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Download CAP´I´I´I´ITULO 1 Concepto e historia de la gen
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RAFAEL OLIVA FRANCISCA BALLESTA JOSEP ORIOLA JOAN CLÀRIA DIAZ DE SANTOS ÍNDICE PRESENTACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 CAPÍTULO 1. CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. R. Oliva y J. Oriola 23 01.1. La ciencia de la Genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.1.1. Breve historia de la Genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.1.2. Mendel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.2. Ámbitos de la genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.2.1. Genética humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.2.2. Genética médica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.2.3. Genética molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.2.4. Citogenética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.2.5. Genética bioquı́mica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.2.6. Genética clı́nica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.2.7. Otros ámbitos de la genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.3. Fenotipo y genotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.4. Frecuencia de las enfermedades con base genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.4.1. Enfermedades monogénicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.4.2. Alteraciones cromosómicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 01.1. 1.4.3. Enfermedades multifactoriales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.5. Aspectos actuales, organizativos y económicos en la genética médica . . . . . . . . 01.6. Consulta de bases de datos de genética, textos y búsqueda de información 01.7. en Internet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.7. Competencias que han de tener los licenciados en medicina en cuanto a 01.7. la formación en genética médica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.7.1. Preámbulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.7.2. Competencias médicas generales, esenciales en la Genética Médica . . . 01.1. 1.7.3. Conocimientos especı́ficos en la Genética Médica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.7.4. Habilidades especı́ficas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01.1. 1.7.5. Conductas especı́ficas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 23 26 28 28 28 30 30 30 31 32 32 32 32 33 33 33 34 35 35 36 36 38 39 39 7 8 GENÉTICA MÉDICA CAPÍTULO 2. GENOMA HUMANO Y ESTRUCTURA Y EXPRESIÓN DE CAPÍTULO 2. LOS GENES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva, J. Oriola y J. Clària 41 2.1.0 Composición del genoma humano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.0 Genoma nuclear y genoma mitocondrial. Nomenclatura de los cromosomas . . 2.3.0 Organización de la secuencia del genoma y número de genes . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4.0 Estructura de los genes. Exones. Intrones. Transcripción. Splicing . . . . . . . . . . . 2.5.0 Traducción. Código genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.0 Regulación de la expresión génica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 43 44 46 48 49 52 CAPÍTULO 3. REPLICACIÓN, RECOMBINACIÓN Y MUTACIÓN DEL GENOMA . R. Oliva y J. Clària 55 3.1.0 Ciclo celular. Mitosis. Replicación del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.0 Recombinación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.2.1. Meiosis. Recombinación meiótica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.2.2. Consecuencias de la recombinación no homóloga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.2.3. Concepto de ligamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.0 Mutación del genoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.3.1. Tipos de mutaciones y frecuencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.3.2. Mecanismos de las mutaciones génicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.3.3. Tasa de mutación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.3.4. Nomenclatura de las mutaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1. 3.3.5. Efectos de las mutaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 56 56 58 58 62 62 63 68 68 68 70 CAPÍTULO 4. BASES METODOLÓGICAS DEL ANÁLISIS GENÉTICO CAPÍTULO 4. MOLECULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva y J. Clària 71 4.1.0 Aislamiento de ácidos nucleicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.0 Enzimas de restricción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.0 Generación de recombinantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.0 Clonación molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5.0 Electroforesis de ácidos nucleicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.0 Hibridación molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7.0 Análisis Southern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.8.0 Sı́ntesis de oligonucleótidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.9.0 PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.10. Secuenciación del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.11. Microarrays y DNA chips . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 71 73 74 75 76 77 77 77 78 81 81 9 ÍNDICE CAPÍTULO 5. ESTADO ACTUAL DE LA INFORMACIÓN DISPONIBLE CAPÍTULO 5. DEL GENOMA HUMANO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva y J. Clària 83 5.1.0 El proyecto genoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2.0 Resultados e información disponible derivados del análisis del genoma . . . . . . . 5.3.0 Aplicaciones para la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.0 Aplicaciones médicas y clı́nicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.0 Consulta de bases de datos de información genómica y de expresión de genes 5.6.0 OMIM: On Line Mendelian Inheritance In Man . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 84 85 86 88 88 91 CAPÍTULO 6. PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva 93 6.1.0 Árbol genealógico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.0 Herencia autosómica dominante. Reconocimiento. Riesgos de transmisión . . . 6.3.0 Herencia autosómica recesiva: Reconocimiento y transmisión . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.0 Herencia ligada al X. Reconocimiento. Riesgos de transmisión . . . . . . . . . . . . . . 6.5.0 Herencia ligada al Y. Riesgos de transmisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.6.0 Concepto de heterogeneidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.6.0 6.6.1. Heterogeneidad alélica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.6.0 6.6.2. Heterogeneidad de locus (o no alélica) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 94 96 97 98 98 98 98 99 CAPÍTULO 7. ASPECTOS DE LA EXPRESIÓN FENOTÍPICA Y PATRONES NO CAPÍTULO 7. CLÁSICOS DE HERENCIA MONOGÉNICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva y F. Ballesta 101 7.1.0 Penetrancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2.0 Expresividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3.0 Edad de inicio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4.0 Pleiotropı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5.0 Fenotipos influidos por el sexo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.6.0 Herencia mitocondrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.7.0 Mosaicismo somático. Mosaicismo germinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.8.0 Impronta genómica: sı́ndromes de Prader-Willi (OMIM#176270) y 11.7. de Angelman (OMIM#105830) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.9.0 Disomı́a uniparental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.10. Inactivación del cromosoma X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.11. Mutaciones dinámicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.12. Factores modificadores de la expresión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 101 102 102 103 103 105 105 106 108 109 109 110 10 GENÉTICA MÉDICA CAPÍTULO 8. LOS GENES EN LAS POBLACIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva 113 8.1.0 8.2.0 1.10. 1.10. 1.10. 1.10. 1.10. 8.3.0 1.10. 1.10. 1.10. 1.10. 8.4.0 8.5.0 8.6.0 La población humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diversidad de la secuencia del DNA en el contexto de la población . . . . . . . . . . 8.2.1. Índice de heterocigosidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.2. Bloques haplotı́picos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.3. Relación entre fenotipo, genotipo y frecuencia génica . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.4. Ley de Hardy-Weinberg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.5. Equilibrio Hardy-Weinberg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Factores que modifican el equilibrio Hardy-Weinberg y sus consecuencias . . . . 8.3.1. Unión no aleatoria. Estratificación, unión dirigida, consanguinidad . . . . 8.3.2. Selección natural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.3. Deriva génica, cuellos de botella, efecto fundador . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.4. Flujo génico. Migración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aplicaciones de la Ley de Hardy-Weinberg. Cálculo de riesgos . . . . . . . . . . . . . . Medida de las tasas de mutación en la especie humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. Influencia de la medicina en la frecuencia de alelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 114 114 114 114 115 115 116 116 118 120 121 122 123 124 Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 CAPÍTULO 9. EXPLORACIÓN EN GENÉTICA CLÍNICA. DISMORFOLOGÍA . . . . F. Ballesta y R. Oliva 127 9.1.0 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2.0 Premisas y dificultades para el diagnóstico en genética clı́nica . . . . . . . . . . . . . . . 9.3.0 Árbol genealógico e interrogatorio familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4.0 Exploración fı́sica en genética clı́nica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.0 Exámenes complementarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.6.0 Dismorfologı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.7.0 Grupos de trastornos morfológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.8.0 Clasificación de los trastornos morfológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.10. 9.8.1. Atendiendo a su gravedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.10. 9.8.2. Atendiendo a su localización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.10. 9.8.3. Atendiendo a sus asociaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.10. 9.8.4. Atendiendo a su número . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.10. 9.8.5. Atendiendo a su cronologı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.10. 9.8.6. Atendiendo a su etiologı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.9.0 Exploración fı́sica en Dismorfologı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.10. Pautas para el diagnóstico sindrómico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 9.11. Embriopatı́as . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.12. Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 127 128 129 129 129 130 131 131 131 131 132 133 133 134 135 137 138 138 11 ÍNDICE CAPÍTULO 10. BASES METODOLÓGICAS DE LOS ESTUDIOS CAPÍTULO 10. CITOGENÉTICOS. LOS CROMOSOMAS HUMANOS . . . . . . . . . . . . F. Ballesta y R. Oliva 139 10.1.0 Los cromosomas humanos. Series haploide y diploide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 El cariotipo humano normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 10.2.1. Concepto de cariotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 10.2.2. Métodos de obtención . