Download Diabetes Infantojuvenil

IV Congreso, XIV Reunión Anual,
AAPap
Oviedo, 28-29 mayo 2015
Presente y Futuro de la Diabetes Infanto-Juvenil
eman ta zabal zazu
Dr. Luis Castaño
Hospital Universitario Cruces
Instituto Investigación Sanitaria “BioCruces”
Universidad del País Vasco” – UPV-EHU
CIBERDEM , CIBERER
lcastano@osakidetza.net
L. Castaño 2015
Diabetes : Presente y Futuro
RESUMEN
Tipos de Diabetes
Prevalencia de Diabetes
Epidemiologia de Diabetes tipo 1
Etiopatogenia de Diabetes tipo 1
Historia natural y Prevención de DM1
Diabetes Monogénica
Diabetes Neonatal
Diabetes MODY
Diabetes Mitocondrial
Implicaciones terapéuticas y Consejo Genético
L. Castaño 2015
Niño con
hiperglucemia
Tipo de Diabetes
NORMALIDAD
HIPERGLUCEMIA
?
L. Castaño 2015
DIABETES
Tipos de Diabetes
Niño y Adolescente
DIABETES TIPO 1
Autoinmune
Déficit de Insulina
L. Castaño 2015
1995 ….
Adulto
DIABETES TIPO 2
Insulinoresistencia
Tipos de Diabetes
en la Infancia y Adolescencia
2015 ….
DIABETES TIPO 1
DIABETES TIPO 2
Autoinmune
↑ - OBESIDAD
↑
PANCREAS EXOCRINO
- PANCREATITIS
- PANCREATECTOMÍA
FIBROSIS
QUISTICA
- FIBROSIS QUISTICA
- HEMOCROMATOSIS
- …...
DEFECTOS GENETICOS EN
LA ACCION DE INSULINA
- LEPRECHAUNISMO
- DIABETES LIPOATROFICA
- S. RABSON-MENDENHALL
- INSULINORESISTENCIA -1A
L. Castaño
- ……...2015
OTROS TIPOS
SINDROMES
DEFECTOS GENETICOS DE
LA FUNCION DE LA CEL. β
- MODY -3 (HNF-1α
α) - Crom 12
- MODY -2 (Glucokinasa) - Crom 7
- MODY -1 (HNF-4α
α) - Crom 20
- DIABETES MITOCONDRIAL
- …….
DIABETES
MONOGENICA
ENDOCRINOPATIAS
- ACROMEGALIA
- S. CUSHING
- GLUCAGONOMA
- FEOCROMOCITOMA
- HIPERTIROIDISMO
DROGAS o FARMACOS
- GLUCOCORTICOIDES
- H. TIROIDEAS
- DIAZOXIDO
- VACOR
- PENTAMIDINA
- ……...
GLUCOCORTICOIDES
- S. DOWN
- S. KLINEFELTER
- S. TURNER
- S. PRADER-WILLI
- S. LAURENCE-MOON-BIELD
- S. WOLFRAM
- ATAXIA FRIEDREICH
- COREA HUNTINGTON
- DISTROFIA MIOTONICA
- …...
SIND. DOWN
SIND. TURNER
INFECCIONES
- RUBEOLA CONGENITA
- CITOMEGALOVIRUS
Tipos de Diabetes
Diabetes en Niño
1995 ….
Diabetes en Adulto
Insulino resistencia
Autoinmune
Diabetes tipo 2
Diabetes tipo 1
Poligénica
Poligénica
L. Castaño 2015
6q24
Kir6.2
Sur1
GCK
IPF
Insulina
Tipos de Diabetes
MONOGENICA
Diabetes de
comienzo Neonatal
2015 ….
Otras Diabetes
Fibrosis Quística
Hemocromatosis
2arias (corticoides)
Insulino resistencia
Diabetes tipo 2
Autoinmune
Poligénica
Diabetes tipo 1
Poligénica
MONOGENICA
Diabetes de comienzo
Joven o Adulto
• Diabetes tipo MODY
• Insulinoresistencia
• Diab. Mitocondrial
L. Castaño 2015
GCK
HNF1α
HNF1β
HNF4α
IPF
NeuroD
Cel VNTR
…..
