e indiferenciado de tipo blástico;
con aumento de la relación núcleo/citoplasma, núcleo redondo, cromatina laxa y algunas con nucleolo, citoplasma basófilo y agranular. Junto a éstas había otras células blásticas de mayor tamaño y
con protuberancias citoplasmáticas características
(BLEDS), que morfológicamente se identificaron
como megacarioblastos. Asimismo, se observaban
megacarioblastos inmaduros junto a otros elementos megacariocíticos con mayor grado de maduración y displasia. En conclusión, en la sangre periférica coexistían en diferente proporción blastos
más indiferenciados con otros característicos de
megacarioblastos junto a mielemia, basofilia y displasia. (Figs. 1 y 2).
Ante la sospecha de leucemia aguda se llevaron
a cabo los siguientes estudios. Estudio citoquímico
de los blastos: mieloperoxidasa (MPO) negativa,
fosfatasa ácida positiva difusa en el 82%, esterasas
inespecíficas positivas en el 62% y el PAS positivo
en el 18%, siendo éstos morfológicamente mega-
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Figura 1: Extensión de sangre periférica. Megacarioblasto con BLEDS
(May Grünwald Giemsa x 1.000).
Figura 3: Imagen ultraestructura. Megacarioblasto con positividad de la peroxidasa plaquetaria en la cisterna perinuclear. (Técnica Citoquímica ultraestructural POP x12.500).
Figura 2: Extensión de sangre periférica, blastos de aspecto indiferenciado
junto a megacarioblastos (May Grünwald Giemsa x 1.000).
carioblastos. El estudio de ultraestructura por microscopía electrónica confirmó que algunos blastos eran positivos para la peroxidasa plaquetar en
la cisterna perinuclear, confirmando su naturaleza
megacaricocítica (Fig. 3).
El inmunofenotipo, por citometría de flujo de la
población blástica, resultó positivo para CD34,
CD45, CD117 y CD7 débil. Los marcadores CD66
y CD33 se expresaban de forma heterogénea y dé-
bil y la MPO fue positiva en un 5% de los blastos.
Mientras que marcadores de línea megacariocítica
como el CD41 y el CD61 fueron positivos intensos. La glicoforina A, así como el resto de marcadores mieloides junto a los de línea B y T, fueron
negativos.
El estudio del cariotipo en sangre periférica resultó 47, XY con trisomía 21 regular.
Con todos estos datos se diagnosticó leucemia
aguda megacarioblástica con displasia trilineal.
Dado que se trataba de una leucemia congénita en
un RN con SD se consideró la posibilidad de que
se tratara de un SMPT. Por ello, no se le administró tratamiento citostático en espera de ver la evolución clínica y analítica.
Las lesiones en la mejilla (Fig. 4) se resolvieron espontáneamente aunque reaparecieron nuevas. El estudio citológico de las mismas resultó
dificultoso, pese a lo cual se observaron células
blásticas junto a basófilos que sugerían infiltración cutánea por la leucemia (Fig. 5). Sin embargo, la biopsia no resultó concluyente. Respecto
a la evolución de los parámetros del hemograma,
las plaquetas siempre se mantuvieron en unos niveles normales, así como la Hb, con un descenso
propio de la anemia fisiológica del RN. La cifra
de leucocitos fue disminuyendo progresivamente
y a partir del 1,5 mes fue normal y los blastos desaparecieron a partir del mes (Fig. 6). La hepatoesplenomegalia se redujo progresivamente y la cifra de LDH se normalizó.
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Figura 4: Imagen de lesiones cutáneas con micropústulas.
El diagnóstico de SMPT en este paciente se estableció en base a los estudios realizados en los
blastos presentes en la sangre periférica, además
de la falta de otras causas reactivas o infecciosas
en el paciente que justificaran esta proliferación;
pero sobre todo por el hecho de que el paciente
fuera un neonato con SD. El diagnóstico de SMPT
se confirmó cuando desaparecieron espontáneamente los blastos de la sangre junto a la normalización de la cifra de leucocitos y la remisión de la
hepato-esplenomegalia. Este caso es similar a
otros casos descritos en la literatura, destacando
del mismo la posible infiltración cutánea que, aunque está descrita, es infrecuente.