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 10.2.3. Identificación cromosómica. Bandeo («banding») cromosómico . . . . 10.2.0 10.2.4. Ideograma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.0 Citogenética molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.0 Cromosoma Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.0 Cromosoma X. Lyonización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6.0 Polimorfismos cromosómicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7.0 Cromosomas en meiosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.8.0 Comportamiento de los cromosomas normales durante la división celular . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 140 140 141 142 143 144 145 146 146 147 147 148 CAPÍTULO 11. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS. CONSECUENCIAS CAPÍTULO 11. CLÍNICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. Ballesta, A. Carrió y R. Oliva 149 11.1.0 Alteraciones numéricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.0 Alteraciones morfológico-estructurales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.0 Comportamiento meiótico de los reordenamientos cromosómicos equilibrados 10.2.0 11.3.1. Traslocaciones recı́procas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.3.2. Traslocaciones robertsonianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.3.3. Inversiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4.0 Riesgo de descendencia con desequilibrio cromosómico en los portadores 11.4.0 de reordenamientos cromosómicos equilibrados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.4.1. Traslocaciones recı́procas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.4.2. Traslocaciones robertsonianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.4.3. Inversiones paracéntricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 10.2.0 11.4.4. Inversiones pericéntricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5.0 Autosomopatı́as . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.6.0 Gonosomopatı́as (alteraciones de los cromosomas sexuales) . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.6.1. Sı́ndrome de Turner o monosomı́a X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.6.2. Aumentos de gonosomas X en la mujer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.6.3. Sı́ndrome de Klinefelter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.6.4. Alteraciones del gonosoma Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.6.5. Translocaciones de los gonosomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 11.6.6. Microdeleciones del X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 150 153 153 155 156 157 157 158 159 159 160 164 164 165 166 166 167 167 168 12 GENÉTICA MÉDICA CAPÍTULO 12. DETERMINACIÓN DEL SEXO, DESARROLLO EMBRIONARIO Y CAPÍTULO 12. ALTERACIONES ASOCIADAS AL FALLO REPRODUCTIVO . . . . . R. Oliva y F. Ballesta 169 12.1.0 Determinación del sexo y diferenciación sexual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.1.1. Cromosomas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.1.2. Gen SRY y determinación del sexo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.1.3. Diferenciación de la gónada primitiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.1.4. Estados intersexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.1.5. Receptor de andrógenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.1.6. Hiperplasia suprarrenal congénita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.1.7. Fenotipo sexual y criterios de asignación del sexo . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.0 Esterilidad/Infertilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.2.1. Esterilidad/Infertilidad en el hombre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 12.2.2. Esterilidad/Infertilidad en la mujer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.0 Genes implicados en el desarrollo embrionario y fetal. Principales alteraciones Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 169 169 171 172 176 176 176 176 178 180 181 184 CAPÍTULO 13. ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva y F. Ballesta 185 13.1.0 Herencia y enfermedades ligadas al cromosoma X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2.0 Alteraciones de la visión al color . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.3.0 Sı́ndrome del cromosoma X frágil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.4.0 Hemofilia A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 13.5.0 Distrofia muscular de Duchenne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.6.0 Sı́ndrome de Aarskog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.7.0 Herencia dominante ligada al X: Incontinentia pigmenti y sı́ndrome de Rett . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 187 188 189 190 191 191 192 CAPÍTULO 14. ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva, J. Oriola y F. Ballesta 193 14.1.0 14.2.0 10.2.0 10.2.0 10.2.0 10.2.0 10.2.0 10.2.0 10.2.0 193 195 195 196 197 Herencia y enfermedades autosómicas dominantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enfermedad de Alzheimer familiar presenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.1. Edad de inico y agregación familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.2. Genes APP, presenilina 1 (PS1) y PS2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.3. Gen APOE y otros factores de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.4. Estudios genéticos en los casos familiares preseniles de la enfermedad 14.2.4. de Alzheimer en la población española . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.5. Utilidad de los análisis moleculares en los casos preseniles familiares 14.2.4. de la enfermedad de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 199 13 ÍNDICE 14.3.0 Enfermedad de Huntington . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.4.0 Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 14.4.1. Protooncogén RET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.5.0 Hipercolesterolemia familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.6.0 Sı́ndrome de Marfan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.7.0 Neurofibromatosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 14.7.1. Neurofibromatosis tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 14.7.2. Neurofibromatosis tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 202 203 204 205 206 206 207 208 CAPÍTULO 15. ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva y J. Oriola 211 15.1.0 Caracterı́sticas de las enfermedades autosómicas recesivas . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.0 Hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.2.1. Descubrimiento del gen y de las mutaciones responsables . . . . . . . . . . 10.2.0 15.2.2. Mecanismo patogénico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.2.3. Clı́nica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.2.4. Prevalencia y herencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.2.5. Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.2.6. Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.2.7. Prevención . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.3.0 Fibrosis quı́stica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.0 Déficit de 21-hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal congénita) . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.4.1. Estructura del gen CYP21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.4.2. Mutaciones del gen CYP21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 15.4.3. Relación genotipo-fenotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 212 214 215 216 216 217 217 217 218 219 221 221 221 222 CAPÍTULO 16. HERENCIA POLIGÉNICA Y MULTIFACTORIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva, J. Oriola y F. Ballesta 225 16.1.0 16.2.0 16.3.0 16.4.0 16.5.0 16.6.0 16.7.0 10.2.0 10.2.0 10.2.0 225 225 227 227 228 229 230 231 232 234 Concepto de enfermedad compleja o multifactorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Número, frecuencia y ejemplo de enfermedades multifactoriales . . . . . . . . . . . Determinación de la base genética en la herencia multifactorial . . . . . . . . . . . .. Teorı́a poligénica de caracteres cuantitativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Teorı́a poligénica de caracteres discontinuos. Concepto de umbral . . . . . . . . . . Riesgo empı́rico: concepto y usos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Búsqueda de loci de susceptibilidad. Estudios de asociación . . . . . . . . . . . . . . . 16.7.1. Transmisión Disequilibrium Test (TDT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.7.2. Association Sib Pairs (ASP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.7.3. Estudios de asociación poblacional casos-controles . . . . . . . . . . . . . . . . 14 GENÉTICA MÉDICA 16.8.0 Enfermedad de Alzheimer senil no familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 16.8.1. La enfermedad de Alzheimer desde la perspectiva genética . . . . . . . . . 10.2.0 16.8.2. Gen APOE y otros factores de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 16.8.3. Diferencia entre causa y factor de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.9.0 La hipertensión arterial esencial como enfermedad multifactorial . . . . . . . . . . . 16.10. Susceptibilidad a enfermedades infecciosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 235 236 237 238 239 240 CAPÍTULO 17. CÁNCER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Oriola, D. Costa y R. Oliva 243 17.1.0 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2.0 El Cáncer como pérdida del control de la división celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3.0 El Cáncer como pérdida de los mecanismos de muerte celular programada . . 17.4.0 Protooncogenes y mecanismos de activación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.5.0 Genes supresores de tumor. Pérdida de heterocigosidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.6.0 Cáncer de mama hereditario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.6.1. Genes BRCA1 y BRCA2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.6.2. Población con riesgo de cáncer de mama hereditario . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.6.3. Utilidad del diagnóstico molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.6.4. Limitaciones de estos estudios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.7.0 Genes reparadores. Control de la integridad del genoma. Reparación del DNA. 17.7.0 Inestabilidad de microsatélites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.8.0 Evolución secuencial del cáncer: el modelo del cáncer colorrectal . . . . . . . . . . 17.9.0 Enfermedades hereditarias o polimorfismos no relacionadas primariamente 17.7.0 con los oncogenes o genes supresores de tumores pero que comportan un 17.7.0 riesgo incrementado de cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.10. Anomalı́as cromosómicas asociadas a neoplasias hematológicas . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.10.1. Anomalı́as cromosómicas primarias y secundarias asociadas 10.2.0 17.10.1. a neoplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.10.2. Tipo de neoplasia hematológica y anomalı́as cromosómicas 10.2.0 17.10.1. relacionadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.10.3. Aplicación clı́nica de la identificación de una anomalı́a cromosómica 10.2.0 17.10.1. determinada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 17.10.4. Limitaciones de la citogenética convencional. Aplicación de 10.2.0 17.10.4. las técnicas de citogenética molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 243 245 245 248 250 250 251 251 252 252 252 253 254 254 256 257 257 258 15 ÍNDICE CAPÍTULO 18. GENÉTICA DE ALGUNAS CARACTERÍSTICAS FÍSICAS CAPÍTULO 18. O FISIOLÓGICAS COTIDIANAS Y DE SUS ALTERACIONES . . . .. R. Oliva, J. M. Vidal y F. Ballesta 18.1.0 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.2.0 Genética de la pigmentación: melanocitos y melanosomas. 18.2.0 Pro-opiomelanocortina. Albinismo. Sı́ndrome de Waardenburg . . . . . . . . . . . . . 18.3.0 Herencia de la caı́da del cabello: la alopecia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.4.0 Expresión de los genes de las globinas en fases embrionarias, fetales 18.2.0 y postnatales. Talasemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.5.0 Genes y rendimiento atlético. Alteraciones musculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.6.0 Regulación del peso corporal. Obesidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.7.0 Intolerancia o reacciones adversas a alimentos y a fármacos . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 18.7.1. Intolerancia a la lactosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 18.7.2. Favismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 18.7.3. Reacciones adversas a fármacos y variabilidad en la respuesta 10.2.0 18.7.3. farmacológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPÍTULO 19. PREVENCIÓN DE LAS ENFERMEDADES CON BASE GÉNICA. CAPÍTULO 19. CONSEJO GENÉTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva y F. Ballesta 19.1.0 Ámbitos en los que se puede establecer la prevención de enfermedades con 19.1.0 base génica y tipo de prevención . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2.0 Consejo genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 19.2.1.0 Etapas del consejo genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 19.2.2.0 Historia clı́nica y construcción del árbol genealógico . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 19.2.3.0 Examen fı́sico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 19.2.4.0 Exámenes complementarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 19.2.5.0 Cálculo de riesgos de recurrencia y genética de poblaciones . . . . . . . 19.3.0 Diagnóstico presintomático. Riesgos pre-test y riesgos post-test . . . . . . . . . . . . 19.4.0 Consejo genético por análisis directo y consejo genético a través de análisis 19.1.0 de ligamiento o indirecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.5.0 Opciones reproductivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.6.0 Consejo genético en la consanguinidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.7.0 Consejo genético en las cromosomopatı́as . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.8.0 Diagnóstico prenatal y diagnóstico pre-implantacional: generalidades, 19.8.0 descripción e indicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.9.0 Screening ecográfico, triple screening durante el embarazo . . . . . . . . . . . . . . . .. 19.10. Detección de familias y de individuos de alto riesgo. Diagnóstico neonatal. 19.10. Cribado poblacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 261 262 264 267 269 271 272 272 273 273 276 277 277 277 278 278 279 279 280 282 283 283 283 284 286 287 289 289 16 GENÉTICA MÉDICA CAPÍTULO 20. TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS . . . . . R. Oliva 291 20.1.0 Estado actual del tratamiento de las enfermedades hereditarias . . . . . . . . . . . . . 20.2.0 Estrategias posibles de tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.0 Transplante de órganos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.0 20.3.1. Transplante hepático en enfermedades con base génica . . . . . . . . . . . . . 20.3.0 20.3.2. Transplante de progenitores hemopoyéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.0 Terapia génica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 20.5.0 Modulación farmacológica de la expresión génica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.6.0 Sustitución proteica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.7.0 Intervención metabólica: restricción dietética, suplementos, tratamiento 20.7.0 hormonal, inhibición y eliminación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.8.0 Corrección quirúrgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.9.0 Técnicas de reproducción asistida. ICSI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.10. Nuevas estrategias en desarrollo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 20.10.1. Farmacogenómica y farmacogenética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 20.10.2. Células madre y células madre embrionarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.11. Aspectos éticos y jurı́dicos en genética, en terapia génica y en las nuevas 20.11. técnicas de tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 20.11.1. Bioética y genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 20.11.2. Aspectos jurı́dicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 20.11.3. Documentos internacionales sobre genética, genoma, derechos 10.2.0 20.11.3. y ética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.0 20.11.4. Declaración universal sobre el genoma humano y los derechos 10.2.0 20.11.3. humanos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 291 293 293 294 295 295 296 CAPÍTULO 21. PRÁCTICA 1. CONSTRUCCIÓN DEL MAPA FISICO DE CAPÍTULO 21. RESTRICCIÓN CORRESPONDIENTE A UN CLON CAPÍTULO 21. PLASMÍSDICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva 21.1.0 21.2.0 21.3.0 21.4.0 20.11. 21.5.0 Supuesto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Digestión con las enzimas de restricción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Separación por electroforesis de los fragmentos generados . . . . . . . . . . . . . . . . . Fotografı́a del gel y cálculo del tamaño de los fragmentos de restricción obtenidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de resultados y mapa de restricción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 298 298 299 299 301 301 302 305 305 305 308 311 311 311 312 313 313 17 ÍNDICE CAPÍTULO 22. PRÁCTICA 2. INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS DE CAPÍTULO 22. GENOTIPO APOE Y RELACIÓN CON LA ENFERMEDAD DE CAPÍTULO 22. ALZHEIMERÁ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva 315 22.1.0 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2.0 Supuesto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.3.0 Interpretación del resultado. Contesta a las siguientes preguntas . . . . . . . . . . . . 315 317 318 CAPÍTULO 23. PRÁCTICA 3. LECTURA DE GELES DE SECUENCIACIÓN CAPÍTULO 23. CORRESPONDIENTES AL GEN DE LA PRESENILINA-1Á. . . . . . . . R. Oliva 319 23.1.0 23.2.0 23.3.0 23.3.0 Supuesto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lectura de un autorradiograma de secuenciación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Correlación entre la secuencia genómica del autorradiograma y la secuencia de cDNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPÍTULO 24. PRÁCTICA 4. GENOTIPO DEL GEN HFE RESPONSABLE DE LA CAPÍTULO 24. HEMOCROMATOSIS Y APLICACIÓN DE LA LEY DE CAPÍTULO 24. HARDY-WEINBERGÁ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva 24.1.0 24.2.0 24.3.0 24.4.0 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Supuesto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de resultados del genotipado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aplicación de la ley de Hardy-Weinberg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPÍTULO 25. PRÁCTICA 5. ACTIVIDADES DE APLICACIÓN Y EJERCICIOS CAPÍTULO 25. SOBRE LOS CONCEPTOS BÁSICOS DE GENÉTICA CAPÍTULO 25. MOLECULARÁ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva y J. Oriola 25.1.0 25.2.0 25.3.0 25.4.0 25.5.0 25.6.0 25.7.0 Secuencias complementarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carga eléctrica del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Especificidad de oligonucleótidos o sondas en el genoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diseño de oligonucleótidos para amplificación por PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Secuencias de cDNA y secuencias genómicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estequiometrı́a de los genes y de las bases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tamaño de los cromosomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 322 322 323 323 324 325 325 327 327 327 328 328 329 330 330 18 GENÉTICA MÉDICA CAPÍTULO 26. CAPÍTULO 26. CAPÍTULO 26. CAPÍTULO 26. 26.1.0 26.2.0 26.2.0 26.3.0 26.3.0 26.3.0 26.4.0 PRÁCTICA 6. ESTUDIO DEL POLIMORFISMO INSERCIÓN/DELECIÓN (I/D) DEL GEN ECA (ENZIMA CONVERSIÓN ANGIOTENSINA) MEDIANTE PCR Y ELECTROFORESISÁ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Oriola Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Protocolo. Para la amplificación de este fragmento por PCR, utilizaremos el siguiente protocolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Análisis del resultado de la PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.1. Preparación de un gel de agarosa del 2% . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 26.3.2. Carga de las muestras, electroforesis y foto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de los resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPÍTULO 27. PRÁCTICA 7. ESTUDIO DEL POLIMORFISMO CAPÍTULO 26. INSERCIÓN/DELECIÓN (I/D) DEL GEN ECA (ENZIMA CAPÍTULO 26. CONVERSIÓN ANGIOTENSINA) MEDIANTE SECUENCIACIÓN J. Clària 331 331 332 334 334 335 336 337 27.1.0 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.2.0 Consideraciones generales en la secuenciación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.0 27.2.1. Pureza del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.0 27.2.2. Cantidad de DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.0 27.2.3. Secuencia DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.0 27.2.4. Diseño de los cebadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.3.0 Plan de trabajo de la práctica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.0 27.3.1. Preparación previa de las muestras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.0 27.3.2. Reacción de secuenciación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3.0 27.3.3. Precipitación de los productos de secuenciación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.4.0 Interpretación de los resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 338 338 339 339 339 339 340 341 341 342 344 CAPÍTULO 28. PRÁCTICA 8. PRÁCTICAS INTERPRETATIVAS DE CAPÍTULO 28. CITOGENÉTICAÁ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva, A. Carrió, D. Costa y F. Ballesta 345 28.1.0 28.2.0 28.3.0 28.4.0 28.5.0 345 347 349 358 361 Observación de metafases mediante un microscopio óptico . . . . . . . . . . . . . . . . Representación gráfica de loci génicos en los cromosomas 1 a 4 . . . . . . . . . . . . Confección del cariotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de cariotipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de fórmulas cromosómicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 ÍNDICE CAPÍTULO 29. PRÁCTICA 9. PRÁCTICA DE BASES DE DATOS Y DE ANÁLISIS CAPÍTULO 29. DE SECUENCIAS EN INTERNETÁ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva, J. Vidal-Taboada y M. Sánchez 29.1.0 29.2.0 29.2.0 29.3.0 29.4.0 29.5.0 29.6.0 29.7.0 29.7.0 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Búsqueda de genes o secuencias expresadas homólogas a un gen objeto de estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. Determinación de si la secuencia de cDNA obtenida codifica para una proteı́na Obtención de la secuencia genómica correspondiente a un clon de cDNA . . . Determinación de la estructura exónica-intrónica del gen caracterizado . . . . .. Observación de la información disponible en la base de datos GENECARDS Identificación de mutaciones en genes responsables de enfermedades a través de la comparación de secuencias de pacientes con la secuencia normal . . . . . . CAPÍTULO 30. PRÁCTICA 10. CONSTRUCCIÓN DEL ÁRBOL GENEALÓGICO Y CAPÍTULO 30. RESOLUCIÓN DE CASOS CLÍNICOS DE CONSULTA EN CAPÍTULO 30. GENÉTICA MÉDICAÁ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Oliva, J. Oriola y F. Ballesta 30.1.0 30.2.0 30.2.0 30.2.0 30.2.0 30.3.0 30.2.0 30.2.0 30.2.0 30.4.0 365 365 365 368 369 369 370 372 373 Explicación del procedimiento para realizar esta práctica . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ejemplo de caso clı́nico resuelto I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.2.1. Motivo de consulta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.2.2. Árbol genealógico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.2.3. Proceder hasta resolver el caso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ejemplo de caso clı́nico resuelto II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3.1. Motivo de consulta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3.2. Árbol genealógico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3.3. Proceder hasta resolver el caso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Casos clı́nicos a resolver . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 374 374 374 374 375 375 375 375 377 SOLUCIONES A LAS PRÁCTICAS Y CASOS CLÍNICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 GLOSARIO Y ABREVIATURAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 ÍNDICE DE MATERIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443 Presentación La primera versión de este libro fue redactada especı́ficamente como libro de texto para la asignatura de Genética Médica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona. Desde la primera edición aparecida en el año 2002 el texto ha mejorado en sucesivas ediciones gracias a la crı́tica de los propios estudiantes y a la experiencia adquirida a lo largo de los años. Además para los autores ha resultado muy grato averiguar que el texto también ha sido solicitado por otras facultades de medicina e incluso por profesionales interesados en actualizar sus conocimientos de genética. Ası́ pues, este interés espontáneo nos ha motivado a mejorar aún más el texto y a publicar la edición actual. El texto se ha estructurado en 20 temas y en 10 prácticas, sin pretender que la información incluida fuese exhaustiva a afectos de cubrir todos los objetivos de la asignatura Genética Médica. No se pretende sustituir completamente la consulta de los excelentes textos de genética humana disponibles. De hecho, a lo largo del texto se anima al estudiante a la consulta de fuentes adicionales. Las 10 prácticas incluidas al final corresponden a diversas actividades de aplicación o prácticas orientadas a adquirir agilidad en la interpretación de diversos resultados de análisis genéticos y a reforzar algunos de los conocimientos elementales. Todas ellas corresponden a casos o supuestos reales, ya sea formando parte del proceso diagnóstico molecular rutinario, o bien como práctica habitual en el laboratorio de investigación molecular o en la consulta genética. Con el fin de facilitar la participación en aquellos casos en los que no sea posible la realización de los aspectos prácticos de laboratorio, se reproduce también el resultado esperado. La práctica de bases de datos y análisis de secuencias requiere acceso a Internet, ya sea desde las salas de ordenadores de las distintas facultades o desde casa. La última práctica corresponde a la construcción del árbol genealógico y a la resolución de casos clı́nicos. Esta es la práctica más compleja de todas al requerir enfrentarse a casos reales y aplicar información procedente de las distintas ramas de la Genética. Finalmente se espera que este texto pueda mejorar en ediciones sucesivas. En este sentido se agradecerá la comunicación (roliva@ub.edu, o roliva@clinic.ub.es) de cualquier sugerencia, corrección o adición que pueda contribuir a mejorar este texto en sucesivas ediciones. R AFAEL O LIVA (Coordinador de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona) 21 C A P Í T U L O 1 Concepto e historia de la genética R. Oliva y J. Oriola 1.1. LA CIENCIA DE LA GENÉTICA La genética es la ciencia que se ocupa del estudio de la variación y de la herencia de todos los organismos vivos. El término genética fue propuesto en 1905 por William Bateson. El término de gen fue utilizado por primera vez en 1909 por Wilhelm Johansen para referirse a las unidades mendelianas de la herencia. Que los hijos se parecen a sus progenitores es un hecho del que existe evidencia que fue reconocido desde tiempos antiguos. Incluso algunos aspectos prácticos congruentes con esta observación formaban parte de aspectos cotidianos, como eran el cultivo o la ganaderı́a. Pero durante muchos años los mecanismos operantes en los fenómenos de herencia sólo podı́an ser tema de especulación. Fue a partir de la aplicación de los principios cientı́ficos al estudio de los fenómenos de herencia y variación de los seres vivos cuando fue posible el desarrollo de la genética como ciencia. Actualmente todo el mundo ha oı́do hablar de los genes o de cómo la genética es fuente de noticias o afecta a nuestras vidas. Como ejemplo del reconocimiento del papel de la genética en medicina cabe mencionar que de los 105 premios Nobel otorgados de Fisiologı́a y Medicina en el periodo 1901-2006, 24 han correspondido a avances en el terreno de la genética. De estos, 24, 21 se han concedido en los últimos 50 años. 1.1.1. Breve historia de la Genética Hay evidencia a través de relieves esculpidos en la roca que en el antiguo Egipto el cultivo de plantas y la doma de animales eran actividades cotidianas (2700-2200 a. de JC). También han aparecido pinturas de una antigüedad de 8.000 años (6000 a. de JC) en Argelia que muestran la conducción de ganado. Posiblemente estas actividades debieron requerir el reconocimiento de las caracterı́sticas deseables y su selección. La polinización de palmeras datileras (883-859 a. de JC) en gravados de Egipto indica ya unos conocimientos detallados de la historia natural conducente a la fertilización. Unos gravados hallados en Caldea (Irak) de hace unos 6.000 años ilustran pedigrı́es en los que se documenta la transmisión de la crin de los caballos. El reconocimiento de las caracterı́sticas en los 23 24 GENÉTICA MÉDICA Homúnculo y preformacionismo. El preformacionismo establecı́a la existencia de un homúnculo preformado dentro del espermatozoide (Cummings, 1995). Figura 1.1. animales y plantas debió favorecer el reconocimiento de las caracterı́sticas humanas y cómo algunas de éstas se transmitı́an a la descendencia. En las tablas de barro escritas en Babilonia hace unos 5.000 años se citan más de 60 defectos de nacimiento (Cummings, 1995). Las sagradas escrituras de la religión hindú explican que a la hora de elegir una esposa ésta no debe de tener ninguna enfermedad hereditaria y que debe de aportar pruebas de cualidades favorables en generaciones anteriores (Cummings, 1995). El Talmud de los judı́os tiene una descripción detallada de la hemofilia y de su agregación familiar (Cummings, 1995). Durante la civilización griega surgieron fundamentalmente tres ideas referentes a las leyes de la reproducción y herencia cuya influencia se extendió hasta el siglo XIX: la de la pangénesis, la de la epigénesis, y la del preformacionismo. La pangénesis postulaba que el semen se formaba como suma de pequeñas partı́culas procedentes de todas las partes del cuerpo que, circulando por la sangre, llegaban hasta el testı́culo. Estas partı́culas, representativas de los rasgos de cualquier parte del cuerpo, se transmitı́an durante el acto sexual a la descendencia. La epigénesis establecı́a que los órganos del adulto no existen al principio, sino que se forman durante el desarrollo. Esta idea era contraria a la del preformacionismo, que establecı́a la existencia de un homúnculo dentro del espermatozoide que contenı́a todos los órganos ya formados (Figura 1.1). La influencia de las ideas iniciadas en la antigua Grecia quedó incluso reflejada en la teorı́a de la evolución de los caracteres adquiridos formulada por JB Lamarck. Según esta teorı́a los caracteres adquiridos podrı́an transmitirse a futuras generaciones. Por ejemplo, según Lamarck, las jirafas tienen el cuello largo porque sus antepasados tuvieron que estirar el cuello para llegar a la comida de los árboles, y este rasgo adquirido fue transmitido a la descendencia. A pesar de éste y otros intentos de explicar cómo los seres vivos podı́an haberse originado de formas ancestrales, en esta época prevalecı́a la idea de que las especies no cambiaban una vez habı́an aparecido. Estas concepciones erróneas no empezaron a desaparecer hasta que AR Wallace y C Darwin formularan el principio de selección natural basado en la observación de un gran número de seres vivos (Tabla 1.1). Wallace y Darwin observaron que las distintas especies producen un mayor número de descendientes que los que son capaces de sobrevivir. Por otra parte, observaron que los descendientes suelen ser portadores de pequeñas variaciones que los pueden hacer más o menos aptos para sobrevivir y llegar a tener descendencia. La propagación de estas variaciones se irı́a produciendo en respuesta a la variación de las condiciones ambientales. Según esta teorı́a, el origen del cuello más largo de las jirafas se halları́a en que, ancestralmente, debido a la variación en la descendencia, sólo las jirafas que espontáneamente hubiesen nacido con un cuello más largo habrı́an sobrevivido o tenido más descendientes. Tras una presión cons- CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA Tabla 1.1. Año 1859 1865 1869 1879 1900 1902 1902 1905 1909 1911 1941 1943 1944 1944 1952 1953 1955 1955 1956 1958 1959 1961 1961 1965 1966 1968 1972 1973 75-77 1976 1977 81-83 1983 1986 87-89 1990 1991 1994 95-96 1995 1996 97-98 2000 2003 Cronologı́a de hechos importantes en el campo de la genética. Autores principales Charles Darwin Gregor Mendel Friedrich Miescher Walter Flemming DeVries, Correns, Tschermak Archibald Garrod Walter Sutton William Bateson Wilhelm Johansen Thomas Hunt Morgan G Beadle, E Tatum William Astbury Avery, McLeod, McCarty Barbara McClintock Alfred Hersey, Martha Chase Francis Crick, James Watson Joe Hin Tjio Arthur Kornberg. Vernon Ingram Meselson-Sttahl Jerome Lejeune Brenner, Jacob, Meselson Robert Guthrie McKussick Nirenberg, Khorana, Ochoa Meselson, Smith, Wilcox Paul Berg Cohen, Boyer Sanger, Maxam & Gilbert Bob Swanson Richard Roberts, Phil Sharp Múltiples K. Mullis Múltiples Múltiples Múltiples M. Olsson Múltiples Múltiples Múltiples Múltiples Múltiples Múltiples Brenner, Horvitz, Sulston Descripciones, descubrimientos o hechos Origen de las especies de Darwin. Herencia unitaria. Distribución independiente. Segregación. Aislamiento del DNA por primera vez. Observación de la mitosis. Re-descubrimiento del trabajo de Mendel. La Alcaptonuria se hereda siguiendo las leyes de Mendel. Teorı́a cromosómica de la herencia. Término de GENÉTICA. Términos de GEN, genotipo y fenotipo. Teorı́a cromosómica. Ligamiento. Recombinación. Nobel en 1933. 1 gen 1 enzima. Difracción de rayos X del DNA. DNA es el principio de transformación. Genes saltones (transposones). Nobel en el 1983. Los genes están hechos de DNA. DNA es una doble hélice. Nobel en el 1962 con Wilkins. El hombre tiene 46 cromosomas. Se aı́sla la DNA polimerasa. Causa de la anemia falciforme. Replicación semiconservativa del DNA. Copia extra del cromosoma 21 en el sı́ndrome de Down. El mRNA porta información. Cribado neonatal para la fenilcetonuria. 