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Ashdin Publishing
Journal of Drug and Alcohol Research
Vol. 3 (2014), Article ID 235843Spa, 3 pages
doi:10.4303/jdar/235843Spa
ASHDIN
publishing
Editorial
Introducción y Resumen del Número Especial “Avances en las Bases
Neurobiológicas del Abuso de Inhalables”
This article is a Spanish translation of the original English version
John J. Woodward1 and Silvia L. Cruz2
1 Department
of Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA
of Pharmacobiology, Centre for Research and Advanced Studies of the National Polytechnic Institute (Cinvestav-IPN),
Calzada de los Tenorios 235, Col. Granjas Coapa, 14330 México, DF, Mexico
Address correspondence to John J. Woodward, woodward@musc.edu
2 Department
Received 11 December 2013; Revised 6 January 2014; Accepted 27 January 2014
Copyright © 2014 John J. Woodward and Silvia L. Cruz. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons
Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Este número especial del Journal of Drug and Alcohol
Research contiene una serie de artículos basados en
trabajos presentados originalmente en la 4ªReunión de
la Sociedad Internacional de Investigación del Abuso de
Drogas (IDARS) llevada a cabo en la Ciudad de México
del 15 al 19 abril de 2013. Más de 100 especialistas de 15
países asistieron a esta reunión organizada para promover la
investigación y colaboración de científicos de todo el mundo
en el área de las sustancias de abuso y adicción. El programa
de 2013, organizado en doce presentaciones plenarias de
simposios y dos sesiones de carteles, incluyó hallazgos
neurofarmacológicos, neuroconductuales y neuroquímicos
relevantes, relacionados con los efectos de las drogas de
mayor consumo.
En esta edición, presentamos los resultados de un
simposio y carteles sobre inhalables de abuso, drogas
utilizadas comúnmente en muchos países y, sin embargo,
poco estudiadas. El simposio “Research on Inhalant Misuse:
From Epidemiology to Epigenetics,” fue patrocinado por
el Programa Internacional del Instituto Nacional de Abuso
de Drogas de los Estados Unidos (NIDA, por sus siglas en
inglés) y estuvo organizado y presidido por la Dra. Silvia
L. Cruz (Cinvestav, IPN, Mexico), exbecaria del programa
de intercambio de investigación NIDA/INVEST y el Dr.
John J. Woodward (Medical University of South Carolina,
USA), investigador auspiciado por el mismo NIDA. Las
presentaciones se centraron en el problema creciente de
abuso de inhalables, intentando mostrar el progreso que se
ha hecho en el estudio de estos compuestos y resaltando
Preliminary versions of the papers featuring this special issue were
originally presented at the 4th Meeting of the International Drug Abuse
Research Society (IDARS) held in Mexico City, April 15–19, 2013.
algunas preguntas fundamentales para las que aún no hay
respuesta. Con el fin de fomentar una mayor colaboración e
investigación en torno al abuso de inhalables, presentamos
una serie de cinco artículos que abarcan el trabajo presentado en la reunión del IDARS de 2013. A continuación, se
ofrece un breve resumen de cada uno de ellos.
María Elena Medina-Mora, Directora General del
Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente
Muñiz (Mexico) y sus colaboradores revisan hallazgos
epidemiológicos y psicosociales. Presentan evidencias
de que el uso de inhalables (incluyendo disolventes,
combustibles, gases y nitritos) es una práctica que se observa
en todo el mundo, con mayor incidencia de consumo entre
niños y adolescentes, en quienes los efectos tóxicos de
estos compuestos son más perjudiciales que en los adultos.
Los estudios indican que el uso indebido de inhalables está
aumentando entre adultos jóvenes y que es más común
en comunidades pobres con altos niveles de violencia y
delincuencia, donde a menudo se encuentran poblaciones
importantes de niños y adolescentes callejeros. Aunque
el uso voluntario de inhalables es más frecuente entre
hombres, hay un incremento de consumo entre niñas y
mujeres jóvenes, lo cual provoca una reducción en la
brecha de género. El riesgo de desarrollar dependencia a
inhalables está bien documentado y se sabe que la edad
del primer consumo es un predictor importante de abuso.
