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ISSN: 1888-9891 REVISTA DE PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL Reducir para ganar Revista de Psiquiatría y Salud Mental Órgano Oficial de la Sociedad Española de Psiquiatría y de la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica Volumen 7, Número 4. Octubre-Diciembre 2014 EDITORIAL Colaboraciones en psiquiatría en el mundo hispánico ORIGINALES Ver ficha técnica en páginaV\ Propiedades psicométricas de la versión española de la Philadelphia Mindfulness Scale Estudio farmacogenético del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos de segunda generación y sus efectos adversos metabólicos (Estudio SLiM): justificación, objetivos, diseño y descripción de la muestra Los trastornos bipolares en las nuevas clasificaciones: DSM-5 y CIE-11 ARTÍCULOS ESPECIALES ψ ¿Es hora de despertar a la Bella Durmiente? En 1980, la psiquiatría europea cayó en un profundo sueño Consenso español de salud física del paciente con depresión CARTA AL DIRECTOR Comentarios sobre las diferencias en el número de muertes por suicidio en España OCTUBRE-DICIEMBRE 2014 - VOLUMEN 7 - NUMERO 4 Único fármaco indicado para la reducción del consumo de alcohol1 REVISIÓN AGENDA Factor de impacto 2013: 1.044 www.elsevier.es/saludmental Indexada en Index Medicus/Medline, SSCI/JCR (Social Science Citation Index / Journal of Citation Reports) Sumario Volumen 7, Número 4/2014 EDITORIAL 155 Colaboraciones en psiquiatría en el mundo hispánico M. Tohen ORIGINALES 157 Propiedades psicométricas de la versión española de la Philadelphia Mindfulness Scale R. Tejedor, A. Feliu-Soler, J.C. Pascual, A. Cebolla, M.J. Portella, J. Trujols, J. Soriano, V. Pérez y J. Soler 166 Estudio farmacogenético del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos de segunda generación y sus efectos adversos metabólicos (Estudio SLiM): justificación, objetivos, diseño y descripción de la muestra L. Pina-Camacho, C.M. Díaz-Caneja, P.A. Saiz, J. Bobes, I. Corripio, E. Grasa, R. Rodriguez-Jimenez, M. Fernández, J. Sanjuán, A. García-López, C. Tapia-Casellas, M. Álvarez-Blázquez, D. Fraguas, M. Mitjans, B. Arias y C. Arango REVISIÓN 179 Los trastornos bipolares en las nuevas clasificaciones: DSM-5 y CIE-11 C. de Dios, J.M. Goikolea, F. Colom, C. Moreno y E. Vieta ARTÍCULOS ESPECIALES 186 ¿Es hora de despertar a la Bella Durmiente? En 1980, la psiquiatría europea cayó en un profundo sueño J. de Leon 195 Consenso español de salud física del paciente con depresión J. Giner, J. Saiz Ruiz, J. Bobes, E. Zamorano, F. López, T. Hernando, F. Rico-Villademoros, C. Álamo, J.A. Cervilla, Á. Ibáñez Cuadrado, E. Ibáñez Guerra, S. López, P. Morán, D.J. Palao, M. Romacho y Grupo para el Desarrollo de Recomendaciones sobre Salud Física en el Paciente con Depresión CARTA AL DIRECTOR 208 Comentarios sobre las diferencias en el número de muertes por suicidio en España R. Gispert, B. Gallo, E. Barbería, A. Puigdefàbregas, G. Ribas y J. Medallo AGENDA 210 Agenda Contents Volume 7, Number 4/2014 EDITORIAL 155 Psychiatric collaborations in the Hispanic world M. Tohen ORIGINAL ARTICLES 157 Psychometric properties of the Spanish version of the Philadelphia Mindfulness Scale R. Tejedor, A. Feliu-Soler, J.C. Pascual, A. Cebolla, M.J. Portella, J. Trujols, J. Soriano, V. Pérez and J. Soler 166 Pharmacogenetic study of second-generation antipsychotic long-term treatment metabolic side effects (the SLiM Study): Rationale, objectives, design and sample description L. Pina-Camacho, C.M. Díaz-Caneja, P.A. Saiz, J. Bobes, I. Corripio, E. Grasa, R. Rodriguez-Jimenez, M. Fernández, J. Sanjuán, A. García-López, C. Tapia-Casellas, M. Álvarez-Blázquez, D. Fraguas, M. Mitjans, B. Arias and C. Arango REVIEW ARTICLE 179 Bipolar disorders in the new DSM-5 and ICD-11 classifications C. de Dios, J.M. Goikolea, F. Colom, C. Moreno and E. Vieta SPECIAL ARTICLES 186 Is it time to awaken Sleeping Beauty? European psychiatry has been sleeping since 1980 J. de Leon 195 Spanish consensus on the physical health of patients with depressive disorders J. Giner, J. Saiz Ruiz, J. Bobes, E. Zamorano, F. López, T. Hernando, F. Rico-Villademoros, C. Álamo, J.A. Cervilla, Á. Ibáñez Cuadrado, E. Ibáñez Guerra, S. López, P. Morán, D.J. Palao, M. Romacho y Grupo para el Desarrollo de Recomendaciones sobre Salud Física en el Paciente con Depresión LETTER TO THE EDITOR 208 Comments about the differences in the number of suicide deaths in Spain R. Gispert, B. Gallo, E. Barbería, A. Puigdefàbregas, G. Ribas and J. Medallo CALENDAR 210 Calendar Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2014;7(4):155---156 www.elsevier.es/saludmental EDITORIAL Psychiatric collaborations in the Hispanic world Colaboraciones en psiquiatría en el mundo hispánico Mauricio Tohen University of New Mexico, Psychiatry, Albuquerque, NM 87048, United States A number of factors facilitate academic collaborations across the globe including geographical proximity, language, historical links, and cultural similarities. Examples include the British Commonwealth, the European Union, US-Canada, the Francophone world, or Spanish-speaking countries. Similarities in systems of care, homogeneity of populations, ease of administering rating instruments in the same language, or simply friendship make these collaborations attractive to investigators. The Spanish-speaking world spans continents. Spanish is spoken by more than 400 million people and is the second most spoken primary language after Chinese. Mexico has the largest number of Spanish speakers (n = 112 million) followed by the US (n = 50 million) and Spain (n = 46 million). Yes, there are more Spanish speakers in the US than in Spain or in any South American country. Of note, Spanish is the only language other than English to be declared official in any state of the United States. New Mexico is the only legally bilingual state in the US. We should not forget that the first Europeans to colonize the US were Spaniards --- Florida and New Mexico in the mid-1500s. So considering some regions of the United States as part of the Spanish-speaking world is reasonable. Compared to other medical conditions, psychiatric disorders are perhaps more likely affected by socio-economic determinants such as culture, poverty, social isolation or migration. It stands to reason that by comparing these factors, we can have a better understanding of what moderates and modulates the course of psychiatric conditions. Psychiatry is perhaps where a proficient knowledge of the language most matters, because it is still primarily through speech E-mail address: mtohen@salud.unm.edu that we learn about our patients’ inner lives. For this same reason, it is possible that in training for specialties such as radiology or anesthesia, mastering a second language may not have the same degree of importance as in Psychiatry. Although academic collaborations, including training and research, take place among Latin American countries, Spain and the US, more could be done.1 Working in the same language facilitates academic activities. Of course it is only a minority (n = 50 million) of the US total population (n = 317 million) who speaks Spanish. This minority is concentrated in California, New York, Florida and the Southwest. Research can be conducted in these locations. Studies looking at the effects of immigration on mental illness would be particularly valuable with the Latin American population who have immigrated to either the US or Spain. A number of collaborations among Spanish speaking countries are already taking place in different areas such as mood disorders and Schizophrenia. Examples include collaborations in Bipolar Disorders among investigators from the Barcelona group led by Professor E Vieta and investigators from Argentina, Colombia and US sites including Puerto Rico, Boston, and New Mexico.2---5 Additional collaborations have also taken place between other major US universities such as Columbia University and the Universidad Autonoma de Madrid in the area of instrument translation as well as comparison of self-destructive behaviors between individuals from New York City and Madrid.6---9 Further examples include collaborations in Psychotic Disorders10 and conditions prevalent in Latin America11 conducted by investigators in Venezuela and the Universidad Complutense de Madrid. Ideally scientific collaborations should have external funding, an example is the International Latino Research Partnership (ILRP) led by Professor Margarita Alegria from http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.06.001 1888-9891/© 2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. 156 Harvard University with collaborators from Madrid and Barcelona with funding from the US National Institute of Drug Abuse (R01DA034952-01A1, M Alegria PI). The goal of this project is to enhance a collaborative international partnership in order to develop research evidence necessary to respond to Latino migrants’ behavioral health service needs both in the US and Spain. The use of research networks such as the Centro de Investigacion Biomedica en Red de Salud Mental (CIBERSAM http://www.cibersam.es/cibersam en) in Spain to further encompass the Hispanic world is a model to be considered. In terms of training, having a common language certainly is a major advantage. Networking of researchers and clinicians across Spanish-speaking countries can be enhanced by professional societies such as the Sociedad Espanola de Psiquiatria, the Asociacion Psiquatrica de America Latina (APAL), the American Society of Hispanic Psychiatry (ASHP), the Ibero-American network of the International Society for Bipolar Disorders (IA-ISBD)12 or the World Psychiatric Association (WPA). Initiatives between Scientific organizations from Spain such as the Fundación Española de Psiquiatría y Salud Mental (FEPSM), Sociedad Española de Psiquiatría and the Sociedad Española de Psiquiatría Biológica have been established with the APAL and other Latin American societies in order to promote academic collaborations among Spanish speaking countries (Bobes J --- personal communication). Encouraging further academic collaboration among Ibero-American countries (Latin America, Spain and Hispanic US) is in the benefit of our patients --- let’s not miss this opportunity. Conflict of interest Dr. Tohen was a full time employee at Lilly (1997---2008). He has received honoraria from or consulted for Abbott, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Lilly, Johnson & Johnson, Otsuka, Merck, Sunovion, Forest, Roche, Elan, Alkermes, Lundbeck, Teva, Pamlab, Wyeth and Wiley Publishing. His spouse was a full time employee at Lilly (1998---2013). References 1. Gallo C, Tohen M. Current status and future perspectives for psychiatry/mental health research in Latin America. Int Rev Psychiatry. 2010;22:382---93. M. Tohen 2. Baldessarini RJ, Tondo L, Vazquez GH, Undurraga J, Bolzani L, Yildiz A, et al. Age at onset versus family history and clinical outcomes in 1,665 international bipolar-I disorder patients. World Psychiatry. 2012;11:40---6. PubMed PMID: 22295008; PubMed Central PMCID: PMC3266753. 3. Baldessarini RJ, Undurraga J, Vázquez GH, Tondo L, Salvatore P, Ha K, et al. Predominant recurrence polarity among 928 adult international bipolar I disorder patients. Acta Psychiatr Scand. 2012;125:293---302, http://dx.doi.org/ 10.1111/j. 1600-0447.2011.01818.x. PubMed PMID: 22188017. 4. Tamayo JM, Zarate CA Jr, Vieta E, Vázquez G, Tohen M. Level of response and safety of pharmacological monotherapy in the treatment of acute bipolar I disorder phases: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13:813---32, http://dx.doi.org/ 10.1017/S1461145709991246. PubMed PMID: 20128953; PubMed Central PMCID: PMC3005373. 5. Tamayo JM, Mazzotti G, Tohen M, Gattaz WF, Zapata R, Castillo JJ, et al. Outcomes for Latin American versus White patients suffering from acute mania in a randomized, double-blind trial comparing olanzapine and haloperidol. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:126---34. PubMed PMID: 17414234. 6. Oquendo MA, Baca-Garcia E, Graver R, Morales M, Montalvan V, Mann JJ. Spanish adaptation of the reasons for living inventory. Hispanic J Behav Sci. 2000;22:369---81. 7. Oquendo MA, Baca-Garcia E, Graver R, Morales M, Montalbán V, Mann JJ. Spanish adaptation of the Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11). Eur J Psychiatry. 2001;15:147---55. 8. Oquendo MA, Graver R, Baca-Garcia E, Morales M, Montalvan V, Mann JJ. Spanish adaptation of the Buss-Durkee Inventory (BDHI). Eur J Psychiatry. 2001;15:101---11. 9. Baca-Garcia E, Oquendo MA, Saiz-Ruiz J, de Leon J, Mann JJ. A pilot study on differences in aggression in New York city and Madrid, Spain, and their possible impact on suicidal behavior. J Clin Psychiatry. 2006;67:375---80. PMID: 16649822. 10. Fraguas D, Llorente C, Rapado-Castro M, Parellada M, Moreno D, Ruiz-Sancho A, et al. Attitude toward antipsychotic medication as a predictor of antipsychotic treatment discontinuation in first-episode early-onset psychosis. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2008;1:10---7, http://dx.doi.org/10.1016/ S1888-9891(08)72511-4. 11. Meza NW, Rossi NE, Galeazzi TN, Sánchez NM, Colmenares FI, Medina OD, et al. Cysticercosis in chronic psychiatric inpatients from a Venezuelan community. Am J Trop Med Hyg. 2005 Sep;73:504---9. 12. Vázquez GH, Kapczinski F, Magalhaes PV, Córdoba R, Lopez Jaramillo C, Rosa AR, et al. Stigma and functioning in patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 2011;130(1---2): 323---7. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2014;7(4):157---165 www.elsevier.es/saludmental ORIGINAL Propiedades psicométricas de la versión española de la Philadelphia Mindfulness Scale Rosa Tejedor a , Albert Feliu-Soler b , Juan C. Pascual b,c , Ausiàs Cebolla d,e , Maria J. Portella b,c , Joan Trujols b,c , José Soriano b , Víctor Pérez b,c y Joaquim Soler b,c,∗ a Divisió Salut Mental, Althaia, Xarxa Assistencial Universitaria de Manresa. FP, Manresa, España Servei de Psiquiatria, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, España c Institut d’Investigació Biomèdica Sant Pau (IIB Sant Pau), Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM, España d Departament de psicologia bàsica, clínica i psicobiologia, Universitat Jaume I, Castelló, España e Centro de Investigación Biomédica en Red-Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición, CIBERobn, Santiago de Compostela, España b Recibido el 5 de febrero de 2014; aceptado el 7 de abril de 2014 Disponible en Internet el 2 de julio de 2014 PALABRAS CLAVE Escala; Validación; Philadelphia Mindfulness Scale; Atención plena; Aceptación; Evaluación ∗ Resumen Introducción: La Philadelphia Mindfulness Scale (PHLMS) es un cuestionario breve que evalúa 2 componentes clave de la atención plena: la conciencia en el momento presente y la aceptación. El presente estudio evalúa las propiedades psicométricas de la versión española de la PHLMS tanto en una muestra control de estudiantes universitarios como en población con patología psiquiátrica. Material y métodos: Se administró la versión española de la PHLMS a 395 voluntarios (256 con patología psiquiátrica y 139 estudiantes). Resultados: El análisis factorial exploratorio de la versión española de la PHLMS apoya la solución bifactorial de la versión original con una varianza explicada del 44,02%. La escala presentó una adecuada fiabilidad (␣ de Cronbach de 0,81 a 0,86). La PHLMS mostró una adecuada validez convergente con los otros cuestionarios de atención plena y aceptación y una validez divergente de la clínica depresiva y ansiosa comparable a la de la versión original. Conclusiones: La versión española de la PHLMS presenta adecuadas propiedades psicométricas y puede ser utilizada para medir 2 componentes constituyentes de la atención plena ---i.e. conciencia y aceptación--- tanto en el ámbito clínico como en investigación. © 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Autor para correspondencia. Correo electrónico: jsolerri@santpau.cat (J. Soler). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.04.001 1888-9891/© 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. 