Rec. Insulina
AGPAT2
Tipos de Diabetes
Diabetes infanto-juvenil
Diabetes insulinodependiente
Diabetes tipo1
1995 ….
Diabetes del adulto
Diabetes No insulinodependiente
Diabetes tipo 2
0 años
80 años
NO Autoinmune
Autoinmune
Poligénica
L. Castaño 2015
Poligénica
Tipos de Diabetes
Diabetes
monogénica
de
comienzo
neonatal
2015 ….
Diabetes del adulto
Diabetes No insulinodependiente
Diabetes infanto-juvenil
Diabetes insulinodependiente
Diabetes tipo 2
Diabetes tipo1
Diabetes monogénica de comienzo postpuberal
Otras
Diabetes
0 años
80 años
D. Mitocondrial
D. Insulinoresist.
Autoinmune
6q24
Poligénica
Kir6.2
PERMANENTE
Sur1
O
Insulina
TRANSITORIA
GCK
Homocigosis
IPF
L. Castaño 2015
GCK
HNF1α
HNF1β
HNF4α
IPF
NeuroD
6q24
Kir6.2
Sur1
NO Autoinmune
Poligénica
Heterocigosis
Diabetes Neonatal
que recidiva
TIPOS DE DIABETES
CONCEPTO
Además de la Diabetes tipo 1 (por déficit de insulina y consecuentemente
insulinodependiente, de origen autoinmune y de comienzo a menudo infantojuvenil), y de la Diabetes tipo 2 (de comienzo en el Adulto, por
insulinoresistencia y a menudo asociado a obesidad), ambas Poligénicas
EXISTEN OTRA DIABETES por alteraciones MONOGÉNICAS
El Avance de la Genética nos permite detectar estas diabetes
El aumento de la obesidad se asocia con insulinoresistencia que acaban en diabetes
L. Castaño 2015
PREVALENCIA DE DIABETES
CONCEPTO
El 25% de la Población española tiene alteraciones en el metabolismo de los
Hidratos de carbono.
De ellos el 13,5% tienen diabetes
De ellos el 50% es CONOCIDA Y el 50% es DESCONOCIDA
Aproximadamente:
El 10% es Diabetes tipo 1
El 80% es Diabetes tipo 2
(10%??) es Diabetes Monogénica
L. Castaño 2015
Incidencia de DM1 en niños < 15 años en España
Castilla La Mancha
27,6
Canarias
23,2
Castilla y León
22,2
Murcia
22,2
13,8 11,6
17,2
16,5
21,4
Extremadura
Andalucía
17,2
Aragón
17
C. Valenciana
16,7
Navarra
16,5
Cantabria
27,6
21,4
12,1
País Vasco
11,6
Asturias
11,5
0
10
20
16,7
22,2
20,7
13,8
Cataluña
17
15,9
15,9
Madrid
12,1
22,2
20,7
Galicia
L. Castaño 2015
11,5
23,2
30
S Conde y Col , An. Pediatría 2014
Incidencia de DM1 en España
Aumenta
Estable
¿?
¿Aumenta o es Estable?
L. Castaño 2015
INCIDENCIA DE DIABETES TIPO 1 en <de 15 AÑOS
CONCEPTO
La Incidencia de Diabetes tipo 1 en Menores de 15 años en España es
MEDIA/ALTA con respecto a otros países desarrollados
Varía entre lo 11 y 25 casos por 100.000 hab menores de 15 años
(Hay variabilidad entre las regiones)
¿La incidencia es ESTABLE o AUMENTA a lo largo del tiempo?