Las tendencias suicidas y la comorbilidad con trastornos
psiquiátricos también son comunes entre consumidores de
disolventes y, a menudo, se observa una historia familiar de
comportamiento antisocial. Los consumidores habituales de
inhalables son más propensos a mostrar un comportamiento
anormal, ausentismo escolar y tener menor rendimiento
académico. El abuso de inhalables aumenta el riesgo de
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morbilidad y mortalidad en general, y el abuso de nitritos se
asocia con mayor riesgo de VIH, en particular. A pesar de
estos hallazgos que muestran resultados significativos sobre
la salud de los usuarios de inhalables, el estudio de estas
sustancias ha recibido menor atención que otros fármacos de
abuso. La Dra. Medina-Mora y sus colaboradores discuten
lo que se conoce actualmente sobre el tratamiento del abuso
de inhalables incluyendo enfoques farmacoterapéuticos y
de intervención conductual, así como la necesidad de contar
con programas adaptados de intervención. Concluyen
sugiriendo que se necesitan más estudios de investigación,
incluyendo los de tipo epidemiológico y psicosocial, para
llamar la atención sobre las lagunas que existen en el
conocimiento de los inhalables. Argumentan también que
los esfuerzos de investigación clínica y en neurociencias
deben combinarse con opciones de políticas públicas en
materia de salud para reducir el daño relacionado con el
abuso de inhalables.
Silvia L. Cruz (Cinvestav, Mexico) y colaboradores
presentan un panorama del estado actual del conocimiento
de las acciones moleculares, celulares y conductuales del
tolueno, el inhalable más utilizado con fines de abuso. Los
autores enfatizan que, aunque desde hace mucho tiempo se
sabe que los individuos inhalan voluntariamente disolventes
volátiles por sus efectos gratificantes, la investigación acerca
de la neurobiología de estos compuestos se ha quedado
rezagada con respecto a otras drogas de abuso como los
psicoestimulantes, el alcohol y la nicotina. La Dra. Cruz y
coautores revisan la literatura y sugieren que esta escasez
de conocimientos ha empezado a cambiar en años recientes
conforme se han documentado científicamente y apreciado
mejor los efectos dañinos de los inhalables de abuso,
particularmente entre niños y adolescentes. Esta revisión se
enfoca en las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas
del tolueno, miembro representativo de un amplio grupo
de disolventes orgánicos comúnmente utilizados como
drogas inhalables. Presenta un breve resumen de las
evidencias clínicas y pre-clínicas que indican que el
tolueno y otros disolventes relacionados tienen efectos
significativos sobre estructuras cerebrales y procesos
relacionados con respuestas gratificantes. Los autores
destacan estos hallazgos a través de Tablas que resumen
los efectos principales del tolueno sobre el comportamiento
(recompensa, efectos sobre locomoción, aprendizaje, etc.) y
proteínas celulares (e.g., canales activados por voltaje y por
ligandos) que se asocian con las acciones de otras drogas
de abuso comunes. Como en el capítulo de la Dra. MedinaMora, estas secciones muestran no sólo el progreso que se
ha hecho en la comprensión de las bases neurobiológicas
del abuso de disolventes, sino también los muchos retos
que subsisten para lograr una comprensión integral de los
blancos moleculares y celulares de este grupo de sustancias,
frecuentemente pasado por alto.