1.a edición del libro «Mendelian Inheritance in Man» . Código genético. Sı́ntesis DNA y RNA. Nobel en el 1968 y 1969. Enzimas de restricción. Nobel en 1978 a Arber, Nathans y Smith. Primera molécula recombinante. Clonación del primer gen en E. Coli. Secuenciación del DNA. Nobel. Fundación de Genetech, 1.a compañı́a de ingenierı́a genética. Intrones. Nobel en el 1993. Ratones y moscas transgénicas. GenBank. E. Huntington en chr 4. Reacción en cadena de la polimerasa o PCR. Nobel. Clonación posicional en la enfermedad granulomatosa crónica. Mapa genético Humano. YACS. Microsatélites, STSs. Inicio proyecto Genoma. Programa ELSI. BACS. Secuencias expresadas únicas (Expressed sequence Tags, ESTs). FDA aprueba tomates FLAVR SAVR. Mapa genético humano. Protección discriminación laboral y genética. Secuencias de H Influenzae, M Genitalium. Mapa fı́sico humano. Secuencia de la levadura. 280.000 ETSs humanos. Secuencia de E. Coli. M. Tuberculosis, C. Elegans, SNPs. Secuencia de Drosophila, y primer borrador del genoma humano. Regulación genética del desarrollo y muerte celular programada. Nobel. 25 26 GENÉTICA MÉDICA tante para comer en ramas más y más altas, y a través de variación espontánea seguida de selección natural, en muchas generaciones se habrı́a ido seleccionando el rasgo del cuello alto. En la Tabla 1.1 se resumen los principales acontecimientos desde la teorı́a del origen de las especies en 1859 hasta la obtención del borrador del genoma humano en el año 2000. Siguiendo el orden cronológico, la siguiente observación importante fue realizada por Gregor Mendel a través de cruzar guisantes con los que llegó a establecer las conocidas leyes de Mendel (ver sección siguiente 1.1.2. Mendel). En 1869 el DNA es aislado por primera vez. En 1902 el médico Archibald Garrod, reconoció al biólogo William Bateson el hecho de haberse dado cuenta del significado genético de la consanguinidad entre los padres de algunos de los niños con defectos congénitos del metabolismo. En concreto, describió que la Alcaptonuria se hereda siguiendo las leyes de Mendel y que, si más de un miembro está afecto, normalmente son los hermanos (patrón recesivo). El término de genética fue propuesto en 1905 por William Bateson para describir el estudio de la herencia y de las variaciones heredadas. Wilhelm Johansen utiliza por primera vez el término de gen para referirse a las unidades mendelianas de herencia. También se distingue entre genotipo (lo heredado) y fenotipo (la apariencia externa). En 1911 Thomas Hunt Morgan, a través de experimentos realizados en la mosca de la fruta (D. melanogaster), establece que los cromosomas llevan a los genes (teorı́a cromosómica de la herencia). También describe el concepto de ligamiento genético. En 1941, a través de experimentos realizados en N. Crassa en presencia de combinaciones de nutrientes, fue posible llegar a deducir el orden de las reacciones enzimáticas. Se describió también que una mutación podı́a inactivar una enzima y originar cambios en el fenotipo. Se establece el concepto de un gen una enzima. El 1944 se establece que el DNA aislado de cepas virulentas del neumococo es el principio de transformación de cepas no virulentas. La estructura en doble hélice del DNA fue descrita en 1953 por Watson y Crick. Avances claves en el desarrollo de la genética molecu- lar actual correspondieron al aislamiento de la DNA polimerasa (1955), a la identificación del código genético (1966), al descubrimiento de las enzimas de restricción (1968), y de las DNA ligasas, y al desarrollo de los métodos de secuenciación del DNA (1977-1978). En 1990 se inicia el proyecto genoma, y en el 2000, cinco años antes de lo previsto, se hace público el primer borrador de la secuencia del genoma (Tabla 1.1). 1.1.2. Mendel Mendel realizó aportaciones muy importantes a la genética en 1865 a base de cruzar lı́neas puras de guisantes con caracterı́sticas bien definidas y de observar cómo estas caracterı́sticas desaparecı́an o reaparecı́an en generaciones sucesivas. A partir de todos los experimentos realizados Mendel extrajo diversas conclusiones: • • • Herencia unitaria: las caracterı́sticas o fenotipos presentes en los padres no se mezclan en la descendencia, y aunque no aparezcan en la primera generación pueden reaparecer en una generación posterior. Mendel denominó «elementos» a las unidades discretas que se transmiten de generación en generación y que actualmente conocemos con el nombre de genes y sus variantes (alelos). Crea también el principio de dominancia aplicable a los casos en los que sólo una de las caracterı́sticas de los padres aparece en la descendencia. En concreto describió que el color amarillo de los guisantes es dominante sobre el verde, que es recesivo, y que la textura lisa es dominante sobre la rugosa (Figura 1.2). Ley de la segregación (o Primera Ley de Mendel): los dos miembros de un par génico (que hoy se conocen con el nombre de alelos) se separan en la meiosis y pasan a gametos diferentes (Figura 1.2). Ley de la distribución independiente (o Segunda ley de Mendel): la segregación de los miembros de un par génico (alelos) es independiente de la segregación en otros pares génicos (Figura 1.2). No obstante Mendel no reconoció que si las posiciones (hoy conoci- CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA 27 Experimentos básicos de Mendel. Las caracterı́sticas o fenotipos presentes en los padres no se mezclan en la descendencia y aunque no aparezcan en la primera generación (A) pueden reaparecer en una generación posterior (B). La figura también ilustra las leyes de la segregación y de la distribución independiente (ver texto). Figura 1.2. das como loci) correspondientes a dos pares génicos están en el mismo cromosoma y cerca una de la otra, los respectivos alelos no se distribuyen de forma independiente y tienden a permanecer juntos (ligados) generación tras generación. Las leyes de Mendel son aplicables a cualquier especie eucariota en la que tenga lugar el proceso de meiosis. Pero estas observaciones de Mendel pasaron desapercibidas durante 35 años hasta que fueron redescubiertas o comunicadas a la comunidad cientı́fica por De Vries, Correns y Tschemak. Desde el punto de vista médico, la importancia de los principios que dedujo Mendel es que son aplicables a muchas de las enfermedades y caracterı́sticas humanas. Cualquier caracterı́stica o enfermedad humana con un patrón de herencia autosómica dominante o recesiva puros puede ser descrita a través de las generaciones en los términos de los principios de Mendel. La influencia de Mendel se refleja incluso en el tı́tulo de uno de los catálogos de enfermedades hereditarias más completos que existe: OMIM (On Line Mendelian Inheritance In Man). 28 GENÉTICA MÉDICA 1 I II Confirmación molecular de la enfermedad. Tratamiento (flebotomías) Consejo genético 1 2 Consejo genético (análisis del cónyuge) 2 3 Prevención (análisis de sangre y flebotomías si procede) Consejo genético 4 Exclusión de riesgo o como portadora La genética médica tiene implicaciones tanto para el paciente como para sus familiares. En el consultante (II.1; flecha sólida) se detectó la presencia del genotipo C282Y/C282Y confirmando la sospecha clı́nica de hemocromatosis hereditaria (ver texto). El paciente fue tratado a través de flebotomı́as hasta la normalización de los niveles de hierro restaurando una esperanza de vida normal. Simultáneamente se indicó el estudio genético presintomático a sus dos hermanas y a su hermano. Una de las hermanas (II-2) resultó ser heterocigota (C282Y/Normal) para la mutación. El hermano (II.3) resultó ser homocigoto (C282Y/C282Y) y por lo tanto con riesgo de desarrollar hemocromatosis, con lo que se indicó una analı́tica. El resultado detectó una ferritina de 352, lo que indicó la realización de flebotomı́as hasta la normalización de los valores. En la otra hermana (II.4) se excluyó la herencia de la mutación C282Y del gen HFE. Tanto en los portadores heterocigotos como en los homocigotos está indicado también el estudio del cónyuge o de sus hijos. Figura 1.3. 1.2. ÁMBITOS DE LA GENÉTICA La definición de genética como ciencia que se ocupa del estudio de la variación y herencia de todos los organismos vivos es muy amplia. Dado que los campos a los cuales es aplicable este estudio son muy variados, actualmente se utilizan distintos nombres para diferenciarlos. Ejemplos de estudio de variación normal pueden incluir la coloración de la piel, aspectos de evolución del genoma humano, todos los mecanismos fisiológicos de adaptación que impliquen cambios en la expresión génica e incluso el estudio de la heredabilidad de aptitudes intelectuales. Muchos de los aspectos de variación normal en la especie humana llevados a su extremo acaban considerándose patológicos. 1.2.1. Genética humana La genética humana es el estudio de la variación y herencia en los humanos. Evidentemente este estudio puede aplicarse tanto a las caracterı́sticas normales como a las patológicas. 1.2.2. Genética médica La genética médica se ocupa del estudio de la variación génica humana de significado médi- CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA 29 Detección molecular de la mutación Val89Leu del gen de la presenilina 1 (PS1) responsable de la enfermedad de Alzheimer. A: árbol genealógico correspondiente al paciente (II-2) en el que se le identificó la mutación. La edad de inicio de la enfermedad fue a los 47 años en el consultante y a los 43 años en su hermano. B: electroferograma de secuenciación normal correspondiente al gen PS1. C: Electroferograma correspondiente a un paciente con la mutación Val89Leu en estado heterocigoto. D: el modelaje molecular de la mutación Val89Leu permitió identificar que esta mutación está en el mismo lado del dominio transmembrana que otras mutaciones descritas para el mismo exón sugiriendo un mecanismo patogénico común (Queralt et al., 2002). Figura 1.4. co. El campo de la genética humana se superpone de forma muy sustancial con el campo de la genética médica, ya que casi cualquier aspecto o principio extraı́do de la variación y herencia humana es aplicable a la medicina. Incluso para muchos genetistas, los términos de genética humana y de genética médica designan lo mismo. La genética médica incluye tanto aspectos de in- vestigación básica como de indicación asistencial. Un ejemplo de investigación en genética médica puede ser la realización de un análisis de ligamiento, el descubrimiento del gen HFE y la identificación de las mutaciones responsables de la hemocromatosis hereditaria, una enfermedad potencialmente grave, ya que si no se establece una prevención puede originar la apari- 30 GENÉTICA MÉDICA ción de cirrosis con riesgo de hepatocarcinoma (ver Figura 1.3 y Capı́tulo 15). Un ejemplo de genética médica asistencial (también relacionado con la hemocromatosis) es el siguiente: Un paciente consulta por fatiga crónica y artralgias. En la exploración fı́sica se detecta una hepatomegalia y una cierta coloración oscura de la piel. Se efectúan diversos análisis de sangre que evidencian la presencia de unos niveles de hierro y de ferritina aumentados. Estos datos llevan al médico a sospechar una posible hemocromatosis. Se solicita un estudio molecular del gen HFE responsable de la hemocromatosis. Los resultados del estudio indican la presencia de la mutación C282Y del gen HFE en estado homocigoto, confirmando la sospecha clı́nica de hemocromatosis. Una biopsia hepática indica que no hay cirrosis. El médico inicia entonces un tratamiento a través de flebotomı́as periódicas con el fin de disminuir los niveles de hierro del organismo a los valores normales. De esta forma se puede prevenir la aparición de cirrosis y el individuo tendrá una esperanza de vida normal. Adicionalmente el médico procede a indicar un estudio genético a hermanos/as del paciente, ya que estos presentan un riesgo del 25% de ser homocigotos (Figura 1.3). Diversos ejemplos adicionales de genética médica pueden encontrarse en el Capı́tulo 30. Nótese que la genética médica y la genética clı́nica (ver punto 1.2.6) se solapan de forma sustancial. 