158 KEYWORDS Scale; Validation; Philadelphia Mindfulness Scale; Mindfulness; Acceptance; Assessment R. Tejedor et al Psychometric properties of the Spanish version of the Philadelphia Mindfulness Scale Abstract Introduction: The Philadelphia Mindfulness Scale (PHLMS) is a brief questionnaire for assessing 2 key components of mindfulness: present moment awareness, and acceptance. This study was aimed at evaluating the psychometric properties of the Spanish version of PHLMS in a sample of participants with and without psychiatric conditions. Material and methods: The Spanish version of the PHLMS was administered to a sample of 395 volunteers (256 of them with a psychiatric condition, and 130 from a student sample). Results: Exploratory factor analysis found a two factor solution, which was also observed in the original version of the scale, with an explained variance of 44.02%. The scale showed good reliability (Cronbach ␣ between 0.81 and 0.86), and an adequate convergent validity with other questionnaires of mindfulness and acceptance. The results also showed a similar discriminant validity to that in the original instrument validation between PHLMS and the clinical symptomatology reported. Conclusions: The Spanish version of the PHLMS is a psychometrically sound measure for assessing two core components of mindfulness (i.e. awareness and acceptance) in clinical and research settings. © 2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción Habitualmente la atención plena se define como «prestar atención de manera intencional al momento presente, sin juzgar»1 . En los últimos 20 años la atención plena se ha introducido y difundido con celeridad en la psicología científica moderna en gran parte gracias al éxito terapéutico de las intervenciones que se basan en él o que lo integran como una técnica fundamental dentro de su programa (e.g. la terapia cognitiva basada en la atención plena2 , el programa de reducción de estrés basado en la atención plena3 , la terapia dialéctica conductual 4 o la terapia de aceptación y compromiso5 , entre otras). Con el fin de evaluar la atención plena y estudiar su relación con distintos aspectos de la salud se han diseñado distintas escalas, tales como el Freiburg Mindfulness Inventory (FMI)6 , el Kentucky Inventory of Mindfulness Skills (KIMS)7 , la Cognitive and Affective Mindfulness Scale Revised (CAMS-R)8 , la Toronto Mindfulness Scale (TMS)9 , el Five Facets Mindfulness Questionnaire (FFMQ)10 y la Mindful Attention Awareness Scale (MAAS)11 . Existen considerables diferencias entre estos autoinformes ya que no todos comparten la misma definición de atención plena, no están dirigidos a la misma población o han utilizado distinta metodología para su construcción. Por ejemplo, el FMI considera que las habilidades de atención plena solo pueden ser alcanzadas mediante la práctica meditativa12 , y en cambio en la MAAS la atención plena es conceptualizada como una habilidad innata, presente en mayor o menor medida en todos los individuos11 . Esta última escala se sustenta en una visión unifactorial de la atención plena y evalúa únicamente la variable atención/conciencia en el presente. Esta perspectiva unidimensional contrasta con la de instrumentos como el FFMQ o el KIMS que distinguen hasta 5 dimensiones, algunas de las cuales son cercanas al factor atención/conciencia y otras están más relacionadas con un factor de aceptación. Con la intención de consensuar los elementos de la atención plena definidos por varios teóricos y operativizar mejor el concepto, Bishop et al.13 propusieron 2 componentes que parecerían ser consustanciales a la atención plena: a) autorregulación de la atención sostenida en el presente y b) una actitud de curiosidad, apertura y aceptación hacia la experiencia. Esta misma definición fue también recogida por Cardaciotto et al.14 como una «tendencia a estar altamente consciente de las experiencias internas y externas en un contexto de aceptación no evaluativo». Aunque se ha argumentado que ambos factores (el de atención/conciencia y el de aceptación) podrían presentar cierto solapamiento a nivel conceptual11,15 también parece razonable que ambos aspectos estén diferenciados13 . En este sentido existen ejemplos claros donde una elevada conciencia y focalización no van acompañadas de una actitud de aceptación, como es el caso de trastornos de ansiedad, depresión o conductas adictivas16 . La Philadelphia Mindfulness Scale (PHLMS)14 es un autoinforme breve y, hasta el momento, la única escala formulada desde la visión bidimensional de la atención plena formulada por Bishop et al.13 . Los 2 componentes que evalúa son: 1) Conciencia en el momento presente −definida como «continua monitorización de los estímulos internos y externos»− y 2) Aceptación −definida como «postura no juiciosa hacia la experiencia de uno». El objetivo del presente estudio es valorar las propiedades psicométricas de la versión española de la PHLMS tanto en una muestra control de estudiantes universitarios como en población con patología psiquiátrica. Metodología Participantes La muestra global del estudio se compone por 395 participantes (289 mujeres y 106 hombres), de edades Propiedades psicométricas de la versión española de la PHLMS Tabla 1 Características sociodemográficas de las muestras de estudiantes y psiquiátrica Muestra estudiantes (n = 139) Género (% mujeres) Edad 75,54 28,1 (9,14) Muestra psiquiátrica (n = 256) 71 30,75 (10,19) n.s. n.s. <0,001 Estudios Primarios Secundarios Universitarios 100% 37,5% 41,3% 20,6% Estado civil Soltero Pareja/casado Separado 63% 36% 1% 56,1% 31,1% 12,8% 30% 34,54% 27,32% Situación laboral Trabaja Parado/ no trabaja Baja laboral Solo estudia p < 0,001 < 0,001 70% 27,32% 10,80% Se realizaron prueba de chi cuadrado para las variables categóricas y la t-Student para las continuas. comprendidas entre los 18 y los 68 años con una media de edad de 31,9 años (DE = 10,82). La muestra se integra por un subgrupo clínico (n = 256) y otro de estudiantes (n = 139). Los pacientes de la muestra psiquiátrica procedían del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y de la Fundació Althaia (Xarxa Assistencial Universitària de Manresa) y cumplían criterios diagnósticos (DSM-IV-TR)17 para uno de los siguientes trastornos: trastorno límite de la personalidad (TLP) (n = 69), trastorno de la conducta alimentaria (n = 71), trastorno depresivo mayor (n = 48) y trastorno por dependencia de cocaína (n = 68). La muestra no psiquiátrica estaba formada por estudiantes de la Facultad de Psicología de la Universidad de Valencia y de la Escuela Universitaria de Enfermería del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. En la tabla 1 se presentan las principales características sociodemográficas de los 2 grupos objeto de estudio. Los criterios de exclusión para toda la muestra fueron: presentar alguna otra enfermedad psiquiátrica en fase aguda o un trastorno de la esfera psicótica, retraso mental, déficits sensoriales o dificultades lingüísticas que impidieran la cumplimentación de los cuestionarios. Procedimiento La muestra psiquiátrica se reclutó mediante un muestreo consecutivo y tras comprobar el cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión del estudio. Los participantes estudiantes completaron los cuestionarios en una de las aulas de la universidad. Todos los participantes leyeron y firmaron el consentimiento informado y participaron en el estudio de forma voluntaria. Para la adaptación de la escala se siguió el procedimiento habitual de traducción-retrotraducción18 . Una persona 159 bilingüe y con experiencia clínica realizó la traducción de la escala original al castellano con la colaboración de un clínico con amplia experiencia como formador en atención plena. Un traductor independiente de origen anglosajón especializado en la traducción de textos biomédicos, retrotradujo la versión castellana de la escala al inglés, y esta fue enviada a los autores de la PHLMS que, tras varias correcciones en la versión castellana, certificaron la adecuación al texto original. Para el estudio de fiabilidad test-retest, una submuestra de 53 participantes contestó por segunda vez la PHLMS al cabo de 2 semanas de la primera administración. La sensibilidad al cambio se estableció analizando los cambios en las subescalas del PHLMS en una submuestra de 19 pacientes diagnosticados de TLP que participaron en una intervención de 10 semanas de atención plena dentro del contexto de la terapia dialéctica conductual (este tipo de intervención ha mostrado ser clínicamente efectiva en otros estudios19,20 . Instrumentos La PHLMS14 es un cuestionario de 20 ítems que evalúa 2 constructos de la atención plena: conciencia y aceptación. En él se pregunta por la frecuencia con la que se ha experimentado durante la última semana distintos aspectos relacionados con dichos constructos, siendo el formato de respuesta presentado en una escala Likert de 5 puntos, con un rango entre 1 (nunca) y 5 (muy a menudo). El FFMQ en versión española21 es una escala de 39 ítems que mide 5 factores de la atención plena: observación, descripción, actuando con consciencia, no juzgar, y no reactividad a la experiencia interna. El formato de respuesta es una escala de 5 puntos, con un rango entre 1 (nunca o muy raramente verdad) hasta 5 (muy a menudo o siempre verdad). La MAAS22 es una escala de 15 ítems que mide la frecuencia con la que los procesos de atención y conciencia en el momento presente ocurren en la vida diaria. El formato de respuesta es una escala de 6 puntos, con un rango entre 1 (casi siempre) hasta 6 (casi nunca). Puntuaciones elevadas indican mayor estado de atención plena. El Acceptance and Action Questionnaire (AAQ)23 es un cuestionario de 9 ítems que evalúa la evitación experiencial y la aceptación psicológica. El formato de respuesta es una escala de 8 puntos, con un rango entre 1 (nunca verdad) hasta 7 (siempre verdad). La escala Epidemiological Studies-Depression (CES-D)24 está compuesta por 20 ítems y evalúa presencia de sintomatología depresiva durante la última semana. El formato de respuesta es una escala de 4 puntos, con un rango entre 0 (raramente o nunca/menos de un día) a 3 (mucho o siempre/entre 5-7 días). La State/Trait Anxiety Inventory-State (STAI-E)25 es una escala de 20 ítems que evalúa el estado de ansiedad. El formato de respuesta es una escala de 4 puntos, con un rango 0 (nada) a 3 (mucho). Análisis de datos Con el objetivo de evaluar la validez del constructo, la consistencia interna, la validez convergente y divergente, la 160 Resultados Características sociodemográficas de las muestras No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos con relación a composición de género y edad, aunque sí en el nivel de estudios, estado civil y situación laboral. En la tabla 1 aparecen las principales características sociodemográficas de la muestra con patología psiquiátrica y de la muestra de estudiantes. Validez de constructo El AFE se realizó con una muestra de 395 participantes. Después de comprobar que se cumplían las condiciones de aplicación (KMO = 0,85 y prueba de esfericidad de Bartlett significativa p < 0,001), se procedió a la factorización de ejes principales de la escala con rotación Promax. La solución inicial indicó la existencia de 4 factores con autovalores superiores a 1 que explicarían el 57,02% de la varianza total. Sin embargo, en congruencia con i) el marco teórico en base al cual se desarrolló originariamente dicha escala14 , ii) la presencia de 2 factores predominantes observados en el gráfico de sedimentación (fig. 1), iii) la superior interpretabilidad de la solución de 2 factores, iv) el principio de parsimonia, y v) la estructura factorial de la versión Gráfico de sedimentación 5 4 Autovalores fiabilidad temporal y la sensibilidad al cambio de la PHLMS, se llevaron a cabo los siguientes análisis. Se realizó un análisis factorial exploratorio (AFE) con factorización de ejes principales y rotación Promax para evaluar la validez de constructo de la escala. Con el fin de estudiar la consistencia interna de la PHLMS se determinó el coeficiente de fiabilidad ␣ de Cronbach para la escala total y cada una de las subescalas. Para evaluar la validez convergente en una submuestra de 291 participantes (grupo estudiantes n = 83; grupo clínico n = 208), se estimaron las correlaciones de Pearson entre la PHLMS y las otras escalas de atención plena y de aceptación (FFMQ, MAAS y AAQ). Las correlaciones entre la PHLMS y el AAQ únicamente se obtuvieron de la muestra de pacientes. El estudio de la validez divergente se realizó con una submuestra de 253 participantes (grupo estudiantes n = 123; grupo clínico n = 130) correlacionando la PHLMS con las escalas CES-D y la STAI-E. La fiabilidad temporal de la escala se estudió en una submuestra de 32 participantes del grupo de estudiantes y 21 pacientes con TLP mediante el coeficiente de correlación de Pearson entre las puntuaciones de la PHLMS obtenidas en 2 administraciones consecutivas separadas por 2 semanas. Se evaluó la sensibilidad al cambio de la PHLMS en un subgrupo de pacientes con TLP (n = 19) tras una intervención de atención plena de 10 semanas de duración; para ello se llevó a cabo una comparación de medias t-test para muestras relacionadas de las puntuaciones pre y posterapia. Finalmente se realizaron comparaciones t-test para muestras independientes (grupo de estudiantes y clínico) para evaluar si ambos grupos se podían diferenciar por las puntuaciones en la PHLMS. Se calculó además la d de Cohen (d) para aportar información acerca del tamaño del efecto de dichas diferencias. El análisis de datos se realizó mediante el paquete estadístico SPSS versión 18.0 para Windows. R. Tejedor et al 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Número de factor Figura 1 Gráfico de sedimentación de la PHLMS. original de la PHLMS14 , se realizó un segundo AFE restringiendo la solución a 2 factores. Estos 2 factores explicaron un 42,49% de la varianza total. En función de los resultados de este segundo AFE, se procedió a un proceso de depuración de ítems atendiendo al siguiente criterio principal: se eliminaron aquellos ítems que presentaban una baja comunalidad dado que el objetivo de todo análisis factorial es explicar la varianza mediante factores comunes. La comunalidad expresa la cantidad de varianza común de cada ítem a lo largo de los factores resultantes, por lo que aquellos ítems con bajas comunalidades (inferiores a 0,40) podrían ser eliminados dada su baja contribución a la solución factorial26 . Asimismo, se utilizaron otros 3 criterios comúnmente empleados para la selección de ítems: la carga factorial del ítem con el factor o factores extraídos, el coeficiente de correlación de Pearson entre el ítem y la subescala o factor (sin el propio ítem) al que pertenece, y el valor de la ␣ de Cronbach que alcanzaría dicha subescala en el caso de eliminar el ítem. Específicamente, se consideraron eliminables aquellos ítems con cargas factoriales inferiores a 0,3227 en todos los factores extraídos, con valores de correlación ítem-total corregida inferiores a 0,3028 , o aquellos cuya eliminación incrementara la fiabilidad de la subescala en más de 0,02 puntos29 . El ítem 15 era el único que satisfacía alguna (de hecho, 3 de las 4) de las condiciones que recomendaban su eliminación. Dicho ítem presentaba una comunalidad inferior a 0,40 (0,21), una carga factorial inferior a 0,32 (0,31) en los 2 factores o subescalas y una correlación ítem-total corregida inferior a 0,40 (0,30) con la subescala a la que hubiera sido asignado en función de su mayor carga factorial. Los ítems finalmente seleccionados (es decir, todos menos el ítem 15) fueron sometidos de nuevo a un AFE. La solución de 2 factores sin el ítem 15 explicó un 44,02% de la varianza total. La tabla 2 muestra los ítems y las cargas factoriales de los ítems de la versión española de la escala para los factores etiquetados como conciencia y aceptación, antes y después de la eliminación del ítem 15. Los factores de conciencia y aceptación no correlacionaron significativamente entre sí en el grupo de estudiantes (r = −0,050, p > 0,05), pero sí en el grupo clínico (r = −0,218, p = 0,001). Propiedades psicométricas de la versión española de la PHLMS Tabla 2 161 Análisis factorial exploratorio: varianza explicada y matriz de configuración PHLMS Ítems 1-20 PHLMS Eliminando ítem 15 Factores Autovalor % de la varianza Autovalor % de la varianza 1 2 4,90 3,60 24,49 18,00 4,76 3,60 25,08 18,94 Matriz de configuración Ítems Factor 1 Aceptación 1. Soy consciente de qué pensamientos están pasando por mi mente 2. Intento distraerme cuando siento emociones desagradables 3. Al hablar con otras personas, soy consciente de sus expresiones faciales y corporales 4. Hay aspectos sobre mí mismo en los que no quiero pensar 5. Cuando me ducho, soy consciente de cómo el agua recorre mi cuerpo 6. Intento mantenerme ocupado para evitar que pensamientos y sentimientos me vengan a la cabeza 7. Cuando estoy sobresaltado, me doy cuenta de lo que está pasando dentro de mi cuerpo 8. Ojalá pudiera controlar mis emociones más fácilmente 9. Cuando salgo a pasear, soy consciente de los olores o del contacto del aire en mi cara 10. Me digo a mi mismo que no debería tener determinados pensamientos 11. Cuando alguien me pregunta cómo me siento, puedo identificar mis emociones con facilidad 12. Hay cosas en las que intento no pensar 13. Soy consciente de los pensamientos que tengo cuando mi ánimo cambia 14. Me digo a mí mismo que no debería sentirme triste 15. Noto cambios dentro de mi cuerpo, como mi corazón latiendo más rápido o mis músculos tensándose 16. Si hay algo en lo que no quiero pensar, intentaré muchas cosas para quitármelo de la cabeza 17. Cuando mis emociones cambian, soy consciente de ello inmediatamente 18. Trato de sacar mis problemas fuera de mi mente 19. Mientras hablo con la gente, soy consciente de las emociones que estoy experimentando 20. Cuando tengo un mal recuerdo, intento distraerme para que se vaya −0,026 0,572 −0,032 0,574 0,434 0,218 0,446 0,228 −0,105 0,555 −0,110 0,556 0,608 −0,274 0,596 −0,273 0,160 0,451 0,150 0,450 0,721 −0,028 0,726 −0,021 0,069 0,518 0,054 0,515 0,528 −0,117 0,517 −0,117 0,093 0,495 0,089 0,498 0,709 −0,090 0,703 −0,086 −0,195 0,604 −0,196 0,607 0,798 0,124 −0,161 0,625 0,799 0,110 −0,155 0,623 0,564 0,314 0,055 0,132 0,561 ---- 0,059 ---- 0,638 0,223 0,639 0,230 −0,053 0,648 −0,066 0,645 0,487 0,064 0,140 0,626 0,493 0,053 0,147 0,625 0,630 0,159 0,638 0,168 Todos los resultados que figuran a continuación se refieren a la versión española de la PHLMS que no incluye el ítem 15 de la versión original. Factor 2 Conciencia Factor 1 Aceptación Factor 2 Conciencia ␣ = 0,86 para la subescala de aceptación y de 0,81 para la subescala de conciencia. Estabilidad temporal Consistencia interna La versión española de la PHLMS presentó una ␣ de Cronbach total de 0,82. Con relación a sus subescalas, se observó una Se estudió la fiabilidad test-retest de la PHLMS en una submuestra de 32 participantes del grupo de estudiantes y 21 pacientes con TLP. Con este fin se compararon las 162 R. Tejedor et al Tabla 3 Validez convergente de la PHLMS con medidas de atención plena y evitación experiencial para las muestras control y psiquiátrica Muestra global FFMQ observación FFMQ descripción FFMQ actuación consciente FFMQ no juzgar FFMQ no reactividad MAAS AAQ Muestra estudiantes Muestra psiquiátrica PHLMS conciencia PHLMS aceptación PHLMS conciencia PHLMS aceptación PHLMS conciencia PHLMS aceptación 0,490** 0,471** 0,298** −0,196** 0,328** 0,381** 0,446** 0,562** 0,362* 0,154 0,543** −0,051 0,499** 0,496** 0,304** −0,250** 0,136 0,361** 0,047 0,396** 0,586** 0,120 0,281 0,219 0,592** 0,095 0,026 0,458** 0,462** 0,003 0,367** 0,332** 0,230* 0,236* 0,381** −0,194** 0,271** −0,294** AAQ: Acceptance and Action Questionnaire; FFMQ: Five Facets Mindfulness Questionnaire; MAAS: Mindful Attention Awareness Scale; PHLMS: Philadelphia Mindfulness Scale.; * p < 0,05. ** p < 0,001. puntuaciones obtenidas en 2 administraciones separadas por 2 semanas mediante una t-test para muestras relacionadas que resultó no significativa y se realizaron correlaciones de Pearson para la puntuación de la subescala de conciencia (r = 0,81 con una p < 0,001) y de aceptación (r = 0,80 con una p < 0,001). (con p < 0,05 y p < 0,01 respectivamente). En la tabla 4 se presentan las correlaciones obtenidas para las submuestras de estudiantes y de pacientes especificadas por grupo. Sensibilidad al cambio Se compararon las evaluaciones pre y postratamiento, observándose una variación significativa entre la media pretratamiento de la subescala de aceptación y la puntuación postratamiento: 24,10 (DE = 8,46) vs. 27,53 (DE = 8,41); t = −2,493; gl = 18; p = 0,02; d = 0,29). No se observó ningún cambio significativo entre las medias pre y postratamiento para la subescala de conciencia: 30,89 (DE = 7,85) vs. 31,47 (DE = 6,94); t = −0,589; gl = 18; p = 0,5; d = 0,08. Validez convergente y divergente Para el estudio de la validez convergente se evaluaron las correlaciones entre las subescalas de la PHLMS y las del FFMQ, la MAAS y el AAQ, observándose correlaciones significativas entre casi todas las subescalas (de r = −0,20 a r = 0,59; con p < 0,05 y p < 0,01 respectivamente). En la tabla 3 se detallan para cada grupo las correlaciones entre las puntuaciones de las subescalas de la PHLMS y las 5 subescalas de la FFMQ (observación, descripción, actuando con consciencia, no juzgar y no reactividad a la experiencia interna), la MAAS y el AAQ. La validez divergente de la PHLMS se estableció mediante la correlación de las puntuaciones de las subescalas de conciencia y aceptación con las escalas de sintomatología depresiva y ansiosa (CES-D y STAI-E, respectivamente), observándose correlaciones significativas desde r = −0,39 hasta r = −0,15 Tabla 4 El grupo de estudiantes y el grupo clínico difirieron