(Algunos estudios muestran un aumento a lo largo de los años, otros no muestran ese aumento)
El pico de mayor incidencia es entre los 10-15 años es
No diferencias por género en < de 15 años
En > de 15 años es > la incidencia en varones
L. Castaño 2015
ETIOPATOGENIA de Diabetes tipo 1
GENÉTICA
FACTORES
AMBIENTALES
DIABETES
TIPO 1
Destrucción
célula β pancreática
Respuesta Inmune
LOCUS
IDDM 1
IDDM
ID
DM
1
IDDM 2
IDDM 3
IDDM 4
IDDM 5
IDDM 6
IDDM 7
IDDM 8
IDDM 9
IDDM10
IDDM11
IDDM12
IDDM13
IDDM15
IDDM17
L. Castaño 2015
LOCALIZACIÓN
CROMOSÓMICA
6q21
6p6p21
21
MARCADOR
HLADR/DQ
DR/DQ
HLA
H
LAD
R/DQ
λs
genes
Genes
HLA 3,43,43,4
g
enHLA
esHLA
GEN CANDIDATO
11p15.5
INS-VNTR
INSULINA
15q26
D15S107
11q13
FGF/D11S1337
ICE, CD3
6q25
ESR
TNDM, SOD2
18q
D18S64/D18S487
2q31
D2S152
Contribución
a Diabetes IL1R1, HOXD
TNDM, SOD2
6q27
D6S281
30-60% del D3S1303
riesgo genético
3q21-q25
10p11
D10S193
14q24-q31
D14S57
CTLA4, CD28
2q33
CTLA4
2q34
D2S164
IGFBP2, IGFBP5
6q21
D6S283
TNDM
10q25
D10s1750
1,3
1,4
1,07
1,16
1,1
1,3
1,4
1,3
1,5
1,6
1,6
1,34
HLA y Riesgo Genético a Diabetes tipo 1
HLA DR3 y DR4 (DQ2 o DQ8) dan Riesgo
HLA DR2 (DQ6) protegen
El HLA puede ayudar en el diagnóstico de Diabetes tipo 1
L. Castaño 2015
Diabetes Tipo 1: Respuesta Autoinmune
Humoral
AUTOANTICUERPOS
IAA
Anti-INSULINA
GAD
Anti - GAD
ICA
IA2
ZnT8
L. Castaño 2015
1975 ….
Anti - IA2
Anti – Transportador Zn
2015 ….
ETIOPATOGENIA de la DIABETES TIPO 1
CONCEPTO
La DIABETES TIPO 1 es una enfermedad:
GENÉTICA
= HLA
Riesgo= HLA DR4 y DR3, Protección = HLA DR2
+
Asociada a Mecanismos AMBIENTALES
Desconocidos (Virus, Nutrición, tóxicos, …)
RESPUESTA AUTOINMUNE con AUTOANTICUERPOS
L. Castaño 2015
Historia Natural de la Diabetes tipo 1
La diabetes no comienza cuando el paciente necesita insulina.
Puede detectarse antes de que se necesite insulina (antes se llamaba Prediabetes)
100%
Célula ß
Hiperglucemia
InsulinoDependencia
?
10%
0%
DIABETES
RN
L. Castaño 2015
Años
Historia Natural de la Diabetes tipo 1
Glucemia Normal
Glucemia Normal
100%
Célula ß
Hiperglucemia
InsulinoDependencia
10%
0%
DIABETES
RN
L. Castaño 2015
Años
Historia Natural de la Diabetes tipo 1
Glucemia Normal
Glucemia Normal
Insulina baja
NO DETECTABLE Insulina baja
DETECTABLE
Hiperglucemia
Célula ß
100%
InsulinoDependencia
10%
0%
DIABETES
RN
L. Castaño 2015
Años
Historia Natural de la Diabetes tipo 1
AMBIENTE
Célula ß
100%
0%
Fracaso Célula ß
RIESGO
DIABETES
CLINICA
GENETICA
Protección
PROCESO AUTOINMUNE
MARCADORES
GENETICOS
AUTOANTICUERPOS
PARÁMETROS
METABOLICOS
Genes HLA (DR, DQ)
Anti-insulina
Anti-GAD
Anti-IA2
…..