Journal of Drug and Alcohol Research
John Woodward y Jacob Beckley (Medical University of
South Carolina, USA) revisan las evidencias más recientes
sobre los efectos del tolueno en el sistema mesolímbico
dopaminérgico. Como se indica en el capítulo de la
Dra. Cruz, la investigación acerca de los mecanismos
de acción de los disolventes inhalables ha quedado atrás
con respecto a otras drogas, pese a la evidencia de que estos
compuestos ejercen profundos efectos neuroconductuales y
neurotoxicológicos. Woodward y Beckley discuten cómo la
interacción de los disolventes con un conjunto discreto de
canales iónicos permite que estos agentes afecten porciones
de un circuito neuronal asociado con la adicción que incluye
estructuras del cerebro medio y corticales. Los autores se
centran en revisar lo que se conoce sobre la acción del
tolueno en neuronas dopaminérgicas del área tegmental
ventral (VTA, por sus siglas en inglés), una región del cerebro medio que es clave en la evaluación inicial de las recompensas naturales y las producidas por drogas. Describen
experimentos de su laboratorio que muestran que las exposiciones breves de ratas adolescentes a vapores de tolueno
inducen cambios importantes y duraderos en marcadores
glutamatérgicos de plasticidad en neuronas dopaminérgicas
del VTA. Estas alteraciones se restringen a un subgrupo
de neuronas dopaminérgicas del VTA que proyectan hacia
estructuras límbicas tales como el núcleo accumbens, ya que
la plasticidad de las neuronas dopaminérgicas que proyectan
a la corteza no se modifica. Los autores presentan datos
que indican que los cambios inducidos por el tolueno en las
neuronas mesolímbicas dopaminérgicas se evitan cuando
se produce una actividad transitoria de la corteza prefrontal
media (mPFC) previa a la exposición a vapores de tolueno.
Por el contrario, el bloqueo farmacológico de la salida de
la mPFC permite que una dosis de tolueno, que antes no
era efectiva, aumente la plasticidad glutamatérgica de las
neuronas dopaminérgicas del VTA que proyectan al núcleo
accumbens. Estos hallazgos se discuten en el contexto de
un circuito neuronal propuesto entre la mPFC y el VTA que
permite explicar los datos. Los Drs. Beckley y Woodward
concluyen su artículo discutiendo las implicaciones de sus
hallazgos en relación al tratamiento del abuso de inhalables.
Keith Shelton y Katherine Nicholson (Virginia Commonwealth University, USA) presentan datos de experimentos farmacológicos conductuales que permiten hacer
comparaciones sobre el potencial de abuso de diferentes
clases de inhalables. Como señalan los Dres. Shelton y
Nicholson, los inhalables son una clase que se agrupa
sólo por su vía de administración y, como tal, representa
estructuras químicas diversas. Si bien esta clasificación ha
sido útil, poder agrupar a los inhalables por sus efectos
farmacológicos in vivo podría proporcionar un esquema
de clasificación más relevante para las comunidades de
investigación y tratamiento. Con estos antecedentes, los
autores describen su trabajo utilizando el procedimiento
Journal of the International Drug Abuse Research Society
de discriminación de drogas para investigar los sitios de
acción de un grupo de inhalables. En sus estudios, los
ratones se entrenaron para diferenciar entre los efectos
interoceptivos de vapores de tricloroetileno y aire usando un
procedimiento de conducta operante. El tricloroetileno es un
disolvente del grupo de los hidrocarburos clorados que fue
utilizado como anestésico, en pegamentos y otros productos
de consumo. Los resultados indican que los efectos que
produce son similares a los de otros hidrocarburos clorados,
al tolueno (un hidrocarburo aromático) y a los gases
anestésicos metoxiflurano e isoflurano. Sus efectos también
se superponen con los del metohexital, un barbitúrico, pero
se parecen menos a los del midazolam, una benzodiacepina,
o al etanol, lo cual sugiere cierta especificidad de acción.
Entre los compuestos que no sustituyen al tricloroetileno se
incluyen antagonistas de los receptores NMDA, el U50,855
(un agonista del receptor opioide kappa) y el mCPP, un
agonista serotoninérgico de acción mixta. Los Drs. Shelton
y Nicholson concluyen su artículo sugiriendo que los efectos
de los vapores de los hidrocarburos clorados están mediados,
al menos parcialmente, por los efectos moduladores
positivos que ejercen sobre el receptor GABAA .