significativamente en las puntuaciones medias de la subescala de aceptación: 31,83 (DE = 7,52) vs. 25,89 (DE = 6,75), respectivamente (t = 7,893; gl = 380; p < 0,001; d = −0,83). No se observaron diferencias significativas entre el grupo de Correlaciones de las subescalas de la PHLMS con la CESD-D y la STAI-E en las muestras control y psiquiátrica Muestra global CES-D STAI-E Diferencias en la Philadelphia Mindfulness Scale según grupo Muestra estudiantes Muestra psiquiátrica PHLMS conciencia PHLMS aceptación PHLMS conciencia PHLMS aceptación PHLMS conciencia PHLMS aceptación −0,155* −0,227* −0,390* −0,255* −0,114 −0,201 −0,334** −0,291* −0,187* −0,249** −0,257** −0,060 CES-D: Center for Epidemiological Studies-Depression; PHLMS: Philadelphia Mindfulness Scale; STAI-E: State/Trait Anxiety InventoryState. * p < 0,05. ** p < 0,001. Propiedades psicométricas de la versión española de la PHLMS estudiantes y el grupo clínico en relación con la subescala de conciencia: 32,87 (DE = 4,97) vs. 31,90 (DE = 6,46), respectivamente (t = 1,628; gl = 384; p = 0,10; d = −0,17). Discusión La versión española de la PHLMS presenta una estructura bifactorial y unas propiedades psicométricas parecidas a las de la escala original14 . Los 2 factores de la escala (aceptación y conciencia) fueron observados en el análisis factorial y explicaron una varianza que, tras la eliminación del ítem 15, fue del 44,02%, superior a la obtenida en el estudio original de la PHLMS. Es relevante observar que el funcionamiento psicométrico del ítem 15 ya resultó irregular en la validación original del instrumento, donde este presentó una considerable carga factorial en ambos factores14 . Aunque en la muestra global se replicó la estructura de 2 factores del artículo original de la escala, dichos factores se hallaron interrelacionados en la muestra de pacientes con patología psiquiátrica. Las subescalas de aceptación y conciencia mostraron una adecuada consistencia interna. En referencia a la validez convergente con otras escalas de atención plena y aceptación, las subescalas de la versión castellana de la PHLMS correlacionaron a nivel global con las medidas correspondientes de las otras escalas. En ambas muestras, las subescalas de conciencia y de aceptación correlacionaron positiva y significativamente con la MAAS, se observó una relación positiva entre la subescala de conciencia y 4 de las facetas del FFMQ, así como también entre la subescala de aceptación y la faceta de no juzgar. La subescala de aceptación correlacionó negativa y significativamente con el AAQ y positivamente con la subescala no juzgar del FFMQ, que conceptualmente son más próximas a dicho constructo. Resultados parecidos se obtuvieron en el artículo original de la PHLMS14 , en el que también se observaron correlaciones entre la PHLMS con el AAQ y la subescala no juzgar de la KIMS (escala precursora del FFMQ). La subescala de aceptación también correlacionó positivamente con la MAAS. Sin embargo, se observaron diferencias entre grupos en cuanto a las correlaciones entre la subescala de aceptación y distintas facetas del FFMQ así como también entre la subescala de conciencia y la subescala de no reactividad. Así, únicamente en la muestra clínica, se observó una correlación negativa entre aceptación y la faceta de observación del FFMQ, una relación positiva entre aceptación y actuación consciente, y la subescala de conciencia correlacionó positivamente con no reactividad del FFMQ. Por otro lado, en el grupo de estudiantes, se observó una correlación entre aceptación y la faceta de descripción del FFMQ que no se halló en el grupo de pacientes. Para mayor detalle, ver tabla 3. En términos generales, el comportamiento de las correlaciones entre la subescala de conciencia de la PHLMS y las otras escalas de atención plena respondió a lo esperable. Sin embargo, es sorprendente que en el grupo de pacientes la faceta de no reactividad del FFMQ correlacionara únicamente con el factor de conciencia de la PHLMS y no con el de aceptación, pues no reactividad junto a no juzgar serían el equivalente teórico del componente de aceptación medido en el FFMQ30 . Por otro lado, la subescala de aceptación se 163 comportó de forma muy distinta en función del grupo estudiado. De hecho, al menos en el grupo clínico, la hipótesis propuesta de Bishop et al.13 y defendida por Cardaciotto et al.14 en la que conciencia y la aceptación se comportarían de forma independiente, parecería no recibir apoyo; pues además de la correlación negativa encontrada entre las subescalas de aceptación y conciencia en este grupo, se observaron también relaciones cruzadas entre dichas subescalas y sus homólogos teóricos del FFMQ. Este hecho apoyaría la teoría propuesta por Brown y Ryan11,15 , en la que aceptación y conciencia son planteadas como 2 conceptos altamente interrelacionados. La correlación negativa observada entre la subescala de aceptación y la subescala de observación del FFMQ en el grupo de pacientes psiquiátricos no fue reportada en la validación del instrumento original realizada con 78 estudiantes universitarios en soporte psicoterapéutico y con la KIMS (instrumento del cual deriva el FFMQ). Este resultado podría explicarse por el comportamiento variable y en ocasiones incluso antagónico de la subescala de observación del FFMQ con otros índices o aspectos de la atención plena en función de la población estudiada21,31 , como lo sugeriría el hecho de que únicamente se haya observado esta asociación en la muestra psiquiátrica. En este sentido, en un estudio donde se analizó el comportamiento del FFMQ en pacientes con trastorno de la conducta alimentaria, el factor de observación correlacionó significativa y positivamente con la clínica alimentaria32 . Así, la capacidad de autoobservación parecería tener en un rol adaptativo en algunos casos y uno desadaptativo en otros33 . Las correlaciones negativas observadas entre la subescalas de la PHLMS podrían también deberse al solapamiento teórico entre el componente de conciencia y la faceta de observación. Las correlaciones observadas entre la PHLMS y síntomas ansiosos y depresivos a nivel global indicaron una relación inversa entre ambas subescalas y la clínica ansiosa y depresiva. Este resultado es congruente con múltiples estudios previos donde las puntuaciones obtenidas en cuestionarios de atención plena se relacionaron negativamente con sintomatología afectiva y ansiosa (para una revisión34 ). Cabe destacar que, como en el estudio original en muestras no clínicas, la subescala de aceptación sería más sensible a sintomatología ansiosa y depresiva que la escala de conciencia, que no correlaciona con ninguna de las 2 en muestras control de estudiantes14 . Paralelamente, se observaron puntuaciones significativamente menores en la subescala de aceptación en el grupo clínico respecto a la muestra noclínica, pero no así en la subescala de conciencia, apoyando la utilidad de medir de forma separada ambos componentes de la atención plena y el papel central ---sugerido ya en la validación original de la escala14 --- que parecería tener el constructo de aceptación en los trastornos mentales. El análisis de la fiabilidad test-retest muestra que la PHLMS presenta una adecuada estabilidad temporal. Respecto a la sensibilidad al cambio, únicamente la subescala de aceptación pareció ser sensible a una intervención de 10 semanas de atención plena. Este hecho podría indicar una mayor sensibilidad al cambio del componente de actitud (aceptación) que del de atención (conciencia) en intervenciones breves de atención plena en TLP19,20 . Por otro lado, aunque el factor de conciencia predijo significativamente la severidad psiquiátrica en el estudio de Cardaciotto et al.14 , 164 su coeficiente  fue 10 veces menor que el aportado por el factor de aceptación; por ello se podría especular que aunque la intervención breve de atención plena fuera capaz de inducir cambios en la clínica psiquiátrica, dichas mejorías se verían reflejadas especialmente en el factor de aceptación y no en el de conciencia. El presente estudio presenta limitaciones, entre las que podemos destacar la ausencia de evaluación psiquiátrica en el grupo de estudiantes que impide descartar la presencia de psicopatología en dicha muestra. Por otro lado, al tratarse íntegramente de una muestra de estudiantes universitarios, no permite la extrapolación de los resultados para dicho grupo como datos normativos. Las diferencias entre grupos con relación a los años de escolarización, estado civil y situación laboral podrían constituir también otra limitación del presente estudio. Asimismo, la muestra psiquiátrica está formada por pacientes con distintos diagnósticos, hecho que si bien por un lado incrementaría la representatividad de la muestra, también reduciría la posibilidad de encontrar diferencias respecto al grupo control debido a una elevada heterogeneidad. Por otro lado, con el fin de proporcionar mayor detalle acerca del comportamiento de la escala, en los análisis de su validez convergente y divergente se han considerado correlaciones con niveles de significación de p < 0,05, niveles superiores a los habitualmente aconsejables en el caso de estimar múltiples correlaciones. Este hecho podría haber incrementado la probabilidad de cometer errores de tipo i. Por último, únicamente se realizó el estudio de la sensibilidad al cambio en un grupo de pacientes con trastorno límite de la personalidad, con lo que los resultados podrían no ser aplicables a otras poblaciones psiquiátricas. En conclusión, la versión española de la PHLMS resulta un instrumento psicométrico comparable al original para medir los constructos de conciencia y aceptación en población hispanohablante con o sin patología psiquiátrica. Sin embargo, la relación entre conciencia y aceptación parecería diferir en función de la presencia o no de psicopatología. El hecho de diferenciar la atención plena en sus 2 componentes esenciales puede permitir estudiar de forma más específica los efectos de las intervenciones de atención plena y el efecto mediador de cada factor en dichos resultados. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos depacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia. R. Tejedor et al Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Kabat-Zinn J. Where you go, there you are. Mindfulness meditation in everyday live. New York: Hyperion Books; 1994. 2. Segal ZV, Williams J, Teasdale J. Mindfulness-based cognitive therapy for depression: A new approach to preventing relapse. New York: Guilford Press; 2002. 3. Kabat-Zinn J. 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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2014;7(4):166---178 www.elsevier.es/saludmental ORIGINAL Estudio farmacogenético del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos de segunda generación y sus efectos adversos metabólicos (Estudio SLiM): justificación, objetivos, diseño y descripción de la muestra Laura Pina-Camacho a,b,c,∗ , Covadonga M. Díaz-Caneja a,b , Pilar A. Saiz a,d,e , Julio Bobes a,d,e , Iluminada Corripio a,f , Eva Grasa a,f , Roberto Rodriguez-Jimenez a,g , Miryam Fernández a,h , Julio Sanjuán a,i , Aurelio García-López a,j , Cecilia Tapia-Casellas a,b , María Álvarez-Blázquez a,b , David Fraguas a,b , Marina Mitjans a,k , Bárbara Arias a,k y Celso Arango a,b a CIBER del área de Salud Mental (CIBERSAM), España Servicio de Psiquiatría del Niño y del Adolescente, Departamento de Psiquiatría, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, IiSGM, Madrid, España c Department of Child and Adolescent Psychiatry, Institute of Psychiatry, King’s College London, Londres, Reino Unido d Área de Psiquiatría, Universidad de Oviedo, Oviedo, España e Instituto Universitario de Neurociencias del Principado de Asturias (INEUROPA), Oviedo, España f Servicio de Psiquiatría, IIB Sant Pau, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma, Barcelona, España g Servicio de Psiquiatría, Instituto de Investigación Hospital 12 de octubre (i+12), Universidad Complutense, Madrid, España h Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario de Santiago Apóstol, Universidad del País Vasco, Vitoria, España i Departamento de Psiquiatría, Hospital Clínico INCLIVA, Universidad de Valencia, Valencia, España j Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España k Unitat dÁntropologia, Departament de Biologia Animal, Facultat de Biologia e Institut de Biomedicina (IBUB), Universitat de Barcelona, Barcelona, España b Recibido el 6 de febrero de 2014; aceptado el 10 de mayo de 2014 PALABRAS CLAVE Agentes antipsicóticos; ∗ Resumen Objetivo: El aumento de peso es un efecto secundario frecuente e importante de los antipsicóticos de segunda generación (ASG). Además, estos fármacos pueden inducir otros efectos secundarios que están asociados a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular, tales como Autor para correspondencia. Correo electrónico: lpina.iisgm@gmail.com (L. Pina-Camacho). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.05.004 1888-9891/© 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Estudio SLiM: antipsicóticos de segunda generación y efectos metabólicos Aumento de peso; Síndrome metabólico; Farmacogenética; Efectos secundarios y reacciones adversas a medicamentos KEYWORDS Antipsychotic Agents; Weight Gain; Metabolic Syndrome; Pharmacogenetics; Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions 167 la resistencia a la insulina, la diabetes o el síndrome metabólico. Estudios preliminares indican que las diferencias genéticas interindividuales producen distintos grados de vulnerabilidad a los efectos secundarios inducidos por los ASG. El estudio SLiM (por sus siglas en inglés, Secondgeneration antipsychotic Long-term treatment Metabolic side effects) tiene como objetivo identificar en pacientes no tratados previamente con ASG (pacientes naive), aquellos factores clínicos, genéticos y ambientales que expliquen las diferencias interindividuales en relación con el aumento de peso y los cambios metabólicos generados tras 6 meses de tratamiento con estos fármacos. Material y métodos: El estudio SLiM es un estudio farmacogenético multicéntrico, observacional, prospectivo, de 6 meses de duración, en el que se ha reclutado una cohorte de 307 pacientes pediátricos y adultos (rango de edad entre 8,8 a 90,1 años) naive a ASG y una cohorte de 150 controles sanos (rango de edad entre 7,8 y 73,2 años) emparejados por edad y sexo. Resultados: En este artículo se presentan la justificación, los objetivos y el diseño del estudio y se ofrece una descripción de la muestra al inicio del estudio. Conclusiones: Los resultados del estudio SLiM permitirán una mejor comprensión de los factores clínicos, ambientales y genéticos implicados en el aumento de peso y los trastornos metabólicos asociados al tratamiento con ASG. © 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Pharmacogenetic study of second-generation antipsychotic long-term treatment metabolic side effects (the SLiM Study): Rationale, objectives, design and sample description Abstract Aim: Weight gain is an important and common side effect of second generation antipsychotics (SGAs). Furthermore, these drugs can induce other side effects associated with higher cardiovascular morbidity and mortality, such as insulin resistance, diabetes or metabolic syndrome. Preliminary studies show that inter-individual genetic differences produce varying degrees of vulnerability to the different SGA-induced side effects. The Second-generation antipsychotic Long-term treatment Metabolic side effects (SLiM) study aims to identify clinical, environmental and genetic factors that explain inter-individual differences in weight gain and metabolic changes in drug-naïve patients after six months of treatment with SGAs. Materials and methods: The SLIM study is a multicenter, observational, six-month pharmacogenetic study where a cohort of 307 drug-naïve paediatric and adult patients (age range 8.8-90.1 years) and a cohort of 150 age- and sex- matched healthy controls (7.8-73.2 years) were recruited. Results: This paper describes the rationale, objectives and design of the study and provides a description of the sample at baseline. Conclusions: Results from the SLiM study will provide a better understanding of the clinical, environmental, and genetic factors involved in weight gain and metabolic disturbances associated with SGA treatment. © 2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción La prescripción de antipsicóticos de segunda generación (ASG) ha incrementado de forma dramática en los últimos años, tanto en la población pediátrica como en la adulta y tanto para los trastornos psicóticos como los no psicóticos1,2 . Si bien estos fármacos cuentan con un mejor perfil en cuanto a efectos secundarios extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos clásicos, están asociados a una mayor prevalencia de trastornos metabólicos y endocrinos, tales como el aumento de peso, la dislipidemia y las anomalías glicémicas3,4 . Estos trastornos aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y la morbimortalidad en estos pacientes respecto a la población general5,6 . Además, las complicaciones metabólicas están asociadas a una falta de adherencia al tratamiento y a un empeoramiento en la calidad de vida7---9 . En la actualidad, la optimización del tratamiento antipsicótico se ve limitada por la elevada variabilidad interindividual en cuanto a la respuesta y tolerabilidad a estos fármacos. Dicha variabilidad está relacionada con la heterogeneidad en factores clínicos, genéticos, ambientales y sociales10 , lo cual ha dificultado el uso de pruebas farmacogenómicas (PGx) en la práctica clínica o la prescripción basada en el genotipo11,12 . No obstante, las técnicas relacionadas con la PGx podrían ayudar a identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar efectos 168 L. Pina-Camacho et al secundarios inducidos por ASG a través de la identificación de biomarcadores genéticos13,14 . El objetivo del Estudio Farmacogenético del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos de segunda generación y sus efectos adversos metabólicos (SLiM, por sus siglas en inglés, Second-generation antipsychotic Long-term treatment Metabolic side effects), un estudio PGx multicéntrico, longitudinal de 6 meses de seguimiento, fue identificar factores predictivos clínicos, ambientales y genéticos asociados al aumento de peso y a los cambios metabólicos en una muestra española de pacientes pediátricos y adultos naive a ASG y en una cohorte de controles sanos emparejados por sexo y edad. Los objetivos específicos del estudio fueron: 1) evaluar la prevalencia de cambios metabólicos y antropométricos tras 6 meses de tratamiento con ASG, 2) evaluar la asociación entre el aumento de peso/cambios metabólicos y la mejoría clínica/falta de adherencia al tratamiento/calidad de vida, 3) analizar polimorfismos en genes candidatos relacionados con el control del apetito, la regulación homeostática del sistema nervioso central y la obesidad, 4) evaluar la asociación entre los