IVGTT
OGTT
Test de Glucagón
PREVENCION de Diabetes tipo 1
Prev. PRIMARIA
Prev. SECUNDARIA
Prev. TERCIARIA
AMBIENTE
Célula ß
100%
0%
Fracaso Célula ß
RIESGO
DIABETES
CLINICA
GENETICA
Protección
PROCESO AUTOINMUNE
MARCADORES
GENETICOS
AUTOANTICUERPOS
PARÁMETROS
METABOLICOS
Genes HLA (DR, DQ)
Anti-insulina
Anti-GAD
Anti-IA2
…..
IVGTT
OGTT
Test de Glucagón
HISTORIA NATURAL de la DIABETES TIPO 1
CONCEPTO
El inicio de la Diabetes (DEBUT), es el FINAL de un más o menos largo periodo de
destrucción silenciosa de la célula productora de Insulina
Ese periodo previo – PREDIABETES, será clave en la PREVENCIÓN de la DIABETES
L. Castaño 2015
Diabetes Monogénica
Comienzo Neonatal
Diabetes Neonatal
1/500.000
Hiperglucemia antes de los 6 meses
Insulina al menos 15 días
Es diferente de la
Diabetes tipo 1
Poligénica y Autoinmune
Una Diabetes que debuta antes de
los 6 meses, no es tipo 1
< 18 mes
Permanente
Transitoria
40%
60%
Recidivante
7-20 años
L. Castaño 2015
A veces
No se trata con Insulina
Algunas responden mejor
a SULFONILUREAS
(Fármacos Orales)
Diabetes Monogénica
Comienzo Neonatal
Comienzo Posterior
Diabetes Neonatal
Diabetes MODY
1/500.000
•
Hiperglucemia antes de los 6 meses
Insulina al menos 15 días
< 18 mes
Permanente
Transitoria
40%
60%
Recidivante
7-20 años
L. Castaño 2015
HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE
• HIPERGLUCEMIA ANTES DE LOS 25 AÑOS
• NO SIGNOS DE AUTOINMUNIDAD
• No Necesidad de Insulina inicial
• No Cetonuria y Péptido C presente
• No obesidad
• No Complicaciones macrovasculares
Célula β pancreática
GLUCOKINASA
INSULINA
INSULINA
Sensor
de la Glucosa
Mitocondria
MITOCONDRIA
Glucosa
GLU
G-6-P
[ATP]
ATP
[ADP]+[Pi]
Ca2+
GLUT2
Receptor a la
insulina
ATP
Cerrado
- Subunidad Kir 6.2
- Subunidad Sur-1
L. Castaño 2015
K+
Despolarización
CANAL DE POTASIO
Sensible a ATP
Ca2+
Canal de Calcio
dependiente de voltage
Factores que regulan la Transcripción de la Insulina
HNF-3β
HNF-1α
HNF-4α
HNF-3α
HNF-1β
A5
E2
A3 A4
A2
IPF-1
E1
A1
USP
TATA
box
Gen de la
Insulina
PROMOTOR DE LA INSULINA
L. Castaño 2015
Diabetes Monogénica
Comienzo Posterior
Comienzo Neonatal
Diabetes Neonatal
Glucokinasa
1
(Homocigosis)
Canales de Potasio
6
7
Insulina
Diab. Neon. Autoinmnue
5
1
Genes Mitocondria
Diab. mitocondrial
4
8
HNF1α
MODY3
9
HNF4α
MODY1
10
HNF1β
MODY5
11
IPF1
MODY4
Gen IPEX
Alter. en 6q24
Etc…..
L. Castaño 2015
Glucokinasa
Receptor Insulina
Leprechaunismo
Etc…..
3
Diabetes MODY
(Heterocigosis)
MODY2
Etc…..