Discusión
El motivo de presentar este caso es porque el
SMPT constituye un fenómeno de gran interés
como modelo de estudio de la leucemogénesis;
también por la resolución espontánea del mismo en
Leucocitos (x109/L)
Blastos (%)
HB (g/L)
Plaquetas (x109)
Figura 6: Evolución de los parámetros de hemograma (seguimiento 1 año).
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Figura 5: Citología de piel con células de aspecto blástico junto a basófilos. (May Grünwald Giemsa x 1.000).
la mayoría de los casos. Esta evolución plantea interesantes cuestiones como: ¿por qué el SMPT se
asocia característicamente al SD?; ¿por qué y cómo
se produce la remisión de un proceso clonal?; ¿se
deben tratar estos pacientes?; ¿cuándo y cómo?
La asociación SD-SMPT durante el período neonatal está referida en la literatura desde hace
tiempo en pequeñas series (1). Aunque no está explicada totalmente esta asociación, lo que resulta
evidente es la implicación de la trisomía 21; incluso en los casos descritos con fenotipo normal se
ha observado que la clona leucémica tenía trisomía
21 (mosaicismo) (2). Una de las dudas es si la
carga genética de T21 es suficiente, o son necesarias otras alteraciones, como mutaciones congénitas que afectaran a genes localizados en el cromosoma 21 con función de genes supresores de
tumores. En este sentido, se han descrito posibles
genes implicados localizados en la región pericéntrica del cromosoma (21q11.1-2) o en la región
distal del mismo (21q22), entre otros (3). Por otra
parte, en el SMPT se ha descrito la asociación de
mutaciones congénitas del gen GATA-1, gen que
codifica un factor de transcripción esencial para la
diferenciación hematopoyética. Como consecuencia se sintetiza un factor de transcripción anómalo,
que al unirse a su cofactor (FOG1) tendrá un reducido potencial de transactivación. Es decir, el desarrollo y diferenciación de las líneas celulares en
las que está implicado el factor de trascripción
GATA-1, como la eritroide y megacariocítica se
verán afectadas, además de basófilos y eosinófilos,
como se ha demostrado en modelos animales y estudios in vitro (4,5), así como en algunos tipos de
anemias congénitas diseretripoyéticas asociadas a
trombocitopenia (6). Estas mutaciones de GATA-1
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se han descrito en la práctica totalidad de las células leucémicas de los SMPT-SD, no afectando al
resto de células que sí presentan la T21.
Respecto a si se deben tratar los pacientes con
SMPT, no existe consenso. Hay casos descritos
que en el momento de nacer presentan un cuadro
grave de hydrops fetalis con infiltración grave de
órganos como el hígado o el corazón que puede ser
fatal. Hay asimismo casos descritos de evolución
tórpida y grave por la infiltración de órganos por
blastos, pese a lo cual se resuelven espontáneamente (3), por lo que el tratamiento va a depender
de la clínica del paciente y de su evolución. Está
demostrada una muy buena respuesta a dosis bajas
de arabinosido de citosina (ARA-C), debido probablemente a la mayor sensibilidad de estos pacientes a la misma, al parecer al estar implicado el
gen que codifica la enzima cistationina-B sintetasa
(CBS), localizada en el cromosoma 21 (21q22.3),
que actúa sobre el ARA-C (3).
Por último queda la gran cuestión: ¿cómo se resuelve espontáneamente el SMPT? Hay diferentes
estudios realizados al respecto, pero en su mayoría
coinciden en que la clave del fenómeno puede estar en el origen de la clona.
Tal y como plantean Miyauchi y colaboradores
(7), la clona se originaría en las células fetales hematopoyéticas del hígado fetal, más que en la médula ósea. Hecho que además justificaría el componente eritroide y megacaricítico que acompaña al
SMPT. Es conocido que el precursor celular de megacariocitos, eritrocitos y basófilos es un progenitor
común, CFU-e/b/meg, y las células derivadas del
mismo expresan el factor de transcripción GATA-1.
Por lo cual se especula que la célula anómala se
originaría de uno de estos progenitores celulares
que durante el desarrollo fetal predominan en el hígado. Pero la pregunta de cómo se resuelve per-
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siste. La respuesta podría atribuirse al mismo proceso por el que el hígado, al madurar, pierde su capacidad hematopoyética, se produciría la desaparición del cuadro al desaparecer la clona fetal. Pese a
los avances en el conocimiento de la patogenia de
este síndrome en los últimos años, siguen habiendo
interrogantes sobre esta entidad que precisan estudios de investigación que ayuden a su resolución.
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