genotipos analizados, el aumento de peso y los cambios metabólicos y 5) identificar genotipos de riesgo que expliquen las diferencias interindividuales en el aumento de peso y los trastornos metabólicos inducidos por los ASG. En este trabajo se presentan la justificación, los objetivos y el diseño del estudio SLiM, así como una descripción de la muestra reclutada al inicio del estudio. Sujetos y métodos Procedimiento de selección Entre enero de 2007 y diciembre de 2010, 7 centros pertenecientes al Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) (www.cibersam.es) reclutaron 307 pacientes pediátricos y adultos atendidos consecutivamente en sus instalaciones clínicas a los que se les prescribía un ASG por primera vez o con una historia de prescripción pasada de ASG por un período no superior a 10 días. También se reclutó una cohorte de 150 controles sanos emparejados por edad y sexo con el grupo de pacientes. La tabla 1 muestra el número de pacientes y controles incluidos en el estudio por centro participante. Los pacientes se reclutaron en salas de urgencias, unidades de hospitalización y consultas externas. Los criterios de inclusión para los pacientes eran: a) presencia de un Tabla 1 trastorno psiquiátrico según criterios DSM-IV15 , b) capacidad para otorgar consentimiento informado por escrito (por parte de los participantes y de sus padres o tutores legales cuando procediese), y c) ser pacientes naive (prescripción por primera vez de un ASG, o, en caso de haber recibido tratamiento antipsicótico en el pasado, con una duración del tratamiento no superior a 10 días). El diseño inicial del estudio SLiM solo contemplaba la inclusión de pacientes con una primera prescripción de risperidona, olanzapina o quetiapina. Más adelante, este criterio fue ampliado y se permitió la inclusión de pacientes con una primera prescripción de cualquier otro ASG. El tratamiento concomitante con estimulantes, estabilizadores del ánimo, antidepresivos, agentes anticolinérgicos y benzodiacepinas/hipnóticos también estaba permitido. El único criterio de exclusión en los pacientes era la presencia de una enfermedad médica grave. Los controles sanos se reclutaron entre el círculo de amigos, compañeros y vecinos de los pacientes. Los criterios de inclusión para controles eran: a) ausencia de un diagnóstico psiquiátrico según criterios DSM-IV15 y b) capacidad para otorgar consentimiento informado por escrito (por parte de los participantes y de sus padres o tutores legales cuando procediese). Los criterios de exclusión eran a) presencia de una enfermedad médica grave, y b) tratamiento actual o previo con algún medicamento antipsicótico. Los controles fueron compensados por su tiempo con una tarjeta regalo de 25 D en cada visita. La figura 1 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de reclutamiento. De los 415 pacientes y los 153 controles identificados inicialmente, un total de 307 pacientes y 150 controles cumplían los criterios de inclusión y completaron la evaluación inicial. De estos, 163 pacientes y 133 controles finalizaron el período de seguimiento de 6 meses. Los motivos de retirada del estudio fueron: negativa a continuar, pérdida de seguimiento, interrupción del ASG (solo en los pacientes), muerte y otras razones (se registraba la razón). El cambio o la adición de un nuevo ASG durante el seguimiento no se consideraron un motivo de retirada. Diseño El estudio SLiM es un estudio observacional, prospectivo de 6 meses de duración en el que se realizaron 4 visitas de evaluación (al inicio del estudio, a las 6 semanas, Pacientes y controles incluidos por centro participante Pacientes N * Hospital Universitario Gregorio Marañón (HGUGM), Madrid Área de Psiquiatría, Universidad de Oviedo (APUO), Oviedo Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP), Barcelona Hospital Universitario Santiago Apóstol (HUSA), Vitoria Hospital Universitario 12 de Octubre (HU12O), Madrid Hospital Universitario Ramón y Cajal (HURC), Madrid Hospital Clínico Universitario de Valencia (HCUV), Valencia Total * Centro coordinador. 120 87 45 19 18 10 8 307 Controles % 39,1 28,3 14,6 6,2 5,9 3,3 2,6 100 N 53 20 19 21 25 8 4 150 % 35,3 13,3 12,7 14,0 16,7 5,3 2,7 100 Estudio SLiM: antipsicóticos de segunda generación y efectos metabólicos Pacientes 169 Controles Identificados (N = 415) Identificados • Rechazan participar (N = 76) • Exposición previa a antipsicóticos>10 días Identificados (N = 153) • Diagnóstico de trastorno psiquiátrico (N = 3) (N = 24) • Prescripción inicial de un APG o de una combinación de ASG y APG (N = 3) • Información incompleta sobre el tratamiento (N = 5) Incluidos (N = 307) Evaluación al inicio del estudio • Rechazan continuar (N = 21) • Pérdida de seguimiento (N = 70) • Interrupción del ASG (N = 42) • Muerte (N = 1) a • Otras razones (N = 6) • Información no disponible (N = 4) Finalizado el seguimiento de 6 meses (N = 163) • Mismo ASG a lo largo de todo el estudio (N = 152) Evaluación a los 6 meses • Cambio o adición de un nuevo AGS (N = 11) Incluidos (N = 150) • Pérdida de seguimiento (N = 14) • Rechazan continuar (N = 3) Finalizado el seguimiento de 6 meses (N = 133) Figura 1 Diagrama del flujo del procedimiento de reclutamiento y seguimiento del estudio APG: antipsicótico de primera generación; ASG: antipsicótico de segunda generación. a Muerte causada por complicaciones de demencia previamente diagnosticada. a los 3 y a los 6 meses) tanto a los pacientes como a los controles. En el mismo centro/unidad que se reclutaba a cada paciente participante, se realizó al inicio del estudio una evaluación completa que incluía el registro de datos demográficos, clínicos y de diagnóstico; escalas clínicas, historia de tratamiento psicofarmacológico y efectos secundarios; un estudio antropométrico y cardiovascular y la recogida de muestras de sangre en ayunas y orina. Posteriormente, se estableció contacto telefónico con los sujetos y se realizaron las mismas evaluaciones a las 6 semanas, y a los 3 y 6 meses en un contexto psiquiátrico ambulatorio. En estas visitas se añadió una revisión del diagnóstico y del tratamiento farmacológico en curso, así como una evaluación de los cambios en psicopatología global. Teniendo en cuenta los datos antropométricos, cardiovasculares y analíticos, y basándose en criterios establecidos, se determinó en cada visita la presencia de resistencia a la insulina16 y de síndrome metabólico17---19 . Se cumplimentó una hoja de finalización para cada participante una vez realizada la última consulta. En dicha hoja se registraba la fecha de la última consulta y los motivos de retirada (cuando procedía). La tabla 2 resume las evaluaciones realizadas y el organigrama de visitas y del estudio. Recogida de datos sociodemográficos y clínicos Se diseñó un protocolo «ad hoc» para la recogida de datos demográficos. Se registraron la edad, el sexo, la raza, el estado civil, y el nivel educativo y ocupacional de cada par- ticipante (o de su padre/madre o tutor legal si se trataba de un menor de 18 años). El diagnóstico fue realizado por psiquiatras experimentados siguiendo criterios DSM-IV15 a través de una entrevista clínica y de la revisión de la historia clínica de los participantes. Además, se registraron los antecedentes médicos de cada participante (incluyendo historia de diabetes mellitus tipos 1 y 2), antecedentes familiares de diabetes mellitus tipos 1 y 2 o hiperlipidemia, antecedentes personales y familiares de trastornos psiquiátricos, número y duración de las hospitalizaciones (para los pacientes), resultado de la prueba de embarazo y uso/abuso de sustancias. También se registró la historia de tratamiento psicofarmacológico y somático de cada participante, incluyendo las dosis, cambios de dosis y fechas de inicio e interrupción de cualquier tratamiento previo o actual. Las dosis de antipsicóticos se transformaron a equivalentes de clorpromazina y las dosis actuales y acumuladas se calcularon en cada visita20,21 . El estudio antropométrico fue realizado por profesionales de enfermería experimentados. El peso (en kg) y la altura (en m) se determinaron en cada visita con el mismo instrumental: báscula SECA GMBH & Co., modelo 797, en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM) y en el Área de Psiquiatría Universidad de Oviedo (APUO); báscula de Año Sayol, modelo Atlántida, en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP) y en el Hospital Universitario Ramón y Cajal (HURC); báscula digital Soenhle 7831 en el Hospital Universitario de Santiago Apóstol (HUSA); analizador de composición corporal BF-350, Tanita Corporation, en el Hos- 170 Tabla 2 L. Pina-Camacho et al Cronograma del estudio SLiM Visita basal Evaluaciones demográficas y clínicas Datos demográficos Entrevista diagnóstica (DSM-IV) y clínica Tratamiento psicofarmacológico y somático Antecedentes familiares de diabetes mellitus tipos 1 y 2 Antecedentes familiares de hiperlipidemia Estudio antropométrico Estudio cardiovascular Ejercicio físico Dieta, apetito e ingesta Escala ICG-G Escala ICG-M Escala IWQOL-Lite Escala de tolerabilidad UKU X X X X X X X X X X X X 6 sem. 3 meses 6 meses X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Muestras de sangre Analítica bioquímica y parámetros metabólicos Concentraciónes séricas de ASG (HPLC) Extracción para estudio genético X X X X X X X X X Muestras de orina Análisis de orina rutinario Prueba de embarazo (cuando proceda) Test de tóxicos en orina X X X X X X X X X X X X Evaluación del riesgo metabólico y cardiovascular Síndrome metabólico Índice HOMA-IR X X X X X X X X Hoja de finalización Fecha de la última visita Motivo de retirada del estudio (si procede) Última visita realizada Última visita realizada ASG: antipsicótico de segunda generación; DSM-IV: Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, cuarta edición; HOMA-IR: Evaluación del modelo de homeostasis-estimación de resistencia a la insulina; HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución; ICG-M: Impresión Clínica Global de Mejoría; ICC-G: Impresión Clínica Global de Gravedad; IWQOL-Lite: Impacto del Peso en la Calidad de Vida; UKU: Udvalg for Kiniske Undersogelser. pital Universitario 12 de Octubre (HU12O); OMROM BF-500 en el Hospital Clínico Universitario de Valencia (HCUV). Con estos datos se calculó el índice de masa corporal (IMC) de la siguiente manera: peso (kg)/altura (m2 ). Puesto que el IMC varía en función de la edad y el sexo, su valor fue ajustado para dichas variables mediante una conversión a puntuaciones z (z-score). Para los niños y adolescentes, el IMC se ajustó por edad y sexo siguiendo gráficas normativas españolas22 . Para los adultos, las puntuaciones crudas fueron transformadas a puntuaciones z basándose en el IMC del grupo de control del mismo sexo en cada visita. El perímetro abdominal se midió con una cinta métrica flexible, colocada por encima del borde superior de las crestas ilíacas. La masa grasa corporal total se midió en cada visita con el mismo dispositivo de impedancia bioeléctrica: OMRON BF500 en HGUGM, APUO, HUSA, HURC y HCUV; OMRON BF-511 en HSCSP; Tanita BF-350 en HU12O. En cada visita, se preguntó a los participantes si estaban siguiendo un régimen dietético y si habían experimentado cambios en el apetito o en la ingesta de alimentos desde la última visita. También se registró información sobre la actividad física (horas semanales de ejercicio físico durante la semana anterior). Para la evaluación del ECG se utilizó un Cardioline Delta 1 Plus digital ECG, Versione Base (Renco, Italia) en HGUGM, un Cardioline AR600ADV ECG (Cavareno, Italia) en APUO, un Philips M1772A ECG (Andover, MA, EE. UU.) en HSCSP, un Philips Page Writer Trim I ECG (Eindhoven, Países Bajos) en HUSA, un Philips Page Writer TC30 ECG (Andover, MA, EE. UU.) en HURC, un Cardiovit ECG AT-2, Schiller AG (Baar, Suiza) en HU12O y un Nihon Kohden Cardio FAX V Ecaps 12 (Rosbach, Alemania) en HCUV. Por último, se midió la tensión arterial (TA) y la frecuencia cardíaca. Para niños y adolescentes, los valores de TA crudos fueron transformados a percentiles siguiendo las directrices de la International Task Force para TA23 . Las escalas de Impresión Clínica Global de Gravedad24 (ICG-G) y de Impresión Clínica Global de Mejoría (ICG-M)24 fueron cumplimentadas por psiquiatras experimentados. Estas escalas evalúan la gravedad y la mejoría, respectivamente, de la sintomatología global mediante una escala de 1 a 7. Son escalas especialmente útiles en estudios longitudinales, ya que proporcionan una medida ordinal repetida del estado clínico global del participante. Dichos psiquiatras administraron asimismo la escala del Impacto del Peso sobre la Calidad de Vida (IWQOL-Lite)25 y la escala Udvalg for Kiniske Undersogelser (UKU)26 en todas Estudio SLiM: antipsicóticos de segunda generación y efectos metabólicos las visitas del estudio. La escala IWQOL-Lite es una escala autoaplicada con 31 elementos que analizan el impacto del peso en la calidad de vida, y consta de una puntuación total y de una puntuación para cada una de las 5 subescalas (estado físico, autoestima, vida sexual, estrés en la comunidad/en público y trabajo). La escala UKU es una escala integral que consta de un total de 54 elementos (divididos en 4 categorías) que pueden ser puntuados del 0 al 3, y está diseñada para evaluar los efectos secundarios generales de los psicofármacos. 171 llevó a cabo la determinación de antipsicóticos en suero mediante la utilización de un sistema de HPLC Waters 2695 (Alliance HPLC system, Waters Corp. Milford, MA, EE. UU.). Los analitos fueron separados en una columna Agilent Eclipse XDB C-18 (150 × 4,6 mm i.d., 5 m) con una guarda-columna Eclipse XDB C-18 de 4,6 × 12,5 mm, siguiendo el protocolo descrito en Zhang et al.27 . Esta técnica semicuantitativa proporciona una medida indirecta de la adherencia del paciente al tratamiento con ASG en cada visita (a través de la obtención de un resultado «positivo» o «negativo» en la prueba HPLC). Determinaciones bioquímicas Estudio de genotipación El personal de enfermería extrajo muestras de sangre venosa en 7 tubos de polipropileno con EDTA y de suero, por la mañana (entre las 8:00 y las 10:00) en ayunas. Dichos tubos se almacenaron a una temperatura de 4 ◦ C. Una de las muestras de sangre fresca fue enviada al departamento de bioquímica de cada centro, donde se realizaron las determinaciones bioquímicas pertinentes, incluyendo determinado de perfil lipídico, glucosa, hemoglobina glicosilada A1 (HbA1c) y niveles de insulina. En todos los centros participantes, las determinaciones de glucemia, colesterol total, lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y triglicéridos fueron realizadas mediante procedimientos enzimáticos con un analizador químico automático. La determinación de HbA1c fue realizada mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los niveles de insulina fueron determinados mediante inmunoanálisis por detección de quimioluminiscencia. El departamento de bioquímica de cada centro participante registró los datos bioquímicos de acuerdo con los criterios preestablecidos de normalidad (mínimo y máximo) para cada parámetro. Los valores de referencia de cada centro fueron registrados y las determinaciones individuales fueron corregidas y homogeneizadas para su incorporación en una base de datos común. Tanto para los pacientes como para los controles, otro de los tubos de sangre venosa fue centrifugado (2.000 g × 10 min, a temperatura ambiente) tras un tiempo de almacenamiento de una hora. Las muestras de suero resultantes fueron cuidadosamente trasladadas a tubos de suero y almacenadas a una temperatura ≤ −20 ◦ C hasta su envío al laboratorio de bioquímica del centro coordinador (HGUGM), donde se realizaron determinaciones (por duplicado) de niveles de adiponectina y leptina mediante técnicas de enzimoinmunoensayo ELISA (ELISAleptina humana [ref: RD191001100], ELISA adiponectina humana [ref: RD195023100], de Biovendor Laboratorio Medicine Inc., Brno, República Checa). Todas las determinaciones bioquímicas fueron realizadas por un bioquímico experto del centro coordinador con entrenamiento previo en las diferentes técnicas. Determinación de antipsicóticos de segunda generación en suero En cada visita y para cada paciente, una de las muestras de suero almacenadas fue enviada al laboratorio de bioquímica del centro coordinador (HGUGM), donde un bioquímico experto con entrenamiento previo en la técnica de HPLC Para cada participante, una de las muestras de sangre recogidas fue almacenada a una temperatura de ≤ −20 ◦ C hasta su envío a la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona. Allí, un experto genetista previamente entrenado realizó tanto el procesamiento de ADN (codificación, almacenamiento y extracción, mediante la utilización de un kit de extracción comercial) como la genotipación. Los genes candidatos seleccionados para el estudio de farmacogenética del estudio así como sus SNP y MAF se muestran en el material complementario de la versión electrónica (anexo A). Dichos genes candidatos relacionados con los mecanismos de acción de los ASG, el control del apetito, la regulación homeostática y el aumento de peso y fenotipos relacionados (por ejemplo, la obesidad) fueron seleccionados en base a estudios previos de asociación y estudios GWAS (del inglés, Genome Wide Association Study)28---35 . Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de dichos genes fueron seleccionados en base a la literatura previa disponible así como al programa SYSNPS (www.sysnps.org). Dichos SNP fueron únicamente seleccionados por el programa SYSNPS si eran considerados TagSNP del gen candidato y presentaban una frecuencia del alelo menor (MAF) > 0,2. Este criterio MAF fue elegido con objeto de aumentar el poder estadístico. El genotipado fue enmascarado en cuanto a la pertenencia a grupo paciente o control y en cuanto al tipo de tratamiento ASG recibido. El polimorfismo 5-HTTLPR (gen SLC6A4) fue genotipado siguiendo un protocolo estándar36 . Los SNP rs6265 (gen BDNF) y rs1049353 (gen CNR1) fueron genotipados mediante ensayo Taqman 5’-exonucleasa. El resto de SNP fueron genotipados mediante PCR cuantitativa competitiva, mediante la utilizacón de sondas aleloespecíficas con detección de señal FRET. En una submuestra de individuos seleccionada de forma aleatoria, se llevó a cabo un segundo estudio de genotipación para confirmar el patrón de reproducibilidad. Recogida y análisis de muestras de orina En cada visita y para cada participante, se recogieron muestras de orina y se realizó un análisis de orina rutinario, además de una prueba de detección de tóxicos en orina y una prueba de embarazo (cuando procediese). La detección de anfetaminas, cannabis, cocaína, opiáceos, benzodiacepinas y barbitúricos se realizó mediante inmunoanálisis en HGUGM, HSCSP, HU12O, HUSA y HURC; mediante espectro- 172 Tabla 3 L. Pina-Camacho et al Criterios diagnósticos de síndrome metabólico y resistencia a la insulina en población pediátrica y adulta Población adulta Síndrome metabólico HOMA-IRd Población pediátrica a Criterios preestablecidos ≥ 3 de los siguientes: - Perímetro abdominal ≥ 102 cm en varones o ≥ 88 cm en mujeres - Glucosa ≥ 100 mg/dl - Triglicéridos ≥ 150 mg/dl - Colesterol HDL < 40 en varones o < 50 en mujeres - Tensión arterial ≥ 130/85 mmHg Glucemia (mg/dl) × insulina (U/ml)/405 Criterios preestablecidosb,c ≥ 3 de los siguientes: - IMC ≥ percentil 95 o perímetro abdominal ≥ percentil 90 - Glucosa ≥ 100 mg/dl - Triglicéridos ≥ 110 mg/dl - Colesterol HDL <40 mg/dl - Tensión arterial ≥ percentil 90 HDL: lipoproteína de alta densidad; HOMA-IR: Evaluación del modelo de la homeostasis---estimación de resistencia a la insulina; IMC: índice de masa corporal. a Grundy et al., 200519 . b Cook et al., 200317 . c Correl y Carlson, 200618 . d Matthews et al., 198516 . fotometría (de punto final) con luz monocromática en APUO; y mediante cromatografía en capa fina en HCUV. Evaluación del riesgo metabólico y cardiovascular Teniendo en cuenta los datos antropométricos y cardiovasculares, se estableció para cada participante y en cada visita la presencia o ausencia de síndrome metabólico. Para participantes adultos, la definición de síndrome metabólico fue establecida en base a la declaración conjunta de la AHA/NHLBI19 . En el caso de niños y adolescentes, dicha definición se estableció siguiendo una adaptación de los criterios de Cook et al., 200317 , y Correll y Carlson, 200618 . Estos criterios agrupan los factores de riesgo más relevantes para el desarrollo de enfermedad cardiovascular: obesidad abdominal, glucemia en ayunas elevada y/o diabetes, alteraciones del perfil lipídico e hipertensión arterial (tabla 3). Tanto en los participantes niños y adolescentes como en los adultos, la resistencia a la insulina fue estimada mediante el índice HOMA-IR16 , que se calcula fácilmente a partir de una sola determinación de niveles insulina y glucosa en ayunas (tabla 3). Procesamiento y análisis de datos Con el fin de integrar toda la información disponible y facilitar la gestión y explotación de datos, se creó una base de datos común. Tanto la introducción de datos como el diseño y gestión de la base de datos fueron realizadas en el centro coordinador (HGUGM). Para la descripción de las características de la muestra al inicio del estudio, las variables continuas se expresaron en forma de media, desviación estándar (DE) y rango; y las variables categóricas en forma de frecuencias y porcentajes. Se llevaron a cabo comparaciones de los datos demográficos y clínicos de los diferentes grupos participantes en la visita basal del estudio. Los grupos de comparación fueron: pacientes (toda la muestra) frente a controles (toda la muestra), pacientes pediátricos frente a adultos, y controles pediátricos frente a adultos. Para comparar variables categóricas discretas se empleó la prueba exacta de Fisher o la de Chi-cuadrado. Dado que todas las variables cuantitativas incluidas en el análisis (edad, días de exposición previa a ASG, dosis actuales y acumuladas de ASG al inicio del estudio) mostraban un patrón de distribución no normal, se emplearon pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney) para las comparaciones. Todos los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SPSS 18.037 y se consideraron significativas aquellas diferencias con p < 0,05. Todas las pruebas fueron de dos colas. Resultados Descripción de la muestra al inicio del estudio Las características demográficas y clínicas basales de los 307 pacientes (71 pediátricos y 236 adultos) y de los 150 controles sanos (18 pediátricos y 132 adultos) que fueron incluidos en el estudio SLiM se muestran en la tabla 4. Dicha tabla incluye asimismo datos referentes a los ASG prescritos y a los tratamientos concomitantes, tanto para toda la muestra de pacientes en general como para cada grupo de edad en particular. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes (47%) que de controles sanos (11%) se retiró del estudio a lo largo del seguimiento. Los principales motivos de retirada del estudio se muestran en la figura 1 y en la tabla 4. Discusión El estudio SLiM es el primer estudio farmacogenético prospectivo, observacional, multicéntrico, de 6 meses de duración que incluye una amplia cohorte de pacientes naive a los ASG, con un amplio rango de edad (8 a 90 años) y una variedad de diagnósticos, así como una cohorte de controles sanos pareados por edad, sexo y raza con el grupo de pacientes. En nuestra muestra, el grupo de pacientes pediátricos estaba constituido por un porcentaje mayor de varones, un mayor porcentaje de sujetos diagnosticados de trastorno bipolar y un grado de psicopatología global más grave (definido como una puntuación CGI-S ≥ 6) que el grupo Características demográficas y clínicas basales de los pacientes y controles pediátricos y adultos Pacientes Edad (años), media (DE) [rango] Sexo masculino, N (%) Controles Total (N = 307) Pediátrico (N = 71) Adulto (N = 236) Ped frente a adultos* Total (N = 150) 37,5 (19,9) 15,9 (1,6) 44,0 (18,4) 0,001 34,1 (13,7) [8,8-90,1] 169 (55,0) [8,8-17,9] 49 (69,0) [18,0-90,1] 120 (50,8) 0,007 260 (85,5) 25 (8,2) 19 (6,2) 53 (75,7) 8 (11,4) 9 (12,9) 207 (88,5) 17 (7,3) 10 (4,3) 42 (14,0) 9 (12,9) 28 (9,3) 108 (36,0) Ped frente a adultos* Pacientes frente a controles* 15,2 (2,8) 36,7 (12,5) 0,001 0,556 [7,8-73,2] 71 (47,3) [7,8-17,8] 11 (61,1) [18,4-73,2] 60 (45,5) 0,212 0,121 0,052 137 (91,9) 10 (6,7) 2 (1,3) 13 (72,2) 3 (16,7) 2 (11,1) 124 (94,7) 7 (5,3) 0 (0) 0,001 0,172 33 (14,3) 0,779 — — — — 14 (20,0) 26 (37,1) 14 (6,1) 82 (35,7) 0,001 0,772 35 (11,7) 1 (0,3) 9 (3,0) 1 (1,4) 0 (0) 0 (0) 34 (14,8) 1 (0,4) 9 (3,9) 0,003 0,999 0,124 9 (3,0) 0 (0) 9 (3,9) 0,124 14 (4,7) 3 (4,3) 11 (4,8) 0,999 2 (0,7) 3 (1,0) 1 (1,4) 2 (2,9) 1 (0,4) 1 (0,4) 0,410 0,135 1 (0,3) 0 (0) 1 (0,4) 0,999 3 (1,0) 16 (5,3) 0 (0) 5 (7,1) 3 (1,3) 11 (4,8) 0,999 0,541 3 (1,0) 2 (0,7) 0 (0) 1 (1,4) 3 (1,3) 1 (0,4) 0,999 0,410 5 (1,7) 2 (0,7) 5 (7,1) 2 (2,9) 0 (0) 0 (0) 0,001 0,053 a Raza, N (%) Caucásica Hispana Otros Diagnóstico (DSM-IV), N (%)b Trastornos del espectro de la esquizofrenia Trastorno bipolar Otros trastornos psicóticos Trastornos depresivos TOC Otros trastornos de ansiedad Trastornos relacionados con consumo de sustancias Trastornos de adaptación Trastornos disociativos Trastornos somatomorfos Trastornos de la conducta alimentaria Trastornos del sueño Trastornos de personalidad Retraso mental Trastornos del espectro autista TDAH Trastorno de conducta/TND — 173 Adulto (N = 132) Pediátrico (N = 18) Estudio SLiM: antipsicóticos de segunda generación y efectos metabólicos Tabla 4 174 Tabla 4 (continuación) Pacientes Total (N = 307) Otros infancia/adolescencia Delirium Demencia ICG-gravedad, N (%)c Leve (1-3) Moderada (4-5) Grave (6-7) Tiempo de exposición a antipsicóticos al inicio del estudio, N (%)d Completamente naive Exposición previa a ASG ≤ 10 días Antes de la primera visita En el pasado Pediátrico (N = 71) Controles Adulto (N = 236) Ped frente a adultos* 1 (0,3) 1 (1,4) 0 (0) 0,231 10 (3,3) 6 (2,0) 0 (0) 0 (0) 10 (4,3) 6 (2,6) 0,124 0,342 26 (9,9) 201 (76,4) 36 (13,7) 11 (15,9) 36 (52,2) 22 (31,9) 15 (7,7) 165 (85,1) 14 (7,2) 0,001 Total (N = 150) Pediátrico (N = 18) Adulto (N = 132) Ped frente a adultos* — Pacientes frente a controles* — - 121 (39,4) 186 (60,6) 27 (38,0) 44 (62,0) 94 (39,8) 142 (60,2) 184 (59,9) 43 (60,6) 141 (59,7) 1 (1,4) 1 (0,5) 2 (0,7) 0,785 — — — — — 0,001 0,001 0,109 0,378 0,372 — — — — — — — — — ---- e Tratamiento concomitante, N (%)h Antidepresivos 78 (25,6) Litio 3 (1,0) 51 (71,8) 3 (4,2) 15 (21,1) 2 (2,8) 2,1 (2,4), 2,0 [0-10] 75 (31,8) 74 (31,4) 73 (30,9) 14 (5,9) 2,5 (2,8), 1,5 [0-10] 123,5 (142,1) [0-530,3] 152,2 (196,5) [0-1.200] 0,736 — — — — — 377,4 (545,8) [0-2.727,3] 614,8 (926,1) [0-6.105,3] 0,330 — — — — — 5 (7,2) 0 (0,0) 73 (30,9) 3 (1,3) 0,001 0,999 — — — — — L. Pina-Camacho et al ASG prescrito al inicio del estudio, N (%) Risperidona 126 (41,0) Olanzapina 77 (25,1) Quetiapina 88 (28,7) Otrof 16 (5,2) Exposición previa a 2,4 (2,7), ASG (días), media 2,0 [0-10] (DE), mediana [rango] 145,7 (185,7) Dosis actual de ASG al inicio del estudio [0-1.200] (mg), media (DE) [rango]g 560,9 (859,7) Dosis acumulada de ASG al inicio del [0-6.105,3] estudio (mg), media (DE) [rango]g Abandono previo a la evaluación de 6 meses, N (%)i Rechazan continuar Pérdidas de seguimiento Interrupción del ASG Muertej Otras razones Desconocido 25 (8,2) 3 (4,3) 22 (9,3) 0,185 5 (1,6) 142 (46,4) 12 (3,9) 5 (7,0) 26 (37,1) 8 (11,3) 0 (0) 116 (49,2) 4 (1,7) 0,001 0,077 0,001 144 (46,9) 36 (50,7) 108 (45,8) 0,464 17 (11,3) 3 (16,7) 14 (10,6) 0,432 0,001 21 (6,8) 70 (22,8) 1 (1,4) 23 (32,4) 20 (8,5) 47 (19,9) 0,034 0,034 3 (2,0) 14 (9,3) 2 (11,1) 1(5,6) 1 (0,8) 13 (9,8) 0,038 0,999 0,027 0,001 42 (13,7) 1 (0,3) 6 (2,0) 4 (1,3) 10 (14,1) 0 (0) 2 (2,8) 0 (0) 32 (13,6) 1 (0,4) 4 (1,6) 4 (1,6) 0,950 0,999 0,628 0,577 — 0 (0) 0 (0) 0 (0) — 0 (0) 0 (0) 0 (0) — 0 (0) 0 (0) 0 (0) — — — — — 0,999 0,185 0,308 En todas las celdas, el % se refiere a porcentajes (en la columna) de participantes para los que se dispone de dicha información. ASG: antipsicótico de segunda generación; ICG: impresión clínica global; Otros infancia/adolescencia: otros trastornos de la infancia o la adolescencia; Otros trastornos de ansiedad: trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad no especificado y trastorno por estrés postraumático; Otros trastornos psicóticos: psicosis reactiva breve, trastorno psicótico no especificado, trastorno depresivo mayor con síntomas psicóticos, psicosis inducida por sustancias y trastorno delirante; Ped: Pediátricos; TDAH: trastorno por déficit de atención e hiperactividad; TND: trastorno negativista desafiante; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; Trastornos del espectro de la esquizofrenia: esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo; Trastornos depresivos: trastorno depresivo mayor, distimia y trastorno depresivo no especificado. * Los valores de p estadísticamente significativos se muestran en negrita. Para las variables cualitativas, pruebas de Chi cuadrado (2) (Prueba exacta de Fisher cuando procediese). Para las variables cuantitativas, prueba U de Mann-Whitney. a Información disponible para 304 pacientes y 149 controles. b Información disponible para 300 pacientes. El diagnóstico se refiere al trastorno psiquiátrico para el que se prescribe el ASG. Cuarenta y cinco pacientes presentaban un diagnóstico comórbido de eje I o II (datos disponibles en caso de solicitud). c Información disponible para 263 pacientes. d Información disponible para 307 pacientes. Completamente naive se refiere a aquellos pacientes a los que se les prescribió un ASG por primera vez en la visita inicial (basal) del estudio. La exposición previa a ASG ≤ 10 días se refiere a aquellos pacientes que a lo largo de su vida habían tomado antipsicóticos durante un periodo que no superaba los 10 días, ya fuese porque se les había prescrito un ASG justo antes de la visita inicial (basal) o en el pasado. e Información disponible para 307 pacientes. f Otros ASG: paliperidona (n = 6 pacientes adultos); aripiprazol (n = 2 pacientes pediátricos y 4 adultos); amisulprida (n = 2 pacientes adultos); asenapina (n = 1 paciente adulto); combinación de olanzapina + sulpirida (n = 1 paciente adulto). g En equivalentes de clorpromazina: 100 mg de clorpromazina equivalen aproximadamente a 1,5 mg de risperidona/5 mg de olanzapina/150 mg de quetiapina. h Información disponible para 305 pacientes. i Información disponible para 303 pacientes y 150 controles. j Muerte causada por complicaciones de demencia previamente diagnosticada. Estudio SLiM: antipsicóticos de segunda generación y efectos metabólicos Otros estabilizadores del ánimo Estimulantes Benzodiazepinas Agentes anticolinérgicos 175 176 de pacientes adultos. Independientemente de la edad, al inicio del estudio, casi un 40% de los pacientes no había recibido nunca antes tratamiento con ASG. La risperidona fue el ASG más prescrito en ambos grupos de edad. Al inicio del estudio, los pacientes pediátricos presentaban un mayor procentaje de prescripción de risperidona, agentes anticolinérgicos y estimulantes que los adultos. Por otra parte, el porcentaje de prescripción de olanzapina y antidepresivos era superior en los pacientes adultos. La dosis media diaria de ASG prescrita en pacientes pediátricos era ligeramente inferior que en los adultos, aunque dicha diferencia no era estadísticamente significativa. En nuestra muestra apenas se prescribieron ASG diferentes a la risperidona, olanzapina y quetiapina. Esta particularidad podría deberse en parte al diseño del estudio. Inicialmente, solo se incluyeron en el estudio SLiM aquellos pacientes a los que se les prescribía por primera vez uno de estos 3 ASG; más adelante, se ampliaron los criterios de inclusión y la prescripción de cualquier ASG fue permitida. Esto puede haber sesgado los resultados en relación con las tasas de prescripción observadas en ambos grupos de edad. No obstante, los datos observados son compatibles con los de estudios observacionales previos en contextos similares, en los que estos fármacos fueron los ASG más prescritos, tanto en población pediátrica38,39 como adulta40 . Salvo por un paciente al que se le había prescrito risperidona por agresividad en el contexto de un trastorno de conducta y bajo cociente intelectual, el resto de los pacientes pediátricos incluidos en el estudio SLiM tomaban ASG para usos no aprobados por las agencias reguladoras de medicamentos a nivel nacional y europeo. No obstante, el hecho de que la olanzapina no se prescribiese apenas en el grupo pediátrico apunta a que los psiquiatras que atienden a niños y adolescentes son conscientes del perfil de efectos adversos metabólicos de este fármaco41 . En cuanto a los tratamientos concomitantes, a pesar de que cada vez es más frecuente la prescripción de antidepresivos con antipsicóticos en niños y adolescentes42,43 , la tasa de prescripción conjunta parece ser mayor en la población adulta40,44 . El estudio SLiM presenta una serie de limitaciones inherentes a su diseño naturalista. No se controló la prescripción de ASG y la elección del tipo de ASG y la dosis fue realizada por cada psiquiatra en función de criterios clínicos. Además, la muestra era heterogénea en cuanto a centro/lugar de procedencia (unidades de hospitalización, centros ambulatorios, etc.), diagnóstico, uso de medicamentos concomitantes o consumo de alcohol u otros tóxicos. Se tendrán en cuenta todos estos factores a la hora de examinar mediante futuros análisis los factores clínicos, ambientales y genéticos que pueden estar relacionados con el aumento de peso y los trastornos metabólicos. Las principales dificultades del estudio fueron el reclutamiento de pacientes que no hubiesen tomado ASG con anterioridad y la estrategia de pareamiento del grupo control. A pesar de ello, se consiguió reclutar una cohorte relativamente amplia de pacientes naive a ASG y de controles sanos. Durante el seguimiento, una de las principales dificultades fue la importante tasa de retirada del estudio (alrededor del 50% de los pacientes y el 11% de los controles). El principal motivo de retirada tanto en pacientes adultos como pediátricos fue la pérdida durante el seguimiento (19,9 y 32,4%, respectivamente), mientras que la negativa a continuar en el estudio fue más L. Pina-Camacho et al frecuente en la población adulta que en la infantil (8,5 frente al 1,4%, respectivamente). La interrupción del ASG prescrito fue el motivo de retirada del estudio en alrededor del 14% de los pacientes (en ambos subgrupos de edad). No obstante, la tasa de interrupción del tratamiento ASG en nuestra muestra podría ser superior al reportado, ya que dicha interrupción podría haber tenido lugar en algún caso de los que se perdieron durante el seguimiento o de los que rechazaron seguir participando. Por otra parte, los controles recibieron una compensación económica en forma de tarjeta regalo por su participación en el estudio SLiM. Esto puede haber ocasionado un «sesgo del voluntario» (es decir, el sesgo que se deriva del hecho de que una determinada muestra pueda contener una mayor proporción de participantes que estén realmente dispuestos a participar en el estudio o experimento45 ). Sin embargo, los autores intentaron controlar dicho sesgo mediante una cuidadosa estrategia de pareamiento del grupo control con el grupo de pacientes. Otra limitación importante se deriva de la técnica de determinación de ASG en suero en cada visita, la cual solo proporciona una medida indirecta de la adherencia al tratamiento. No obstante, las determinaciones se realizaron en un solo centro, donde un bioquímico experto previamente entrenado en la técnica realizó el análisis siguiendo un protocolo estandarizado. Entre las principales fortalezas de este estudio se encuentran su diseño prospectivo, con 6 meses de seguimiento, la homogeneidad de la muestra de pacientes y controles, el amplio rango de edad de la muestra y el amplio tamaño muestral si tenemos en cuenta las características de la muestra mencionadas. Esta estrategia aumentará el poder del estudio PGx, con reducción del número de factores de confusión y de la probabilidad de efectos de arrastre. Los resultados del estudio SLiM proporcionarán una mejor comprensión de los factores clínicos, ambientales y genéticos implicados en el aumento de peso y en los trastornos metabólicos asociados al tratamiento con ASG. Además, permitirá explorar el efecto de la edad en este tipo de cambios y el impacto del aumento de peso en la evolución clínica y la calidad de vida de los pacientes que inician un tratamiento con ASG. Por último, el estudio SLiM permitirá la identificación de posibles marcadores biológicos PGx predictores de tolerabilidad a los ASG. En un futuro próximo, todo ello podría ayudar a la individualización del tratamiento antipsicótico y facilitar el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas con un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad para los pacientes. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. Estudio SLiM: antipsicóticos de segunda generación y efectos metabólicos Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia. 177 Anexo. Material adicional Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en http://dx.doi.org/ 10.1016/j.rpsm.2014.05.004. Fuentes de financiación Bibliografía Este estudio fue financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad de España (PI 06/1165, PI 07/0815, PI 07/0163, y PI 07/0452), Beca Intramural CIBERSAM 2008 y Fundación Mutua Madrileña 2009. 1. Olfson M, Blanco C, Liu SM, Wang S, Correll CU. National trends in the office-based treatment of children, adolescents, and adults with antipsychotics. Arch Gen Psychiatry. 2012;69:1247---56. 2. Ilyas S, Moncrieff J. Trends in prescriptions and costs of drugs for mental disorders in England, 1998-2010. Br J Psychiatry. 2012;200:393---8. 3. Fraguas D, Correll CU, Merchan-Naranjo J, Rapado-Castro M, Parellada M, Moreno C, et al. Efficacy and safety of second-generation antipsychotics in children and adolescents with psychotic and bipolar spectrum disorders: Comprehensive review of prospective head-to-head and placebo-controlled comparisons. 