Factores de transcripción
2
Kir6.2
SUR1
Otras Diabetes
Diabetes Monogénica de Comienzo NEONATAL
6
Alterac. en la célula β
3
1
3
Receptor a
la insulina
4
2
7 Alter. región 6q24
Diabetes de Comienzo Precoz o
Diabetes Neonatal no Autoinmune
L. Castaño 2015
5
Diabetes Neonatal
Autoinmune
IPEX
Mutaciones en FOXP3
En la célula Beta
pancreática, alteraciones en
el metabolismo de la glucosa,
no se produce ATP, No se
cierra el Canal de Potasio,
No se abre el canal de
Calcio, No entra Calcio en la
célula
y NO SE SECRETA
INSULINA y se asocia a
DIABETES NEONATAL
Diabetes Monogénica de Comienzo NEONATAL
por alteración en la región 6q24
Diabetes neonatal
PERSONA NORMAL
Región
Alter. región
6q24
Etiología
6q24
7
DOS COPIAS
6q24
Individuo
Normal
Gen
Metilado
P P
UNA COPIA
Región 6q24 metilada
ISODISOMIA DUPLICACION
P M
PERDIDA DE
METILACION
P M
P M
o inactiva el alelo materno
“imprinting materno”
Doble copia de la región 6q24, en el cromosoma 6, se asocia con Diabetes Neonatal Transitoria
L. Castaño 2015
Diabetes Monogénica de Comienzo Tardío - MODY
Si hay alteraciones en Factores
de transcripción, No se activa el
Promotor del gen de la insulina y
NO SE TRANSCRIBE LA
INSULINA y esto se asocia a
Diabetes MODY
HNF-3β
8
9
HNF-1α
HNF-4α
11
10
HNF-3α
A5
E2
IPF-1
HNF-1β
A3 A4
A2
E1
A1
USP
TATA
box
Gen de la
Insulina
PROMOTOR DE LA INSULINA
L. Castaño 2015
DIABETES MONOGÉNICA
CONCEPTO
Alteraciones en la célula beta pancreática o en los factores de transcripción de la
Insulina se asocian con Diabetes Monogénica
En la célula Beta pancreática, alteraciones en el metabolismo de la glucosa (alteraciones en la
Glucokinasa, en los canales de potasio, en el gen de la insulina),
No se produce ATP, No se cierra el Canal de Potasio, No se abre el canal de Calcio, No entra
Calcio en la célula
Y NO SE SECRETA INSULINA y se asocia a DIABETES NEONATAL
Doble copia de la región 6q24, en el cromosoma 6, se asocia con Diabetes Neonatal Transitoria
Si hay alteraciones en Factores de transcripción, No se activa el
Promotor del gen de la insulina y NO SE TRANSCRIBE LA
INSULINA y esto se asocia a Diabetes MODY
L. Castaño 2015
Diabetes Monogénica de Comienzo Tardío MODY 5
(Hnf1-β)
β)
Relación
GENOTIPO /
FENOTIPO
Biopsia renal con
enfermedad glomeruloquÍstica
Ecografía
con quistes renales
Alteraciones renales previas
ADULTO
Alteraciones
PRENATAL renales
PEDIATRIA
Alteraciones
renales
previas
DIABETES DIABETESMODY 5 (HNF1 – β)
previas
+
Riñón Hiperecogénico
L. Castaño 2015
+
=
Malform. renales
=
Diabetes MODY
Alteración renal previa
Diabetes y Sordera = Diabetes Mitocondrial
Diabetes de Herencia materna y Sordera
MIDD (maternally inheritated diabetes &
Deafness
N=2 familias
MiopatÍa
Alteración renal
ACV
……
DM
DM
Sordera
ACV.
DM 45a ACV.
Sordera
Cardiomiop
Fallo renal.
4
ADNmit.
mutación m.3243A>G
DM
Sordera
DM 32a
Sordera
Miopatía
Anti-GAD neg.