1.2.3. Genética molecular La genética molecular se ocupa del estudio de los genes a nivel molecular. El nivel más fino de todos, al cual se pueden estudiar los genes, es el que corresponde a su secuencia de bases (A, T, C y G; ver Figura 1.4) y a las modificaciones que experimentan (por ejemplo metilación). También se emplea el término molecular para referirse a resoluciones mucho más bajas (de hasta 100-500 Kb) o para referirse al estudio de la expresión de los genes. La genética molecular incluye tanto aspectos de investigación básica (ya sea en el hombre o en especies modelo) como de investigación aplicada, o de análisis molecular por indicación asistencial. Como ejemplo aplicado al diagnóstico, un estudio de genética molecular puede suponer la secuenciación del gen BRCA1 en una consultante con antecedentes de cáncer de mama. En caso de detectar una mutación, la consultante puede someterse a revisiones más frecuentes o a estrategias de prevención (ver Capı́tulo 17). Otros ejemplos de estudios de genética molecular puede corresponder a identificación de una ausencia del gen DAZ en un paciente infértil azoospérmico como causa de su infertilidad (ver Capı́tulo 12), o a la identificación de la mutación del gen de la presenilina 1 responsable de la enfermedad de Alzheimer en una familia (ver Figura 1.4). 1.2.4. Citogenética La citogenética es rama de la genética que se ocupa del estudio de los cromosomas visualizados con el microscopio óptico. A través de las técnicas de la citogenética es cómo se diagnostican la mayorı́a de alteraciones cromosómicas numéricas o estructurales (Figura 1.5). En 1955 se estableció que el hombre tiene 46 cromosomas, y en 1959 se describió que los enfermos con sı́ndrome de Down tienen una copia extra del cromosoma 21 (Tabla 1.1). Recientemente se utiliza el término de citogenética molecular para referirse a la combinación de técnicas de identificación moleculares (hibridación de ácidos nucleicos) con las técnicas de análisis citogenético. Los Capı́tulos 10 y 11 de este texto docente están dedicados a la citogenética. El Capı́tulo 28 incluye diversos ejercicios y prácticas de citogenética. 1.2.5. Genética bioquı́mica La genética bioquı́mica puede definirse como el estudio de la relación entre genes y enzimas, y de cómo los genes controlan las rutas bioquı́micas. El fundador de la genética bioquı́mica humana fue Archibald Garrod (Tabla 1.1) que con sus reflexiones sobre las vı́as metabólicas y las variaciones en la herencia CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA mendeliana introdujo el concepto de «error congénito del metabolismo». La genética bioquı́mica clı́nica es la disciplina del laboratorio centrada en la evaluación y diagnóstico de pacientes y familias con enfermedades metabólicas hereditarias, ası́ como en la monitorización de tratamientos, estudios de portadores y diagnóstico prenatal mediante estudios en fluidos biológicos y tejidos de los productos génicos (enzimas u otras proteı́nas) y de los metabolitos (Hommes, 1991, Pampols, 1995, Scriver 2001; Scriver et al., 2001). El diagnóstico de los pacientes, ası́ como el acceso el acceso al tratamiento y al consejo genético familiar, depende por lo tanto del reconocimiento de los sı́ntomas por los clı́nicos y el acceso coordinado a los servicios de genética bioquı́mica. Son excepción, un numero muy limitado de enfermedades para las cuales la eficacia de la intervención terapéutica depende de su detección antes de que debuten los sı́ntomas clı́nicos. En estos casos sı́ existen además técnicas de detección especı́ficas, automatizables y de bajo coste, y tienen una prevalencia relativamente elevada (> 1:15.000), son objeto de programas de cribado neonatal. Una de estas enfermedades es 31 la fenilcetonuria, para la cual Guthrie (1961) inició su cribado neonatal a partir de una gota de sangre del talón. Actualmente el ensayo para la fenilcetonuria al que son sometidos todos los recién nacidos se basa en la medición de fenilalanina en plasma. En caso de detectar a un recién nacido con niveles alterados es posible proceder a análisis más completo y establecer una prevención del retraso mental potencialmente asociado a través de una dieta pobre en fenilalanina. De esta forma estos individuos pueden acabar llevando una vida normal. 1.2.6. Genética clı́nica La genética clı́nica se ocupa del diagnóstico y tratamiento de las enfermedades genéticas. El término «clı́nica» proviene del griego clı́nicos que significa «junto a la cama». El genetista clı́nico es el profesional encargado del paciente que consulta o que está afecto por una enfermedad que puede tener una base genética. Un ejemplo de actuación en genética clı́nica ya se ha descrito en el apartado de genética médica, ya que ambas disciplinas se solapan de forma Esquema de distintos tipos de cariotipos. A: cariotipo normal. B: paciente infértil con sı́ndrome de Klinefelter. C: mujer estéril con sı́ndrome de Turner. D: varón con traslocación equilibrada entre los cromosomas 13 y 14 con riesgo incrementado de abortos en su pareja. Figura 1.5. 32 GENÉTICA MÉDICA sustancial (ver punto 1.2.2). El Capı́tulo 9 de este texto docente está dedicado a la genética clı́nica y los Capı́tulos 19 y 20 a aspectos de prevención, consejo genético y tratamiento. 1.2.7. Otros ámbitos de la genética La genética del desarrollo se ocupa del estudio de los mecanismos de la formación y desarrollo de los organismos. En el Capı́tulo 12 se tratan algunos de los aspectos de genética del desarrollo. La genética poblacional trata del estudio de la variación génica en las poblaciones (ver Capı́tulo 8). La epidemiologı́a genética estudia la prevalencia de las distintas enfermedades con base hereditaria en las distintas poblaciones y las posibles interrelaciones entre genotipo y ambiente. La farmacogenética y la farmacogenómica tratan de la respuesta a fármacos basada en la variación alélica conocida (ver Capı́tulo 20). La inmunogenética trata del estudio del sistema inmunológico desde el punto de vista de la genética e incluye el estudio de diversas inmunodeficiencias heredadas. La genómica trata del estudio de los genes desde una perspectiva global del genoma humano. Recientemente se ha creado el término de proteómica para designar al estudio del conjunto de proteı́nas de la célula. Las herramientas de la proteómica son relevantes a la genética por cuanto permiten identificar y medir el producto final de todos los procesos de expresión génica. Por último, mencionar que actualmente la genética tiene aplicación en todos los campos de la biomedicina, con lo que es frecuente que surjan nombres como la oncogenética o la neurogenética. 1.3. FENOTIPO Y GENOTIPO El fenotipo es lo que se observa en los individuos. El genotipo es lo que un individuo hereda. El fenotipo depende de lo que se hereda (genotipo) y de la influencia del ambiente (en sentido amplio incluyendo dieta, tóxicos, fármacos, elementos fı́sicos y entorno social). En el caso de caracterı́sticas patológicas o de enferme- dad, el fenotipo es el conjunto de sı́ntomas y signos caracterı́sticos. Estos principios pueden designarse con la siguiente ecuación entendiendo el signo «+» no como una mera suma sino, además, indicando la interacción entre el genotipo y el ambiente: Fenotipo = genotipo + ambiente La aparición de algunas enfermedades depende exclusivamente del genotipo, de tal forma que el ambiente no interviene en su aparición. Por ejemplo la enfermedad de Alzheimer debida a la mutación Ser169Pro del gen de la presenilina 1 (ver Capı́tulo 14) o la existencia de una infertilidad debida a una microdeleción de Yq (ver Capı́tulo 12). En otros casos la aparición de la enfermedad (fenotipo) depende de lo heredado (genotipo) más el efecto de los factores ambientales. Por ejemplo, en un enfermo de Alzheimer con el genotipo APOE 4/4 sabemos que su genotipo se ha comportado como factor de riesgo para el desarrollo de su enfermedad, pero este genotipo por sı́ sólo no ha sido condición suficiente para que desarrollase la enfermedad, sino que ha sido necesaria la concurrencia de factores ambientales. Finalmente existen enfermedades puramente ambientales sin que el genotipo tenga una influencia sustancial. Por ejemplo casi todas las intoxicaciones, las enfermedades infecciosas o las alteraciones por traumatismo. 1.4. FRECUENCIA DE LAS ENFERMEDADES CON BASE GENÉTICA Una concepción errónea existente es que, si nos encontramos bien, las alteraciones génicas no nos afectan. Para ayudar a desmentir esta concepción errónea resulta útil clasificar las enfermedades génicas en monogénicas, cromosómicas y en multifactoriales. 1.4.1. Enfermedades monogénicas Se estima que todos nosotros somos portadores de unos siete defectos recesivos en estado heterocigoto por lo que, aunque no tengamos CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA una enfermedad hereditaria, podemos tener, en potencia, descendencia afecta. De este tipo de enfermedades monogénicas existen aproximadamente unas 3.000, si bien individualmente son muy infrecuentes (afectan a uno de cada 80 hasta uno de cada 1.000.000 de individuos en la población). Globalmente este tipo de enfermedades acaban afectando muy aproximadamente a un 1% de los recién nacidos. Los Capı́tulos 6-8, y 13-15 de este texto docente se dedican a las enfermedades monogénicas. Si nos centramos en los alelos letales recesivos se estima que cada individuo posee un promedio de 1,4 en su genoma (Halligan y Keightley, 2003). 1.4.2. Alteraciones cromosómicas A efectos prácticos pueden definirse las alteraciones cromosómicas como aquéllas que son visibles con el microscopio óptico. Este tipo de alteración incluye duplicaciones, pérdidas o traslocaciones de cromosomas enteros o de partes de un cromosoma. El 0,7% de los neonatos, y el 50% de los abortos espontáneos presenta una alteración cromosómica. Cualquiera de nosotros posee un riesgo de no disyunción o de alteración cromosómica en nuestra lı́nea germinal, y este riesgo se incrementa con la edad. Por ejemplo, el riesgo de sı́ndrome de Down es de uno en 1.734 a los 20 años y de uno en 386 a los 35. Los Capı́tulos 10 y 11 de este texto se dedican a las alteraciones cromosómicas. 1.4.3. Enfermedades multifactoriales Las enfermedades multifactoriales son aquéllas en las que en su génesis intervienen diversos factores que se comportan como factor de riesgo. Estos factores pueden ser heredados o ambientales. Las enfermedades multifactoriales suelen ser también enfermedades de la edad adulta. Ejemplos de esta categorı́a son la enfermedad coronaria, el cáncer, la enfermedad de Alzheimer senil, o la diabetes. Estas enfermedades acaban afectando a la mayorı́a de la población. El Capı́tulo 16 de este texto se dedica a las enfermedades multifactoriales, y el Capı́tulo 17 se dedica al cáncer. 