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JB ha asesorado o recibido honorarios o becas de Adamed, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, CIBERSAM, D & A Pharma, Elan, Comisión Europea FP6 y FP7-, Forest, Instituto de Salud Carlos III, Janssen Cilag, Lilly, Lundbeck, Ministerio de Sanidad, Plan Nacional sobre Drogas, Otsuka, Pfizer, Roche, Servier y Shire. IC ha recibido honorarios o becas de Lilly, Janssen y Otsuka. RRJ ha asesorado o recibido honorarios o becas de CIBERSAM, Instituto de Salud Carlos III, Lundbeck, Otsuka y Pfizer. JS ha asesorado o recibido becas de investigación del Ministerio de Economía y Competitividad, Conselleria de Sanidad, ISCIII, TV3, Lilly, Janssen, Otsuka, Roche, Pfizer, y Astra Zeneca. AG-L ha recibido becas de investigación y ha asesorado o realizado ponencias en nombre de AstraZeneca, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Lundbeck, Pfizer y Servier. DF ha asesorado o recibido honorarios de Astra-Zeneca, Bristol-Myers-Squibb, Janssen, Lundbeck, Otsuka y Pfizer. CA ha asesorado o recibido honorarios o becas de Abbot, Amgen, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Caja Navarra, CIBERSAM, la Fundación Alicia Koplowitz, Instituto de Salud Carlos III, Janssen Cilag, Lundbeck, Merck, Ministerio de Ciencia e Innovación, Ministerio de Sanidad, Ministerio de Economía y Competitividad, Mutua Madrileña, Otsuka, Pfizer, Roche, Servier, Shire, Takeda y Schering Plough. PAS, EG, MF, CT-C, MA-B, MM y BA no tienen ningún conflicto de intereses que declarar. Agradecimientos Con el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad. Instituto de Salud Carlos III, CIBERSAM, Comunidad de Madrid (Ayudas I+D en Biomedicina S2010/BMD-2422 AGES) y Fondos Estructurales de la Unión Europea; Fundación Alicia Koplowitz, Fundación Mutua Madrileña y el Comissionat per a Universitats i Recerca del DIUE de la Generalitat de Catalunya (2009 SGR 827). 178 18. Correll CU, Carlson HE. Endocrine and metabolic adverse effects of psychotropic medications in children and adolescents. 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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2014;7(4):179---185 www.elsevier.es/saludmental REVISIÓN Los trastornos bipolares en las nuevas clasificaciones: DSM-5 y CIE-11 Consuelo de Dios a,∗ , Jose Manuel Goikolea b , Francesc Colom b , Carmen Moreno c y Eduard Vieta b a Servicio de Psiquiatría, Hospital General Universitario La Paz, IDIPAZ, CIBERSAM, Universidad Autónoma, Madrid, España Programa de Trastorno Bipolar, Instituto de Neurociencias, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona, España c Servicio de Psiquiatría del Niño y del Adolescente, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Universidad Complutense, IiSGM, CIBERSAM, Madrid, España b Recibido el 27 de abril de 2014; aceptado el 2 de julio de 2014 Disponible en Internet el 17 de octubre de 2014 PALABRAS CLAVE Trastorno bipolar; Depresión; Trastornos afectivos; Clasificación en Psiquiatría; Diagnóstico ∗ Resumen Las clasificaciones DSM-5 y CIE-11, esta última en elaboración, pretenden armonizar los diagnósticos de los trastornos mentales. En este artículo hacemos una revisión crítica de los puntos que pueden aproximar y aquellos que pueden dificultar la convergencia de los trastornos bipolares, así como de aquellas condiciones clínicas incluidas dentro de los trastornos depresivos con especial relevancia para los trastornos bipolares (p. ej., episodio depresivo mayor). Las principales novedades agregadas comprenden la incorporación de parámetros dimensionales para la evaluación de los síntomas, la posibilidad de diagnosticar cuadros subumbrales del espectro bipolar, la consideración de nuevos especificadores de curso como los síntomas mixtos, la desaparición del diagnóstico de episodio mixto, y el aumento del umbral para el diagnóstico de hipo/manía. Las convergencias destacables son la inclusión del trastorno bipolar ii en la CIE-11 y la exigencia adicional, además de la euforia o la irritabilidad, de un aumento de la energía o de la actividad para el diagnóstico de hipo/manía en ambas clasificaciones. El mantenimiento del diagnóstico de trastorno mixto ansioso-depresivo, del duelo como criterio de exclusión de depresión mayor, o el diagnóstico de episodio mixto en el trastorno bipolar, son algunas de las principales divergencias en la versión beta de la CIE-11 respecto al ya editado DSM-5. Conclusión: Dado que el DSM-5 ya ha sido publicado, serán necesarios cambios en el borrador de la CIE-11 o modificaciones del DSM-5.1 para armonizar los diagnósticos psiquiátricos. © 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Autora para correspondencia. Correo electrónico: consuelo.dios@salud.madrid.org (C. de Dios). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.07.005 1888-9891/© 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. 180 KEYWORDS Bipolar disorder; Depression; Affective disorders; Psychiatric classification; Diagnosis C. de Dios et al Bipolar disorders in the new DSM-5 and ICD-11 classifications Abstract The DSM-5 and ICD-11 classifications, the latter still under development, are aimed at harmonizing the diagnoses of mental disorders. A critical review is presented of the issues that can converge or separate both classifications regarding bipolar disorders, and those conditions --- included in depressive disorders --- with special relevance for bipolar (e.g. major depressive episode). The main novelties include the incorporation of dimensional parameters to assess the symptoms, as well as the sub-threshold states in the bipolar spectrum, the consideration of new course specifiers such as the mixed symptoms, the elimination of mixed episodes, and a more restrictive threshold for the diagnosis of hypo/mania. The most noticeable points of convergence are the inclusion of bipolar ii disorder in ICD-11 and the additional requirement of an increase in activity, besides mood elation or irritability, for the diagnosis of hypo/mania in both classifications. The main differences are, most likely keeping the mixed depression and anxiety disorder diagnostic category, maintaining bereavement as exclusion criterion for the depressive episode, and maintaining the mixed episode diagnosis in bipolar disorder in the forthcoming ICD-11. Conclusion: Since DSM-5 has already been published, changes in the draft of ICD-11, or ongoing changes in DSM-5.1 will be necessary to improve the harmonization of psychiatric diagnoses. © 2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción Después de más de 15 años sin cambios significativos en las clasificaciones de los trastornos mentales y del comportamiento, finalmente se ha publicado el nuevo Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales, DSM-51 , mientras que la undécima edición de la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-11) está en elaboración y su publicación está prevista para el año 2017. Aunque no van a coincidir en su publicación, existe la intención de armonizar los diagnósticos de ambas clasificaciones2 . La controversia y la polémica han acompañado al DSM5 tanto durante su elaboración como en el momento de su publicación oficial, siendo quizá destacable las críticas recibidas desde el National Institute of Mental Health3 . Tal como se especificó en sus objetivos iniciales4 , se ha dado prioridad a la utilidad clínica de los diagnósticos, aun a costa de no mejorar finalmente la validez de los mismos. Otros objetivos, como el fundamentar los cambios respecto al DSM-IV a partir de la evidencia científica, se han cumplido solo parcialmente. Esto ha sido objeto de crítica tanto por verse a priori como un objetivo fatuo dadas las limitaciones actuales del conocimiento científico5 como por el resultado final, demasiado conservador, priorizando el pragmatismo en detrimento de una clasificación más científica6 . El proceso de elaboración final fue abierto al público y a los profesionales a través de procesos de revisión de los borradores y de la posibilidad de mandar sugerencias a través de la página web de la American Psychiatric Association. Ignoramos qué porcentaje final de dichas propuestas ---valoradas de forma indiscriminada, independientemente de su procedencia--- entraron en el debate final. Con anterioridad a su publicación, se realizaron asimismo estudios de campo para evaluar la viabilidad, utilidad clínica, fiabilidad y validez de los criterios propuestos7---9 . El resultado final es que el DSM-5, como otras clasificaciones, no es sino fiel reflejo del sistema cultural del que emerge, adaptándose a los sistemas de seguros médicos, de reembolso y a los sistemas reguladores vigentes en EE. UU.10 . Por su parte, la Organización Mundial de la Salud, en este proceso de revisión de su clasificación de los trastornos mentales y del comportamiento en el que se encuentra inmersa, pide la colaboración de expertos y usuarios a través de la página http://www.who.int/classifications/ icd/revision/en/. No es la primera vez que se intenta homogeneizar las 2 clasificaciones, y, una vez que el DSM-5 ya ha visto la luz, la tarea no parece fácil, e incluso se han levantado voces en contra de que ello finalmente se produzca11 . En esta revisión analizamos los puntos que pueden aproximar y aquellos que pueden dificultar la convergencia de los trastornos bipolares y de aquellos trastornos incluidos dentro de los trastornos depresivos , con especial relevancia para los trastornos bipolares (p. ej., episodio depresivo mayor). Métodos Revisión de los criterios diagnósticos del manual DSM-5. En el caso de la CIE-11, hemos revisado la información contenida en la versión beta de la clasificación (http://apps.who.int/classifications/icd11/browse/l-m/en, acceso Junio de 2014), así como en el suplemento especial2 y diversos artículos dedicados al tema de la revista World Psychiatry. Por tanto, en lo que se refiere a la CIE-11, la versión final puede cambiar sustancialmente respecto a lo presentado en esta revisión. DSM-5, CIE-11 y trastornos del estado de ánimo La tabla 1 ofrece un resumen de las principales diferencias y similitudes entre el DSM-5 y la versión beta de la Los trastornos bipolares en las nuevas clasificaciones: DSM-5 y CIE-11 181 Tabla 1 Esquema de las principales diferencias y similitudes entre el DSM-5 y la versión beta de la CIE-11: Trastornos del estado de ánimo en general Trastornos del estado de ánimo Taxonomía Medidas dimensionales Trastorno mixto ansioso-depresivo Duelo Depresión «mixta» Rabietas DSM-5 CIE-11 (versión beta) Dos categorías separadas para trastornos depresivos y trastornos bipolares Se incluyen para complementar el diagnóstico y facilitar seguimiento (p. ej., depresión/ira/ansiedad/abuso de sustancias) No se incluye en la versión final (mala fiabilidad en los estudios de campo). Pero, se puede usar la «ansiedad» como especificador Se retira como criterio de exclusión para el diagnóstico de depresión mayor Se puede diagnosticar depresión con especificador de mixto en depresión unipolar Nueva categoría diagnóstica: Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo (TDDA) Una categoría (trastornos del ánimo) subdividida en depresivos y bipolares No se contemplan CIE-11 en lo que se refiere a los trastornos del estado de ánimo en general. La organización de los diagnósticos en una y otra clasificación ya ofrece la primera divergencia, lo que quizá es reflejo de diferencias en el ámbito científico acerca del lugar que deben ocupar y la forma de organizar la asistencia a los pacientes que presentan estos complejos trastornos12 . Aunque en sus primeros borradores tanto el DSM como la CIE separaban los trastornos depresivos de los bipolares, una vez publicado el DSM-5 la versión beta de la CIE-11 ofrece una única categoría diagnóstica, «trastornos del ánimo», subdividida en trastornos bipolares y trastornos depresivos. El DSM-5 crea 2 secciones diferenciadas, una para los «trastornos depresivos» y otra para los «trastornos bipolares y relacionados». Introducción de la autoevaluación y de medidas dimensionales En la sección iii, en el DSM-5 se ofrece la posibilidad de evaluar los distintos dominios psicopatológicos transversales a distintas categorías diagnósticas, como complemento a la realización inicial de un diagnóstico categorial o para ayudar en el seguimiento terapéutico. Se evaluarán en un primer nivel (completado por el propio paciente o por un cuidador) distintos dominios como la depresión, la ira, la ansiedad, los síntomas somáticos o el uso de sustancias, entre otros, cumplimentando un cuestionario de 23 preguntas en el que se tiene además en cuenta la gravedad y la frecuencia del síntoma. En un segundo nivel la evaluación debe ser hecha por un clínico, ofreciendo distintos instrumentos para evaluar los síntomas depresivos, maníacos, o los síntomas psicóticos. La adopción de medidas dimensionales no parece contemplarse por el momento en la futura CIE-1113 . Trastorno mixto ansioso-depresivo Aunque en el borrador inicial del DSM-5 se incluía el trastorno mixto ansioso-depresivo como nueva categoría, en Se mantiene Se contempla establecer un dominio principal y el segundo como especificador Se mantiene como criterio de exclusión para depresión mayor No se incluye No se incluye (se contempló una categoría similar en un inicio) la versión final ha desaparecido. A las críticas recibidas previamente14 hay que añadir los pésimos resultados de fiabilidad obtenidos para esta categoría diagnóstica en los estudios de campo7 , lo que quizá explique su eliminación final. A cambio, se incluye el especificador «con síntomas de ansiedad», tanto para los trastornos depresivos como para los bipolares. Esta posibilidad permitirá sin duda disminuir las altas tasas de comorbilidad ---posiblemente artefactual--entre trastornos ansiosos y del estado del ánimo, al tiempo que permite la necesaria evaluación de las manifestaciones de ansiedad en el trastorno bipolar, que a veces contribuyen a la descompensación afectiva15 . El diagnóstico de trastorno mixto ansioso-depresivo, sin embargo, continúa siendo ampliamente utilizado por el conjunto de profesionales que atienden problemas de salud mental en todo el mundo, lo que justificaría su presencia en la actual CIE-10. Se ha propuesto para la CIE-11 codificar el trastorno predominante con un especificador del aspecto contrario16 , solución finalmente adoptada en el DSM-5 para la depresión, pero no para la ansiedad. Eliminación del duelo como criterio de exclusión en el episodio depresivo mayor Una de las cuestiones que más polémica ha suscitado se refiere a la retirada del duelo como criterio de exclusión para el diagnóstico de episodio depresivo mayor en el DSM5. Quienes introdujeron el duelo en el DSM-IV, lo hicieron para evitar falsos positivos (el duelo normal). Su retirada aviva el temor de que el DSM-5 facilite el que se valoren como patológicas, y por tanto susceptibles de ser tratadas, condiciones humanas en sí mismas no patológicas, con fines no estrictamente relacionados con el buen hacer clínico14 . Sus defensores no obstante argumentan que, en el caso de personas en situación de duelo que presentan síntomas depresivos graves, la posibilidad de recibir el diagnóstico de depresión mayor les ofrece la oportunidad de ser adecuadamente tratadas, y el consiguiente reembolso de los gastos en 182 C. de Dios et al Tabla 2 Esquema de las principales diferencias y similitudes entre el DSM-5 y la versión beta de la CIE-11: Trastornos bipolares Trastornos bipolares Convergencias ↑de actividad o energía como criterio diagnóstico de hipo/manía Trastorno bipolar tipo ii Trastorno bipolar tipo i, episodio maníaco único Manía inducida por tratamientos (AD, TEC. . .) Divergencias Episodio mixto Espectro bipolar Otros especificadores DSM-5 CIE-11 (versión beta) Se incluye (como requisito), a diferencia del DSM-IV Se incluye (como requisito) (a diferencia de la CIE-10) Se mantiene Se incluye como categoría específica (a diferencia de la CIE-10) Se adopta (a diferencia de la CIE-10) Se mantiene Se incluye (a diferencia del DSM-IV) Se mantiene Desaparece. Se convierte en especificador Se operativizan criterios («otros trastornos bipolares») No se han incluido Se mantiene determinados sistemas sanitarios, lo cual no implica necesariamente un tratamiento farmacológico. Argumentos como estos alejan, para bien o para mal, al DSM de la ortodoxia de las clasificaciones científicas. En sendos artículos sobre el tema, algunos de los autores implicados en el proceso de revisión de la CIE-10 afirman que «este puede ser uno de los puntos de discrepancia que dificulte homogeneizar las 2 clasificaciones», pues argumentan que no se dispone de evidencia científica que justifique la retirada del duelo17,18 . Síntomas hipomaníacos en la depresión mayor En el DSM-5 se contempla la inclusión del especificador «con síntomas mixtos» para los episodios depresivos de la depresión mayor unipolar recurrente. Por tanto, se podrá realizar el diagnóstico de depresión unipolar con síntomas hipomaníacos subsindrómicos, sin que no obstante se considere que el paciente presenta un trastorno bipolar. Todos estos cambios se han considerado en la revisión de la CIE-1019 , pero no aparecen incorporados en el borrador al menos en su fase actual. Rabietas Aunque finalmente no se ha incluido en el capítulo de los trastornos bipolares sino en el de trastornos depresivos, vamos a comentar brevemente la adición de una nueva categoría diagnóstica para los niños, ya que su origen está relacionado con la detección previa de un aumento del diagnóstico de trastorno bipolar en la infancia observado en EE. UU.20 , y parece ser un intento de evitar el exceso de diagnósticos en niños que presuntamente no tienen un trastorno bipolar y que corrían el riesgo de ser erróneamente diagnosticados. Se trata del «trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo». El trastorno se podrá No se contempla Se añade el especificador «de inicio en la infancia» diagnosticar en niños menores de 10 años que presenten rabietas frecuentes y graves no cíclicas junto a irritabilidad crónica persistente, que se producen en más de un entorno, al menos durante un año. La CIE-11 contemplaba una categoría con criterios muy similares, el «trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo con disforia»21 , pero no aparece como tal en el último borrador del documento. Un estudio epidemiológico pone de manifiesto la dificultad de diferenciar esta nueva categoría del trastorno desafiante oposicionista y del trastorno de conducta, cuestiona su estabilidad diagnóstica, y no observa una asociación con historia familiar de trastornos del ánimo o por ansiedad. La conclusión de los autores es que dudan de la utilidad de este nuevo diagnóstico en población clínica22 . La baja fiabilidad diagnóstica de esta categoría se ha confirmado en los estudios de campo9 . DSM-5, CIE-11 y trastornos bipolares La tabla 2 recoge las principales diferencias y similitudes entre el DSM-5 y la versión beta de la CIE-11 