Carolina López-Rubalcava (Cinvestav, Mexico) y
coautores discuten datos que demuestran que la exposición
prenatal a altas concentraciones de tolueno siguiendo un
patrón de abuso produce efectos conductuales en las crías
adolescentes. El abuso continuo de disolventes orgánicos
inhalables, especialmente entre mujeres en edad fértil,
aumenta el riesgo de que se presenten efectos conductuales
a largo plazo derivados de la exposición materna. LópezRubalcava et al. discuten cómo la exposición prenatal a
inhalables comúnmente utilizados (como el tolueno) se
asocia a alteraciones en el crecimiento y el desarrollo en
humanos, a menudo con deformidades faciales similares
a las que se observan por la exposición fetal a alcohol. A
continuación, revisan los pocos datos preclínicos que han
utilizado modelos animales para estudiar los efectos de la
exposición prenatal a disolventes y revisan los resultados
de un estudio reciente realizado en su laboratorio acerca
de los efectos conductuales producidos por exposición
prenatal y postnatal a tolueno. En este estudio, se trataron
grupos independientes de ratas con vapores de tolueno en
diferentes momentos, utilizando una batería de pruebas
conductuales diseñadas para determinar los niveles de
ansiedad, percepción al dolor, aprendizaje, memoria y
actividad motriz. Los resultados mostraron que una sola
exposición aguda posnatal al tolueno produjo efectos tipo
ansiedad en la prueba de enterramiento defensivo. Las
ratas que se expusieron al tolueno durante la gestación
(días de gestación 8–20) y la adolescencia (días postnatales
22–30) recibieron el mayor número de choques eléctricos
en esta prueba, indicando nuevamente una reducción en
los niveles de ansiedad. La exposición al tolueno, sea de
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forma aguda o en los periodos prenatal y postnatal, produjo
antinocicepción en la prueba de la plancha caliente, mientras
que las respuestas de los animales que sólo fueron expuestos
al tolueno in útero no fueron diferentes de los controles.
Todos los tratamientos de tolueno deterioraron la memoria
a corto plazo en la prueba de reconocimiento de objetos,
pero sólo la exposición postnatal produjo alteraciones
significativas en la memoria a largo plazo en la prueba de
evitación pasiva. Por último, si bien el tolueno agudo indujo
una activación locomotriz, sólo los animales expuestos al
tolueno durante los periodos prenatal y postnatal mostraron
una sensibilización para este efecto. En general, estos resultados indican que la exposición prenatal a tolueno puede
alterar comportamientos selectivos en ratas adolescentes.
Es importante destacar que estos efectos se produjeron
con una concentración que no produjo malformaciones
craneofaciales o físicas evidentes, lo cual sugiere que la
ausencia de alteraciones físicas en seres humanos expuestos
prenatalmente a tolueno no descarta que existan alteraciones
más sutiles en procesos conductuales y cognitivos.
En conjunto, los artículos presentados en este número
especial hacen hincapié en que es crítico tener un abordaje
translacional que abarque aspectos de ciencia básica y estudios en humanos para tener una comprensión global de la
naturaleza del abuso de inhalables a nivel mundial. Indican,
también, que es necesario contar con un esquema de clasificación de inhalables más amplio e informativo que refleje
las diferencias entre los diferentes tipos de inhalables en sus
efectos farmacológicos y conductuales. Además, se requiere
contar con bastante más investigación para desarrollar posibles opciones de tratamiento para los usuarios de inhalables,
dado que el estado actual del conocimiento en este tema
es modesto y generalmente limitado a algunos estudios de
casos. Esto es de particular importancia porque se ha visto
que los déficits de atención y aprendizaje, así como de control de la conducta, pueden persistir mucho tiempo después
de haber descontinuado el uso de disolventes, tal y como
se evidencia en los estudios que evalúan los efectos de la
exposición prenatal y durante la adolescencia.
Finalmente, si bien es claro que se requiere más trabajo para abordar el problema que representa el abuso de
inhalables a nivel mundial, los hallazgos presentados en este
número especial ilustran los enormes avances que se han hecho para definir los blancos de acción de una gran variedad
de agentes que se inhalan por sus efectos gratificantes y de
intoxicación. Esta comprensión refleja, en gran medida, la
persistencia de un grupo pequeño, pero en crecimiento, de
científicos básicos y clínicos que han dedicado su tiempo
y atención a la investigación de los inhalables, así como la
disposición de agencias de financiamiento para apoyar esta
importante línea de investigación.
John J. Woodward
Silvia L. Cruz