L. Castaño 2015
afecta al gen MTTL1 que
codifica el ARNt para el aa
leucina, (tRNA leucina 1)
Diabetes e Insulinoresistencia
Otros
Alteraciones en el
Receptor de la Insulina
5
S. Berardinelli
………
Leprechaunismo
S. Donohue
S. Rabson-Mendenhall
Herencia Autosómico recesiva
Mutaciones en Homocigosis o Doble heterocigosis
Herencia Autosómico recesiva
Mutaciones en Homocigosis o Doble heterocigosis
Mutaciones en Región Extracelular
Alteración en Unión a la insulina
Mutaciones en región transmembrana
Alteración en Autofosforilación y transducción de la señal
Insulino-Resistencia tipo A
Herencia Autosómico Dominante
Mutaciones en Heterocigosis
L. Castaño 2015
OTROS FENOTIPOS
Acantosis
Edad Peso
Edad
IUGR Fenotipo
Consang.
Caso Sexo
Hirsutismo
gest. RN
DX
5
Macro
Genitalia
Hiperandrog.
Alt.
Lipodist. Obesidad
Dental
1 - DS
M
10m
?
41
2070
Si
Si
Si-Si
Si
Si
-
-
2 - DS
V
RN
No
36
1430
Si
Si
Si-Si
Si
No
-
-
3 - DS
V
RN
No
40
2440
Si
Si
Si-Si
No
Si
-
-
4 - RMS V
11y
No
39
2910
No
SI
Si-Si
Si
Si
?
?
5 - RMS M
15y
No
40
?
?
Si
Si-Si
Si
Si
?
?
6 - IRA
M
12y
-
-
-
Si
-
Si-Si
Si
-
No
No
7 - IRA
V
10y
-
-
-
No
-
No-No
No
-
No
No
8 - IRA
M
16y
-
-
-
No
-
Si-No
Si
-
No
No
9 - IRA
M
11y
-
-
-
No
-
Si-No
No
-
No
Si
L. Castaño 2015
Severa Insulinoresistencia
Diabetes Monogénica de Comienzo Precoz (Neonatal)
ANALISIS GENÉTICO
Estudio Español de
Diabetes Neonatal
L. Castaño 2015
59 familias
Diabetes Monogénica de Comienzo Precoz (Neonatal)
TRATAMIENTO
CANAL de POTASIO
Los canales de potasio, además de
ser el lugar de unión del ATP, son el
Receptor de la Sulfonilureas
L. Castaño 2015
44 %
Las diabetes por mutaciones
en Kir6.2 o Sur1,
RESPONDEN a SULFONILUREAS
Diabetes Monogénica de Comienzo Precoz (Neonatal)
TRATAMIENTO
CAMBIO A SULFONILUREAS
Tratamiento en pacientes con Alteraciones
en Canales de Potasio (Kir6.2 y Sur1)
N= 22
Responden a
Sulfonilureas
22 (100%)
L. Castaño 2015
44 %
Diabetes Monogénica de Comienzo Precoz (Neonatal)
TRATAMIENTO
CAMBIO A SULFONILUREAS
N= 23
HbA1c %
44 %
7,9%
6,2%
p< 0,01
L. Castaño 2015
Diabetes Monogénica de Comienzo Precoz (Neonatal)
TRATAMIENTO
Trastornos Neurológicos 2ª a la mutación en canales de potasio
♦ Se expresan en páncreas, músculo esquelético, músculo cardiaco,
neuronas (hipocampo, cerebelo, ganglios basales y cortex).
♦ Epilepsia
♦ Retraso desarrollo
♦ Debilidad muscular
♦ Dificultad de a prendizaje
♦ Hiperactividad
L. Castaño 2015
Mejora con
SULFONILUREAS
Implicaciones terapeúticas en la diabetes Monogénica
CONCEPTO
Algunas diabetes monogénicas , aquellas por alteraciones en los canales de potasio,
NO NECESITAN INSULINA.
SE CONTROLAN BIEN CON ANTIDIABETICOS ORALES (Sulfonilureas)
L. Castaño 2015
……Gracias por su Atención
Lcastano@osakidetza.net