en lo que se refiere a los trastornos bipolares. Criterios diagnósticos de hipo/manía En el DSM-5, para el diagnóstico de manía o de hipomanía se incluye el criterio de «aumento de la energía o de la actividad orientada a objetivos respecto a lo habitual en el sujeto» tal como exigían diversas autoridades en el campo23---25 , pero no como criterio independiente sino añadido a la elevación del estado de ánimo. Por tanto, se eleva el umbral para el diagnóstico, mejorando probablemente la especificidad pero disminuyendo la sensibilidad del mismo. El aumento de la actividad se recoge también como criterio diagnóstico en la versión beta de la CIE-11. Los trastornos bipolares en las nuevas clasificaciones: DSM-5 y CIE-11 El diagnóstico de trastorno bipolar y trastornos del espectro bipolar Dos de las principales diferencias entre el DSM-5 y la CIE-10 se refieren a la ausencia de reconocimiento del trastorno bipolar tipo ii en esta última, así como el no considerar dentro del trastorno bipolar i a los pacientes con un único episodio maníaco o a los pacientes con manía unipolar. Ambas diferencias parecen haber sido superadas en la versión beta de la CIE-11, en la que sí está definido el trastorno bipolar tipo ii, y donde el trastorno bipolar tipo i se define por la presencia de «uno o más episodios de manía o mixtos» a lo largo de la vida del sujeto. Asimismo en el DSM-5 por primera vez se considera que los pacientes sin antecedentes previos de trastorno bipolar en tratamiento antidepresivo (farmacológico, terapia electroconvulsiva, etc.) que desarrollen un síndrome maníaco de intensidad y duración suficientes, pueden ser considerados como pacientes con trastorno bipolar. Esto sin duda ayudará a converger con la CIE-1126 . El DSM-5 introduce criterios para el diagnóstico de estados clínicos pertenecientes al espectro bipolar que previamente no estaban especificados y por tanto no eran diagnosticables. Por ejemplo, bajo el epígrafe «Otros trastornos bipolares específicos y condiciones relacionadas», se incluye la posibilidad de identificar a personas que han padecido a lo largo de su vida episodios depresivos mayores y episodios hipomaníacos que, o bien no cumplen el número exigido de síntomas de hipomanía, o bien presentan síntomas suficientes para el diagnóstico de hipomanía pero esta solo dura 2 o 3 días. Hay otras situaciones contempladas dentro del espectro, como los episodios de hipomanía sin antecedentes de depresión, o la ciclotimia de corta duración. Esta reducción del umbral para el diagnóstico de los trastornos del espectro bipolar ha generado respuestas tanto negativas27 como positivas entre los expertos28 . Dentro de este apartado para los síntomas subsindrómicos, cabe resaltar la inclusión −en la categoría diagnóstica de «condiciones depresivas no clasificadas en otro lugar»− de pacientes recuperados de un episodio depresivo mayor pero que en la actualidad sufren síntomas que no llegan a cumplir los criterios para un episodio depresivo. Asimismo, dentro de los epígrafes «que requieren estudios posteriores» se incluyen los «episodios depresivos con hipomanías de duración breve». En lo que se refiere a las decisiones que se tomarán para la CIE-11, algunos autores comprometidos en el proceso de revisión dudan de la fundamentación científica del concepto de espectro, por lo que rechazan incluirlo en la clasificación26 . De otra parte hay que señalar, en esta revisión sobre ambas clasificaciones, que en el borrador actual de la CIE11 se mantiene la posibilidad de diagnóstico de episodio mixto para los trastornos bipolares, uno de los cambios más relevantes que se han producido en este campo en el DSM-5. Especificadores de curso Una de las novedades más difundidas respecto a los trastornos afectivos en el DSM-5 se refiere a la desaparición de la categoría de episodio mixto en los trastornos bipolares. 183 El carácter mixto de los episodios afectivos pasa a ser un especificador de curso. Se podrá aplicar tanto a los episodios depresivos del trastorno bipolar como a la depresión unipolar, y tanto a los episodios maníacos como a los hipomaníacos. A pesar de reconocerse la necesidad de cambiar los estrictos criterios previos, la decisión de excluir síntomas comunes como la irritabilidad, la distraibilidad o la agitación psicomotriz, ha sido criticada como poco científica y carente de validez29 . Los revisores de la CIE-10 dudan de su utilidad diagnóstica y contemplan mantener sin cambios los criterios de episodio mixto y no adoptar los criterios del DSM19 . Cabe también destacar, en lo que se refiere a especificadores de curso, la adición del patrón estacional para su aplicación también en los episodios de hipo/manía (previamente solo se contemplaba para los episodios depresivos). Cambios que no se han hecho en el DSM-5 En los últimos años, diversos grupos de expertos y sociedades científicas (p. ej., la International Society for Bipolar Disorders [ISBD]) habían hecho propuestas diversas encaminadas a definir el concepto de espectro bipolar, así como sugerencias dirigidas a mejorar los criterios diagnósticos o distintos aspectos para la mejor caracterización del paciente con trastorno bipolar, que en parte han sido recogidas en el manual. Destacamos a continuación las propuestas rechazadas que nos parecen más relevantes: No se modifica el criterio de duración del episodio hipomaníaco. Desde distintos sectores expertos se había recomendado acortar el tiempo requerido para el diagnóstico25,30 . A cambio, se acepta que los pacientes con síntomas de duración breve se puedan encuadrar en la categoría de «otros trastornos bipolares», como ya se ha comentado. No se diferencia la depresión bipolar de la unipolar. Cabe destacar el modelo previo sugerido desde la ISBD para ayudar a diferenciar la depresión bipolar i de la depresión unipolar31 , que no parece haber encontrado el apoyo necesario para ser incorporado a los criterios diagnósticos. No se elimina el diagnóstico de trastorno esquizoafectivo, como también se había propuesto previamente32 . Por el contrario, se sigue incluyendo en el capítulo de «Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos». Los nuevos criterios pretenden ser algo más restrictivos al exigir la presencia de síntomas afectivos en la mayor parte del curso del trastorno. Sin embargo, la ausencia final de un criterio temporal objetivable probablemente acabe perpetuando la ambigüedad del DSM-IV. En lo que se refiere a los especificadores de curso, algunos autores habían sugerido previamente la adición de aspectos como el inicio precoz o la polaridad predominante, dado que diferencian subgrupos diagnósticos e influyen en el pronóstico y en el tratamiento33 . En la CIE-11 sin embargo sí parece que se contemplará el especificador de inicio en la infancia34 . Fiabilidad de las categorías diagnósticas propuestas para el DSM-5 Con anterioridad a la publicación del manual, se divulgaron los resultados de los estudios de campo realizados en 184 EE. UU. y Canadá. En lo que atañe a los trastornos analizados en esta revisión, la concordancia en el diagnóstico es moderada35 para el trastorno bipolar tipo i (kappa: 0,56), algo menor para el tipo ii (kappa: 0,40) y aún más baja en la depresión mayor (kappa: 0,28). Cabe destacar la baja fiabilidad de nuevas categorías propuestas, como el trastorno disruptivo de la regulación del estado de ánimo en la infancia (kappa: 0,25). Conclusiones El objetivo formulado por la comunidad científica de aunar y homogeneizar criterios de las 2 principales clasificaciones de las enfermedades mentales es legítimo y necesario. En esta revisión de las nuevas propuestas para los trastornos afectivos recogemos los cambios establecidos en el DSM-5 y señalamos las posibles directrices que parece van a seguirse en la futura CIE-11. Sin duda, una de las principales innovaciones se produce en el capítulo de la valoración de los síntomas mixtos como especificador de curso que es necesario investigar en cuanto a su prevalencia, influencia en el pronóstico y respuesta a los tratamientos. Algunos autores han expresado su temor de que facilite el error en el diagnóstico del trastorno bipolar36 . A nuestro juicio, incluir los síntomas subumbrales y otros trastornos considerados dentro del espectro del trastorno bipolar permitirá mejorar y ampliar la escasa investigación actual en este controvertido pero importante campo, y optimizar el tratamiento de estos pacientes que en la actualidad no son identificados o no reciben un tratamiento adecuado. Los datos acerca de la fiabilidad de los diagnósticos confirman la limitación de estos criterios, quizá en parte porque el diagnóstico psiquiátrico es un proceso continuo que en muchos casos no puede realizarse a partir de una única entrevista37 . Hay otras variables que el clínico debe tener en cuenta en el proceso diagnóstico33 , como son en el caso de los trastornos bipolares los antecedentes familiares o el inicio precoz del episodio afectivo. Tomar en consideración estos aspectos, junto a los criterios diagnósticos propuestos, aumenta de forma significativa la fiabilidad diagnóstica38,39 . Queremos subrayar la distancia existente entre algunos de los criterios y modificadores presentes en el DSM-5 y la evidencia empírica. Y lo que es peor: la práctica clínica. Así si, p. ej., tomamos el caso de la evaluación del riesgo suicida, 2 de los marcadores de riesgo más sólidamente usados por los clínicos ---y refrendados por la literatura--- son la muerte por suicidio de un familiar de primer grado y los antecedentes personales de intentos autolíticos. Ni uno ni otro ---insistimos, suficientemente basados en la evidencia--quedan incluidos en el DSM, que sí contiene modificadores absolutamente carentes de evidencia tras de sí, como sería el escaso impacto pronóstico o terapéutico del marcador «post parto» en la depresión bipolar33 . La CIE-11 y las futuras revisiones del DSM-5 en el campo de los trastornos bipolares deberán estar más abiertos a la incorporación de nuevos indicadores y marcadores que ayuden no solo a aumentar la validez de los diagnósticos, sino también a mejorar la predicción de la respuesta a los tratamientos de los pacientes. Los avances que se han producido en la última década en neurobiología, neuroimagen y genética no han sido finalmente incorporados como C. de Dios et al criterios de ayuda al diagnóstico en la clasificación DSM-5, y desconocemos en qué medida lo serán en sucesivas revisiones recordemos que ha nacido con la vocación de ser un «documento vivo» , o en la futura CIE-11. Probablemente, como afirma Kapur40 , esto todavía no es posible, y será necesario introducir algunos cambios en la metodología de la investigación para encontrar un concepto de enfermedad (para las enfermedades psiquiátricas) estable y biológicamente válido que posibilite pruebas biológicas con utilidad clínica que complementen nuestras clasificaciones convencionales. Conflicto de intereses Sin conflictos de intereses para este artículo. Bibliografía 1. DSM-5. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth edition. American Psychiatric Association. 2013. 2. Maj M, Reed AM. 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En 1980, la psiquiatría europea cayó en un profundo sueño J. de Leon a,b a b University of Kentucky Mental Health Research Center, Eastern State Hospital, Lexington, KY, Estados Unidos Psychiatry and Neurosciences Research Group (CTS-549), Institute of Neurosciences, University of Granada, Granada, España Recibido el 8 de noviembre de 2013; aceptado el 23 de diciembre de 2013 Disponible en Internet el 31 de enero de 2014 PALABRAS CLAVE Europa; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; Historia del siglo xix; Historia del siglo xx; Estados Unidos Resumen En 1980, la publicación del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III) dio lugar a un callejón sin salida, el DSM-V. Siguiendo la alegoría del cuento de La Bella Durmiente, el DSM-III hechizó la psiquiatría europea, que cayó en un profundo sueño. En la actualidad, es hora de que despierte y cree un nuevo lenguaje psiquiátrico para la psicopatología descriptiva y la nosología psiquiátrica de acuerdo con los conocimientos del siglo xxi. Se revisan 4 temas. En primer lugar, la psicopatología descriptiva, incluidas a) la obra de Chaslin y la de Jaspers, y b) la transmisión de las ideas de Jaspers por parte de Schneider, que participó en las tentativas de Kraepelin de incorporar la neurociencia a la nosología psiquiátrica. En segundo lugar, los progresos de la psiquiatría estadounidense: a) la seudociencia del psicoanálisis, b) el bajo grado de experiencia diagnóstica antes de la publicación del DSM-III, c) la revolución neo-kraepeliniana, que dio lugar al DSM-III, d) el fracaso en mejorar las habilidades diagnósticas y e) la repetición del «mensaje» de Kraepelin («la neurociencia salvará la psiquiatría»). En tercer lugar, el DSM-III devastó la psiquiatría europea al echar por tierra: a) los libros de texto nacionales, lo que aumentó la coherencia pero arrinconó el pensamiento creativo en Europa, y b) la escala del sistema Arbeitsgemenschaft fur Methodic und Dokumentation in der Psychiatrie, la tentativa más razonable de llegar a acuerdos diagnósticos empezando por los síntomas (primer nivel), en lugar de por los trastornos (segundo nivel). En cuarto lugar, Berrios ha desarrollado el concepto de Jaspers de que la psiquiatría es una ciencia híbrida y que los trastornos psiquiátricos son heterogéneos. Berrios explica que los signos y síntomas psiquiátricos son híbridos. Algunos síntomas corresponden al «espacio semántico» y la neurociencia no puede explicarlos. © 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Correo electrónico: jdeleon@uky.edu 1888-9891/$ – see front matter © 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2013.12.004 La psiquiatría europea tiene que despertar KEYWORDS Europe; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; History 19th century; History 20th century; United States 187 Is it time to awaken Sleeping Beauty? European psychiatry has been sleeping since 1980 Abstract The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III), published in 1980, has led to a dead end, the DSM-V. Following the allegory of Sleeping Beauty, the DSM-III put European psychiatry to sleep; it now must wake up to create a 21st century psychiatric language for descriptive psychopathology and psychiatric nosology. Four topics are reviewed. First, the review of descriptive psychopathology focuses on: a) Chaslin’s and Jaspers’s books, and b) Schneider’s transmittal of Jaspers’s ideas and involvement with Kraepelin in incorporating neuroscience into psychiatric nosology. Second, US psychiatry’s historic steps include: a) the pseudoscience of psychoanalysis, b) the low level of pre-DSM-III diagnostic expertise, c) the neo-Kraepelinian revolution which led to DSM-III, d) the failure to improve diagnostic skills, and e) the reprise of Kraepelin’s marketing («neuroscience will save psychiatry»). Third, the DSM-III devastated European psychiatry by destroying: a) the national textbooks which increased consistency but eliminated creative European thinking; and b) the Arbeitsgemenschaft fur Methodic und Dokumentation in der Psychiatrie, the most reasonable attempt to reach diagnostic agreement: start with symptoms/signs (first level) rather than disorders (second level). Fourth, Berrios elaborated upon Jaspers, who described psychiatry as a hybrid science and heterogeneous. Berrios affirmed that psychiatric symptoms/signs are hybrid. Some symptoms are in the «semantic space» and cannot be «explained» by neuroscience. © 2013 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción El Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) se publicó en mayo de 20131 . Su publicación se ha asociado a una controversia creciente sobre algunos diagnósticos específicos, pero no representa un «cambio de paradigma»2 . Sin embargo, entre los principales psiquiatras de EE. UU., se espera que las ediciones futuras del DSM integren los progresos de la neurociencia en el diagnóstico psiquiátrico. El autor del presente artículo propone que el DSM-V es un callejón sin salida del proceso histórico, iniciado en 1980 con la publicación del DSM-III3 , que constituye un importante paso en la historia del vocabulario psiquiátrico. Esta terminología posee 2 niveles interrelacionados (el nivel de síntomas y el nivel de diagnóstico). En general, la descripción de los signos y síntomas psiquiátricos se denomina psicopatología descriptiva4 o psicopatología a secas5,6 . La nosología es la disciplina científica de clasificación de las enfermedades. Utilizando como alegoría la versión de Walt Disney de la Bella Durmiente, en el presente comentario se propone que el DSM-III fue el huso de la rueca por el que la psiquiatría europea (la Bella Durmiente) cayó en un profundo sueño. En la actualidad es necesario que despierte y establezca un lenguaje psiquiátrico del siglo xxi (psicopatología descriptiva y nosología psiquiátrica) para progresar en su desarrollo científico y su utilidad práctica. Para defender la idea de que, en 1980, la psiquiatría europea cayó en un profundo sueño del que todavía no ha despertado, el autor del presente comentario explica brevemente: 1) el concepto de psicopatología descriptiva y las tentativas de Kraepelin de incorporar la neurociencia en la nosología psiquiátrica; 2) el contexto y el establecimiento del DSM-III en EE. UU.; 3) las consecuencias devastadoras del DSM-III para la psiquiatría europea; 4) la posible solución, el psiquiatra German Berrios como Príncipe Azul, que será capaz de despertar del sueño a la psiquiatría europea, y 5) la conclusión. Psicopatología descriptiva La base de la psicopatología descriptiva, que permitió la creación de la psiquiatría como disciplina médica, se desarrolló inicialmente en Francia y, más tarde, se difundió a Alemania durante el siglo xix4 . Para resumir su culminación histórica, se consideran los estudios de Chaslin (Francia) y Jaspers (Alemania). Acto seguido, se revisa a Kurt Schneider como figura clave de su transición. Este participó en la primera tentativa bien planificada (y obviamente, sin éxito) de integrar la neurociencia en la nosología psiquiátrica en el Instituto Alemán de Investigación Psiquiátrica, fundado por Kraepelin, y tradujo las ideas de Jaspers sobre psicopatología descriptiva para los médicos alemanes en un lenguaje simplificado que pudieran entender y, más tarde, transmitir a los psiquiatras de lengua inglesa. Psicopatología descriptiva francesa y Chaslin En 1912, Chaslin, después de 25 años de investigación, publicó una obra de 956 páginas sobre síntomas psiquiátricos, que incluía 350 casos clínicos7 . En 1914, también publicó un maravilloso artículo, que destacaba los puntos débiles y la falta de precisión de la terminología psiquiátrica, pero que incluía un comentario poco realista donde indicaba que su libro de texto haría que la psiquiatría fuera una «ciencia bien estudiada» con un «lenguaje bien hecho»7 . El hecho fue que el libro de Chaslin no se tradujo