33 1.5. ASPECTOS ACTUALES, ORGANIZATIVOS Y ECONÓMICOS EN LA GENÉTICA MÉDICA Actualmente los avances en genética se suceden a un ritmo sin precedentes. Cada semana se descubre algún gen cuyas mutaciones son causa de enfermedad. El genoma humano ya está secuenciado, aunque todavı́a falta mucho por comprender acerca de la expresión y función de los genes. Los catálogos de enfermedades hereditarias contienen más de 10.000 entradas distintas. Estas cifras aumentan cada mes. La mejora en el desarrollo tecnológico permite que los estudios moleculares sean cada vez más accesibles a todos. La información derivada del análisis genético aporta la etiologı́a, una confirmación diagnóstica, un pronóstico, y orienta en muchos casos hacia un tratamiento o una prevención. Con la terapia génica y la farmacogenómica se abren además las puertas hacia nuevos tratamientos basados en el genotipo. Sin duda, la genética esta incidiendo en muchos aspectos de la práctica médica y de nuestra sociedad. En contraste con la avalancha actual de información genética, nos encontramos en un paı́s con relativamente poca tradición en genética en el terreno médico. Hasta hace pocos años la genética no se impartı́a como una asignatura propia en muchas Facultades de Medicina. España es todavı́a uno de los paı́ses desarrollados en donde en estos momentos la Genética no está reconocida como especialidad, si bien la Sociedad Española de Genética Humana otorga una «Acreditación en Genética Humana» tras superar un importante baremo curricular. Afortunadamente las directrices Europeas incluyen a la genética como una de las especialidades médicas importantes, por lo que es previsible un mejor futuro. A pesar de estas limitaciones, los expertos en genética del paı́s han dedicado todo su esfuerzo personal para conseguir que nuestro paı́s pueda estar al dı́a en el campo de la genética en todas sus vertientes, tanto en la asistencial como en la docente o en la investigadora. También los profesionales de otras especialidades reconocen la necesidad de actualizar sus conocimientos en este campo. Una de las principales 34 GENÉTICA MÉDICA diferencias de la genética respecto al resto de especialidades es que su atención no se dirige sólo al paciente, sino también al resto de su familia. El potencial de análisis genético es muy elevado, ya que se conocen cerca de 3.000 enfermedades hereditarias (el catálogo OMIM contiene unas 20.000 entradas, si bien muchas de éstas corresponden a genes causantes de enfermedades y son redundantes con las entradas de fenotipos clı́nicos). Los deseos humanos en materia de salud son ilimitados, pero los recursos disponibles son muy limitados. El análisis molecular de las enfermedades hereditarias actualmente sale entre 6 y 600 e por muestra analizada. El rango es elevado porque no es lo mismo analizar una sola mutación que secuenciar por completo todo un gen grande. Todo esto lleva a una situación en la que no es posible realizar todo lo que técnicamente se podrı́a hacer en la actualidad. Cada centro hospitalario se especializa en algunas enfermedades hereditarias (unas 2-20) por lo que es frecuente tener que remitir muestras a otros hospitales del paı́s o incluso del extranjero para su estudio. Es previsible que, con la mejora de la tecnologı́a y el abaratamiento de los costes asociados, esta situación mejore en un futuro. Incluso es previsible que pueda llegarse a secuenciar a demanda todo el genoma de un individuo a un precio razonable. De hecho los genomas de Craig Venter, el impulsor del proyecto genoma privado y de James Watson ya han sido secuenciados (Levy et al., 2007). El estado del conocimiento cambia muy rápidamente en este campo. Además, el volumen de información disponible excede lo que una sola persona es capaz de retener (sólo OMIM contiene más de 10.000 documentos). Esto implica que actualmente es más importante conocer las herramientas disponibles para actualizarse y buscar información que el memorizar ingentes cantidades de ésta. Pero para poder buscar información en el terreno de la genética y poder asimilar o interpretar esta información hacen falta unos principios o bases. El transmitir estos principios al estudiante de genética médica es uno de los principales objetivos de la asignatura y de este manual. Actualmente las principales bases de datos y herramientas de búsqueda en genética pueden consultarse a través de Internet. 1.6. CONSULTA DE BASES DE DATOS DE GENÉTICA, TEXTOS Y BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN EN INTERNET En Internet es posible encontrar ingentes cantidades de basura si bien, afortunadamente, en el terreno de la genética existen también bases de datos de una calidad cientı́fica muy elevada. Las secuencias del genoma y de genes pueden ser consultadas o comparadas en http:// genome.ucsc.edu o en el GenBank (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/). Si lo que se pretende es comparar, detectar homologı́a o buscar secuencias, entonces es muy popular el programa BLAST: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ BLAST/. Ante una enfermedad hereditaria se plantea si el gen mutante se ha descubierto, qué patrón de herencia tiene y qué implica su diagnóstico molecular. Actualmente es posible buscar información actualizada sobre enfermedades hereditarias en la bases de datos OMIM (On Line Mendelian Inheritance in Man): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/. También es posible obtener información a partir de las fuentes originales a través del Medline: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/. Como tratado convencional pero muy completo y estructurado puede consultarse The metabolic and inherited basis of inherited disease (Scriver et al., 2001; son 4 volúmenes). Otro tratado (3 volúmenes) es el Emery and Rimoin’s Principles of Practicing Medical Genetics (Rimoin, 2002). Como libros de texto convencionales pueden consultarse el Thompson (1996), el Jorde (2002) o el de Epstein (2003). El libro de Harper (1998) es muy sencillo pero uno de los mejores respecto al consejo genético. Como bases de datos en Dismorfologı́a puede consultarse la London Dysmorphology Database. Una vez se conoce que es posible el estudio molecular de una enfermedad hereditaria se plantea en qué laboratorio es posible realizar el análisis genético. Actualmente esto es posible en la siguientes direcciones: EDDNAL (European Directory DNA Laboratories): http://www.eddnal.com/ CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA AEGH (Asociación Española Genética Humana): http://www.uam.es/otros/AEGH/paginas/ GeneTests (una Web pública Americana): http://www.geneclinics.org 35 en muchas de las Facultades de Medicina de Estados Unidos y de otros paı́ses. 1.7.1. Preámbulo Aparte de las bases de datos indicadas anteriormente, existen también páginas web dedicadas a la docencia de la genética. Ası́, formando parte de este manual se ha incluido en el dossier de la asignatura. Diversas webs complementarias a otros textos de genética médica contienen preguntas tipo test con respuesta y fotografı́as de pacientes que el lector puede encontrar útil (por ejemplo en medgen.genetics.utah.edu; Jorde et al. (2000). Particularmente recomendable resulta la página web del centro médico de la Universidad de Kansas (www.kumc.edu/gec/) que contiene numerosos links relacionados con la educación en genética. El saber buscar información es tan importante que el estudiante de genética tiene que empezar a conectar con estas bases de datos desde el primer dı́a de clase. La mejor forma de aprender a consultar es empezar primero curioseando o jugando un poco, y luego utilizando estas bases de datos para resolver actividades de aplicación incluidas al final de este texto docente. De hecho, algunas de las prácticas que el estudiante deberá de realizar y que se han incluido en este texto implican la utilización muy activa de Internet. 1.7. COMPETENCIAS QUE HAN DE TENER LOS LICENCIADOS EN MEDICINA EN CUANTO A LA FORMACIÓN EN GENÉTICA MÉDICA A continuación se reproducen las recomendaciones del Comité de Educación Médica de la Asociación Americana de Genética Humana publicadas por primera vez en 1995 en el American Journal of Human Genetics («Report from the ASHG Information and Education Committee: Medical School Core Curriculum in Genetics» Am. J. Hum. Genet. 56:535-537, 1995) y actualizadas en su versión online en el año 2001 (genetics.faseb.org/genetics/ashg/pubs/001.shtml). Estas recomendaciones se siguen actualmente La genética médica es uno de los campos que más rápidamente ha avanzado en la medicina y actualmente la genética molecular está integrada en todos los aspectos de las ciencias biomédicas. Los médicos del siglo XXI deben de poseer un conocimiento exhaustivo de los principios de la genética humana ası́ como su aplicación a una gran variedad de problemas clı́nicos. La Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG) y la Asociación de Profesores de Genética Médica y Humana han desarrollado las siguientes pautas comunes en el itinerario curricular por las Facultades de Medicina. El objetivo es proporcionar a los decanos y a los comités encargados de los planes d’estudios, una guı́a o recomendaciones relativas a los conocimientos médicos en genética, a la adquisición de habilidades, y al establecimiento de conductas que todos los estudiantes de medicina necesitarán durante sus carreras como médicos. Cada Facultad de Medicina debe encontrar la mejor manera de incorporar la enseñanza de la genética en su propio plan, pero se pueden seguir algunas pautas generales: La genética médica proporciona una perspectiva única de la función del cuerpo humano en la salud y en la enfermedad. Es una especialidad clı́nica y una ciencia básica. La enseñanza médica de la genética ha de estar presente en el plan de pregrado de la Facultad de Medicina y continuar en los años de postgrado. La genética Médica ha de estar incluida explı́citamente en el itinerario curricular. Aunque algunos aspectos de la genética médica se solapan y pueden ser enseñados en otras disciplinas, se han de establecer unos aprendizajes básicos y especı́ficos que son propios de la genética médica. Un médico especialista bien cualificado en genética (o un comité de médicos genetistas) debe ser quien tome la responsabilidad para aplicar el plan de de estudios de genética en cada Facultad de Medicina. Este plan ha de extenderse a lo largo 36 GENÉTICA MÉDICA del pregrado y debe de tener en cuenta todos los cursos en los qué se expliquen principios básicos de genética y enfermedades hereditarias. La genética médica puede ser enseñada a través de diversas metodologı́as. El aprendizaje basado en problemas (PBL) es fácilmente aplicable en la genética médica porque implica la integración de habilidades y el conocimiento de muchos campos. La genética se puede enseñar también en diferentes contextos clı́nicos y a diferentes niveles durante el aprendizaje de la medicina, adaptándose a las particularidades de cada Facultad. Es evidente que los ejemplos clı́nicos son importantes, pero el objetivo ha de estar en el aprendizaje de los principios genéticos médicos ilustrados con ejemplos. Dado el rápido avance de la Genética Médica, estas pautas son un trabajo que está en revisión constante (la versión previa fue publicada en The American Journal of Human Genetics (1995) 56:535-537). La Sociedad Americana de Genética Humana y la Asociación de Profesores de Genética Médica y Humana agradecerán todos los comentarios que se hagan de estos objetivos, los cuales serán revisados siempre que sea necesario para reflejar los cambios experimentados en nuestra comprensión de la genética y su aplicación a la medicina. 1.7.2. Competencias médicas generales, esenciales en la Genética Médica Durante la carrera, los estudiantes de medicina han de adquirir muchos conocimientos, habilidades y competencias generales que son importantes en todos los aspectos de la práctica clı́nica, incluyendo las de la genética médica. Estas competencias generales debe ser: • • • • explicar la importancia de la predicción y prevención de la enfermedad. entender las etapas del desarrollo, del comportamiento humano, de la maduración y de la inteligencia. aplicar las técnicas apropiadas para transmitir información médica difı́cil. entender como responder apropiadamente a los mecanismos de defensa de los pacientes. • • • • • • • • • • • • reconocer la importancia de repetir la información a pacientes que están ansiosos o no familiarizados con los conceptos que se les explica. reconocer la importancia de la confidencialidad del paciente. hacer referencia a los grupos de apoyo, a los grupos de la comunidad, o a otros recursos que puedan beneficiar el paciente y a la familia. respetar la autonomı́a de todos los pacientes, pero proporcionar también una orientación en la toma de decisiones cuando se solicite. respetar las creencias religiosas, culturales, sociales y éticas, incluso si estas difieren de nuestras propias creencias. interpretar las actitudes relativas a aspectos éticos, sociales, culturales, religiosos y étnicos y desarrollar la habilidad de individualizar cada paciente o miembro de la familia. enfrentarse emocionalmente con las respuestas de los pacientes. reconocer nuestras limitaciones y buscar consulta cuando sea necesario. utilizar todos los recursos necesarios como libros, artı́culos cientı́ficos o sistemas informáticos, para obtener toda la información necesaria para la mejor atención de los enfermos. aplicar los principios de la medicina basada en la evidencia en la práctica clı́nica. entender como las observaciones clı́nicas pueden proporcionar información de la biologı́a humana ası́ como de la patogénesis humana y cómo a través de la investigación se puede llegar a mejoras en la salud. comprometerse a mantener un aprendizaje continuado a lo largo de toda la vida. 1.7.3. Conocimientos especı́ficos en la Genética Médica La práctica de la medicina moderna incluye el reconocimiento del papel de los factores genéticos en la salud y la enfermedad. Los estudiantes deben saber: CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA 1. La estructura y la función de los genes ası́ como la Organización General del Genoma Humano. • • • • • • • que son los genes, como están organizados y controlados, qué hacen y como se segregan. como su expresión es influida por diferencias en las regiones codificantes y no codificantes, los factores que actúan en trans y la estructura de la cromatina. como en la función de la proteı́na interviene el mRNA y el procesamiento del polipéptido. como la actividad de un gen varı́a durante el desarrollo y en las funciones celulares normales y patológicas. qué información puede y qué información no puede ser predecida a partir de la secuencia del DNA de un gen. qué información puede ser obtenida de la valoración de los niveles del RNA o de la proteı́na que no puede ser obtenida sólo de la secuencia del DNA. como los procesos de duplicación de genes y divergencia, «exon shuffling» y la actividad de los elementos transponibles ayudan a explicar la variabilidad, la redundancia y la plasticidad del genoma. 2. Genes y Enfermedad • • • • • caracterı́sticas de los patrones de herencia básicos: autosómico dominante, autosómico recesivo, dominante atado al X y recesivo atado al X. factores que alteran el desarrollo del fenotipo en enfermedades monogénicas, incluyendo genes modificadores, y efectos estocásticos y pleiotrópicos, que dan lugar a una expresividad variable y a una penetrancia incompleta. los principios básicos de los errores innatos del metabolismo y las variaciones en la respuesta a fármacos y las manifestaciones clı́nicas generales. la base genética de enfermedades mitocondriales y las patrones de herencias correspondientes esperados. la naturaleza de las mutaciones y de las premutaciones y como contribuyen a la variabilidad humana y a la enfermedad. • • • • 37 los conceptos y la importancia clı́nica del «imprinting genético» y de la disomı́a uniparental. como los polimorfismos, el mapeo de los genes, y el ligamiento genético son utilizados en medicina para estudios de asociación. la naturaleza multifactorial de la mayorı́a de los rasgos humanos, tanto normales como anormales. Principios de herencia multifactorial. como los genes interactúan con otros genes y con varios factores ambientales para producir enfermedad, y como la mejora de los factores no-genéticos puede prevenir el desarrollo de la enfermedad en un individuo predispuesto genéticamente. 3. Cromosomas y anormalidades cromosómicas. • • como los genes están organizados en los cromosomas, como los cromosomas se replican en la mitosis y la meiosis, y como se transmiten de padres a hijos. caracterı́sticas clı́nicas de las anomalı́as cromosómicas numéricas, estructurales y en mosaico más comunes. 4. Genética de poblaciones. • • como los principios de la genética de poblaciones explican las variaciones en las frecuencias de mutaciones concretas en distintas poblaciones, los efectos de la consanguinidad, la aparición de nuevas mutaciones y la poca variación de las frecuencias de mutaciones como consecuencia de la intervención médica. como los principios evolutivos pueden ser utilizados para entender la biologı́a y la enfermedad humanas. 5. Genética en la práctica clı́nica. • • como el conocimiento del genotipo de un paciente puede ser utilizado para desarrollar un enfoque más efectivo para la conservación de la salud, la prevención de la enfermedad, el diagnóstico de la enfermedad, y el tratamiento para este individuo en particular. qué y como son aplicadas las técnicas de diagnóstico molecular y citogenético a las enfermedades genéticas. 38 • • • • • • • • • • • • • • GENÉTICA MÉDICA como las alteraciones genéticas constitucionales o adquiridas pueden dar originar neoplasias malignas y como la identificación de estos cambios pueden ser utilizados en el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la enfermedad. las ventajas potenciales, las limitaciones, y las desventajas del test pre-sintomático para una enfermedad genética. las ventajas potenciales, las limitaciones, y las desventajas del test predictivo para una enfermedad genética. Comprender como intervenciones apropiadas en la genética médica pueden mejorar la sanidad pública y el procedimiento para determinar si tales intervenciones están justificadas en una población concreta. como enfoques alternativos y metas en los programas de cribado para enfermedades genéticas en niños, en mujeres embarazadas, y en otros adultos, y como los asuntos éticos, pueden estar implicados en la justificación de cada programa. la existencia de y la justificación de programas de cribado para la detección de enfermedades genéticas, y la diferencia entre el cribado y el test definitivo. los enfoques convencionales para el tratamiento de enfermedades genéticas y el estado actual de las terapias génicas. que exposiciones pueden ser teratogénicas en humanos y como pueden ser prevenidas. como reconocer y clasificar las anomalı́as y sı́ndromes congénitos. el propósito del consejo médico. cuando y como derivar a individuos con una enfermedad genética o anomalı́a congénita a especialistas en genética, y por qué es beneficioso para los pacientes. como los nuevos descubrimientos cientı́ficos son evaluados en los contextos clı́nicos y aplicados apropiadamente al cuidado de los pacientes. como los asuntos legales y éticos relacionados con la genética afectan la práctica médica. como los aspectos de organización y económicos del sistema de salud afectan la oferta de los servicios de genética clı́nica. • qué lecciones nos enseña la historia, relativas al uso o al mal uso de la genética humana, sobre la aplicación apropiada del conocimiento genético en la actualidad. 1.7.4. Habilidades especı́ficas Los estudiantes han de aprender a sintetizar la materia basada en hechos relacionada con enfermedades genéticas y utilizar esta información para formular un plan apropiado para la evaluación diagnóstica y el tratamiento del paciente. Necesitan desarrollar habilidades en: • • • • • • • • • elaborar una historia clı́nica completa de la familia, construir un árbol genealógico apropiado, y reconocer los patrones de herencia y otros signos indicativos de la enfermedad genética en la historia de la familia. reconocer caracterı́sticas en una historia clı́nica del paciente, examen fı́sico o resultados de laboratorio, que sugieran la presencia de una enfermedad genética. identificar pacientes con una fuerte predisposición a enfermedades comunes y facilitar un consejo apropiado a otros miembros de la familia a riesgo. reconocer y clasificar anomalı́as congénitas comunes y patrones de anomalı́as. reconocer e iniciar la evaluación de pacientes con errores innatos del metabolismo. interpretar correctamente los resultados citogenéticos, de técnicas de genética molecular y bioquı́micas. estimación de los riesgos de recurrencia en enfermedades Mendelianas y en enfermedades multifactoriales en familias afectadas. utilizar la información que se tiene de un paciente que presenta una predisposición genética para una enfermedad particular para ayudar a reducir el riesgo de desarrollar esta enfermedad o a tratarla de la forma más efectiva posible en el caso que se desarrolle. describir las técnicas y los enfoques apropiados para proporcionar consejo genético para enfermedades genéticas comunes. CONCEPTO E HISTORIA DE LA GENÉTICA • • • • • • • comunicar la información genética de una manera clara y no directiva que sea entendida por individuos con diferentes niveles educativos, socioeconómicos, étnicos y culturales. reconocer y aceptar las diferentes actitudes culturales, sociales y religiosas en relación con asuntos como por ejemplo la contracepción, el aborto, el cuidado y la educación de los hijos y el género. la utilización de los servicios de la comunidad y agentes sociales, en particular, los grupos de apoyo para enfermedades genéticas. proporcionar a los pacientes el acceso a pruebas diagnósticas y predictivas que son apropiadas para su familia y aconsejar los pacientes de los beneficios, de las limitaciones, y de los riesgos de tales pruebas. trabajar con un especialista médico en genética para desarrollar un plan completo para la evaluación y consejo a pacientes con una enfermedad genética. hacer disponible a los pacientes con enfermedades genéticas los tratamientos apropiados, incluyendo los dietéticos, farmacológicos, de reemplazo enzimático, transplante y las terapias génicas, ası́ como una guı́a respecto a las prácticas de cribado especı́ficas para su diagnóstico. reconocer el papel importante de la investigación biomédica y adquirir las habilidades que permiten un análisis crı́tico de los desarrollos cientı́ficos. 1.7.5. Conductas especı́ficas Los estudiantes han de aprender a ser comprensivos, imparciales y no coactivos. También deben reconocer sus propias limitaciones y consultar información siempre que sea necesario. Los estudiantes deben: • • presentar todas las opciones de forma clara, detallada y no coactiva. darse cuenta de los dilemas derivados de la confidencialidad cuando los familiares presentan riesgo de desarrollar una enfermedad grave. • • 39 darse cuenta de las implicaciones que la información respecto a una anomalı́a genética puede tener para la propia imagen de una persona, para las relaciones de la familia y para su posición social, y que las reacciones de los pacientes pueden diferir dependiente de factores como por ejemplo el género, la edad, la cultura, y la educación. cuando sea apropiado ha de animarse al paciente a que participe en la investigación médica de la enfermedad proporcionando al paciente y o/a la familia toda la información necesaria para que entiendan los riesgos y beneficios de la participación en términos de su propia enfermedad, del tratamiento y del contexto social. BIBLIOGRAFÍA 1. Cummings R. Herencia humana. Nueva York: Mcgraw-Hill, 1995. 2. Epstein RJ. 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