a otros 188 idiomas hasta 2010, cuando fue traducido al español8 , lo que destaca 2 factores pasados por alto por los líderes actuales de la psiquiatría en EE. UU.: A) la importancia decisiva de «las contingencias históricas» en la comprensión de los puntos débiles de los sistemas nosológicos en psiquiatría9,10 y B) las dificultades de satisfacer la fantasía de que la psiquiatría pueda convertirse en una ciencia11,12 . Psicopatología descriptiva alemana y Jaspers En 1913, un psiquiatra de 30 años de edad, que trabajaba en la Universidad de Heidelberg, publicó la primera edición de un libro titulado Psicopatología general13 . En 1963 se publicó la primera traducción en inglés, que constaba de 900 páginas y reflejaba la séptima edición alemana14 . Jaspers escribió esta obra durante su formación en psiquiatría pero pronto dejó de ver pacientes para convertirse en un filósofo conocido en todo el mundo. Kurt Schneider actualizó la quinta edición y las siguientes15 . Jaspers escribió este libro de texto porque consideraba que la disciplina de la psiquiatría estaba necesitando una clarificación sistemática del pensamiento actual16 , lo que el autor del presente comentario considera que es aún más real en el siglo xxi. Psicopatología general no es una obra fácil de leer, pero contiene 2 ideas esenciales interrelacionadas sobre el lenguaje de la psiquiatría12 : 1) los trastornos psiquiátricos son heterogéneos (algunos son enfermedades médicas, algunos son variaciones de la normalidad y otros son un término medio, como la esquizofrenia y los trastornos graves del humor). Por consiguiente, 2) la psiquiatría es una disciplina científica híbrida que debe combinar los métodos de las ciencias tanto naturales como sociales. Proporcionan, respectivamente, una explicación de la enfermedad que sigue el modelo médico y una comprensión de las anomalías psiquiátricas que son variaciones de la vida humana. Psicopatología general ha influido considerablemente en la psiquiatría británica pero ha tenido una influencia directa muy limitada en EE. UU. Paul McHugh fue Director de Psiquiatría en la Johns Hopkins University durante alrededor de 25 años, ocupación que inició en 1975 y donde formó a un elevado número de los principales residentes de psiquiatría estadounidenses. El excelente libro de texto de McHugh y Slavney, Perspectivas en psiquiatría17 , influyó en este país durante la década de los ochenta y de los noventa, y resume las ideas principales de Jaspers. El concepto de que los trastornos psiquiátricos son entidades heterogéneas, defendido por Jaspers y McHugh, careció prácticamente de influencia en el DSM-III o el DSM-V18 . Kurt Schneider en la encrucijada Kurt Schneider desempeñó un papel histórico clave como nexo de transición en la historia de la psiquiatría19,20 . Fue miembro del Instituto Alemán de Investigación Psiquiátrica, creado por Kraepelin para integrar la neurociencia en la nosología psiquiátrica21 . Schneider fue decisivo en la transmisión de las ideas de Jaspers a la psiquiatría inglesa19 . En comparación con Jaspers, empezó a estudiar filosofía pero acabó convirtiéndose en un psiquiatra en ejercicio y en un excelente médico20,22 . J. de Leon Kurt Schneider y el Instituto Alemán de Investigación Psiquiátrica de Kraepelin En EE. UU. se considera que Kraepelin es el fundador de la nosología psiquiátrica. En 1917, inauguró el Instituto Alemán de Investigación Psiquiátrica (en la actualidad, el Max Planck Institute of Psychiatry)21,23,24 . Los neurocientíficos y psiquiatras que trabajaron en el Instituto eran un conjunto único de mentes brillantes en la historia de la psiquiatría. Alzheimer, un destacado neuropatólogo y colaborador de Kraepelin, falleció antes de que se inaugurara el Instituto. Trabajaron en este centro Nissl, Brodmann y Rudin. Nissl fue un histopatólogo sobresaliente que formuló el método más importante para la tinción de las neuronas. Brodmann estableció el sistema de clasificación topográfica de las áreas de la corteza cerebral. Rudin introdujo los estudios genéticos en la psiquiatría. Más tarde, en 1931, Schneider fue contratado como director del Departamento Clínico. El Instituto era multidisciplinario y, en sus inicios, incluía laboratorios de psicología experimental, neuropatología y química, y más tarde, de serología y de demografía genealógica23,24 . Las muertes sucesivas de Alzheimer en 1915, Brodmann en 1918 y Nissl en 1919 constituyeron una pérdida irreparable para Kraepelin, que, a su vez, falleció en 1926. Kraepelin fue demasiado optimista ya que consideraba que la identificación de la causa de la paresia general (sífilis tardía con afectación neurológica) daría lugar al descubrimiento de las causas de otros trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia y la psicosis maniacodepresiva. En el Instituto, en sus propias palabras, afirmaba su objetivo con respecto a las enfermedades mentales como «el descubrimiento de medios para prevenirlas, curarlas o hacerlas más fáciles de soportar»21 . El fracaso, en el Instituto Alemán de Investigación Psiquiátrica, de la primera tentativa bien planificada de incorporar la neurociencia en la nosología psiquiátrica podría parecer poco pertinente para los que planifican su inclusión en las ediciones futuras del DSM, puesto que, un siglo más tarde, el desarrollo de financiación de investigación, tecnología y metodología haría que, hoy día, la tentativa de Kraepelin parezca irrisoria. Desde 1966 hasta 2005, los científicos contemporáneos han sido testigos de un aumento anual del 4% en el número de artículos sobre neurociencia y psiquiatría25 . Sin embargo, si uno se enfrenta a la compleja empresa de usar la neurociencia para entender los trastornos psiquiátricos, los deseos optimistas y el marketing no garantizan el éxito aunque te llames Kraepelin (o vivas en el siglo xxi). La arrogancia y la falta de conocimientos históricos de los neurocientíficos y psiquiatras contemporáneos9 , que desean incorporar la neurociencia a la psiquiatría, recuerdan al autor la famosa afirmación de Santayana (un filósofo nacido en España, que enseña en la Universidad de Harvard), «los que no pueden recordar el pasado están condenados a repetirlo»26 . Kurt Schneider como propagador de las ideas de Jaspers El breve libro de texto de Schneider, cuya lectura es más sencilla que la obra de Jaspers, se titula Psicopatología La psiquiatría europea tiene que despertar clínica27 . En el Reino Unido, Mayer-Gross, un psiquiatra que se formó en la Universidad de Heidelberg, donde en diferentes épocas trabajaron Kraepelin, Jaspers y Schneider, difundió las ideas de estos 2 últimos22 . Cuando Mayer-Gross huyó de la Alemania nazi, se estableció en el Reino Unido en donde escribió un influyente libro de texto que alcanzó 3 ediciones, convirtiéndose en el principal libro de texto de la psiquiatría británica28 hasta la aparición del DSMIII. Schneider era muy conocido en la Europa continental, Sudamérica y Japón, áreas del mundo desde las que se mandó a psiquiatras a cursar rotatorios con Schneider después de la Segunda Guerra Mundial19,20 . No obstante, en los países de habla inglesa, se pasó por alto a este autor19 hasta la década de los sesenta, cuando los psiquiatras británicos se interesaron por su labor tras las sucesivas publicaciones del libro de texto de Mayer-Gross en 195428 , la traducción del libro de texto de Schneider en 195927 , y de un artículo publicado en una de las principales revistas científicas, donde se describían los criterios de Schneider para diagnosticar la esquizofrenia29 . Influidos por Jaspers y Schneider, Wing y sus colaboradores en el Instituto de Psiquiatría de Londres trataron de estandarizar la entrevista psiquiátrica (el «examen del estado actual»), que seguía los criterios de Schneider para el diagnóstico de la esquizofrenia30 . El contraste entre esta forma reducida de diagnosticar la esquizofrenia, comparado con el método más, influido por Bleuler y el psicoanálisis, y que incluía más pacientes, fue uno de los principales catalizadores del cambio en la psiquiatría de EE. UU. Desarrollo del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-III y sus ediciones posteriores en los Estados Unidos En el presente artículo no es posible revisar con detalle las complejas influencias históricas31 que dieron lugar al DSM-III. En este apartado el autor aborda brevemente: 1) los problemas metodológicos científicos con el psicoanálisis; 2) el predominio del pensamiento psicoanalítico en los EE. UU., que dio lugar a una experiencia diagnóstica clínica limitada entre los psiquiatras estadounidenses antes del advenimiento del DSM-III; 3) la revolución neokraepeliniana, que combatió el predominio psicoanalítico y originó el DSM-III; y 4) las lamentables consecuencias del DSM-III y las versiones posteriores, que, en realidad, no originaron una mejoría de las habilidades diagnósticas o mayores conocimientos sobre la psicopatología descriptiva entre los psiquiatras norteamericanos. Psicoanálisis, ciencia y explicación frente a comprensión Es evidente que la intención original de Freud era convertirse en un científico. En 1895, escribió su Proyecto para una psicología científica32 . No obstante, a pesar de su excelente marketing y sus aptitudes para adoctrinar, Freud jamás recibió el Premio Nobel de Medicina. En lugar de ello, en 1930, recibió el principal premio de la literatura alemana, el 189 Premio Goethe, lo que tampoco es sorprendente, ya que escribe como un novelista33 . Popper, que desempeñó un papel decisivo al trasladar la filosofía de la ciencia alemana a los países de habla inglesa, utilizaba el psicoanálisis de Freud como ejemplo de seudociencia, en vez de ciencia real34 . Jaspers describía la interpretación como importante en psiquiatría aunque la interpretación siguiera la metodología de las ciencias sociales14 . Freud consideraba erróneamente que interpretar es lo mismo que explicar, pero sus hipótesis no pueden falsificarse mediante el método científico utilizado en ciencias naturales; esta es la razón por la que Popper clasificó el psicoanálisis como seudociencia34 . Predominio del pensamiento psicoanalítico y falta de interés en la psicopatología descriptiva Al mismo tiempo que la emigración de psiquiatras alemanes y centroeuropeos, que huían de los nazis, trasladó la psicopatología descriptiva al Reino Unido35 , introdujo el psicoanálisis en los EE. UU. A mediados de la década de los cincuenta, casi todos los jefes de servicio de psiquiatría norteamericanos defendían el psicoanálisis36,37 . Por esta razón, la formación de los psiquiatras en EE. UU. estaba en manos de clínicos que hacían diagnósticos psicoanalíticos interpretando los síntomas de los pacientes con la teoría psicoanalítica. Con lo cual, los psiquiatras estadounidenses carecían de formación en psicopatología descriptiva y no estaban interesados en el diagnóstico psiquiátrico usando los síntomas clínicos38 . Los puntos débiles nosológicos de los psiquiatras estadounidenses se hicieron evidentes en la década de los setenta. Los estudios de Kendell et al. demostraron que los psiquiatras de Nueva York utilizaban una definición mucho más amplia de la esquizofrenia que los del Instituto de Psiquiatría de Londres38 . Más tarde, se puso en claro que esta era la punta del iceberg y que, en EE. UU., antes de la publicación del DSM-III, diagnosticar la esquizofrenia era casi equivalente a diagnosticar una psicosis39 . La revolución neo-kraepeliniana que dio lugar al Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-III Eli Robins, que había huido del psicoanálisis a la Universidad de Washington en St. Louis con la ayuda de su alumno Samuel Guze, empezó a escribir artículos usando un abordaje científico de la psiquiatría. Esta revolución neo-kraepeliniana consistía en olvidar las enseñanzas de Freud y regresar a la nosología de Kraepelin, que seguía el modelo médico de la interpretación de los trastornos psiquiátricos36,37 . Los neo-kraepelinianos tuvieron éxito ya que «convirtieron» a Spitzer y a Endicott del New York Psychiatric Institute. Spitzer se convirtió en el líder de la edición del DSM-III, y después de superar tácticamente a las altas esferas psicoanalíticas36 , seleccionó a muchos psiquiatras estadounidenses contaminados por el virus neo-kraepeliniano para formular los criterios del DSMIII3 . 190 El Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-III ha conducido a un callejón sin salida Algo se torció en la revolución neo-kraepeliniana40 . En 1972, con los criterios de Feighner, había 14 trastornos psiquiátricos «válidos»; en 1975, con los Criterios Diagnósticos de Investigación, había 25, y, en 1980, con el DSM-III, había 25640 . Por lo tanto, aunque originalmente Robins y Guze estaban preocupados por la validez, el DSM-III de Spitzer parecía centrarse sobre todo en la «democracia diagnóstica» (acuerdo entre «expertos») y la fiabilidad entre examinadores40 . Durante la década de los ochenta y de los noventa, Andreasen fue una de las psiquiatras estadounidense más influyente. Desarrolló su carrera en la Universidad de Iowa donde Winokur, uno de los neo-kraepelinianos, emigró llegando a ser catedrático de psiquiatría. Las escalas de esquizofrenia desarrolladas por Andreasen son, con mucha diferencia, el mejor esfuerzo estadounidense para combinar la metodología científica de la psiquiatría norteamericana con la psicopatología descriptiva alemana. En su magnífico artículo, publicado en 200741 , esta psiquiatra señalaba que la «consecuencia indeseada» del DSM-III fue la extinción del interés norteamericano por la psicopatología descriptiva, resurgido recientemente. En opinión del autor de este comentario hay 2 realidades del ejercicio de la psiquiatría estadounidense (1) la ausencia de docentes adecuados de psiquiatría bien formados en psicopatología descriptiva, y 2) la falta de acceso a las historias psiquiátricas de los pacientes debido a la existencia de múltiples hospitales psiquiátricos, en comparación con el sistema europeo que dispone de hospitales que recogen todas las admisiones en el área de captación) y 2 factores de la sociedad norteamericana (1) el pragmatismo y 2) el alto coste del tiempo del médico) son decisivos para comprender la razón de que el DSM-III eliminara la posibilidad de proporcionar a los médicos residentes norteamericanos una buena formación clínica e interés en la psicopatología descriptiva. El estado insatisfactorio del diagnóstico clínico en EE. UU. ha hecho casi imposible que, en este país, se publicaran estudios con diagnósticos clínicos establecidos por médicos con una escasa formación diagnóstica. Para poder publicar, la psiquiatría estadounidense que es fundamentalmente pragmática utiliza entrevistas de investigación diagnóstica transversales, completadas por personal sin experiencia clínica, que se enfrenta a la tarea imposible de tratar de compensar por la falta de historias psiquiátricas y la falta de disponibilidad de familiares de los pacientes. Parece preocupante que se confíe en las descripciones transversales del propio paciente para diagnosticar enfermedades como las psicosis y las drogadicciones, que, por definición, alteran la capacidad de introspección. Además, confiar en el recuerdo de los pacientes parece todavía más preocupante, si uno conoce los hallazgos de las neurociencias que indican que la memoria humana tiene numerosos elementos comunes con la imaginación y que el acto de recordar modifica nuestros recuerdos42 . Por lo tanto, al igual que Andreasen41 , el autor del presente comentario considera que el interés estadounidense por la psicopatología descriptiva ha desaparecido. En lugar de ello, los líderes de la psiquiatría estadounidense han decidido seguir un callejón sin salida, la fantasía de que los J. de Leon progresos neurocientíficos son la respuesta para la psiquiatría del siglo xxi. Es probable que el US National Institute of Mental Health (NIMH) sea el equivalente de finales del siglo xx y principios del siglo xxi del Instituto de Kraepelin. Como Kraepelin un siglo atrás, Insel, el director actual del NIMH, es responsable del marketing con la finalidad de aumentar la recaudación de fondos e, igual que Kraepelin, una vez más, promete la curación y la prevención de las enfermedades mentales43 . Insel ha reforzado el abandono progresivo de la psicopatología descriptiva al indicar que en el NIMH se prestará atención a los mecanismos fisiopatológicos comunes entre los trastornos psiquiátricos para contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos y a seleccionar a subgrupos de pacientes para el tratamiento44 . A diferencia del NIMH, los laboratorios farmacéuticos tienen que presentar sus resultados a corto plazo a los accionistas y saben muy bien que el descubrimiento de los primeros antidepresivos, antipsicóticos y ansiolíticos fue consecuencia de un golpe de suerte45 . Puesto que «en las 3 o 4 décadas previas no se ha conseguido generar psicofármacos eficaces y nuevos desde un punto de vista mecanicista», los laboratorios farmacéuticos han tomado la decisión de abandonar este campo e indican la necesidad de «considerar reconceptualizaciones fundamentales de la propia psiquiatría»45 . Las devastadoras consecuencias del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-III para la psiquiatría europea El DSM-III ha tenido consecuencias devastadoras para la psiquiatría europea, lo que puede ilustrarse con 2 cuentos infantiles como alegorías. En La Bella Durmiente, el huso de la rueca hizo caer en un profundo sueño a la Bella Durmiente; el DSM-III hizo caer en un profundo sueño la psiquiatría europea y acabó con la producción de libros de texto originales en cada país. En segundo lugar, consideremos una combinación de las versiones de Walt Disney del cuento de Blancanieves y el de la Bella Durmiente. Imaginemos que Blancanieves estaba embarazada y que la manzana envenenada que se comió no solo la hizo caer en un profundo sueño sino que también le hizo perder el hijo que esperaba. En último término, los franceses y los alemanes, que se habían ignorado durante décadas, decidieron olvidar sus desavenencias y combinar sus esfuerzos para redactar un manual que permitiera que todos los psiquiatras europeos usaran las mismas definiciones de signos y síntomas psiquiátricos. El DSM-III reemplazó esta tentativa. En la Bella Durmiente, el hechizo del hada mala hace que sus víctimas se olviden de la existencia del reino de la Bella Durmiente. Por lo tanto, una secuela de esta segunda consecuencia es que nadie siquiera recuerda la existencia de esta tentativa europea, frustrada de llegar a un acuerdo sobre la psicopatología descriptiva, el sistema llamado Association for Methodology and Documentation in Psychiatry (Arbeitsgemenschaft fur Methodic und Dokumentation in der Psychiatrie, o AMDP)46 . La eliminación de los libros de texto europeos nacionales En el momento de la publicación del DSM-III, es probable que los residentes de psiquiatría del Reino Unido estudiaran La psiquiatría europea tiene que despertar con la obra de Mayer-Gross28 . Es probable que los residentes franceses usaran el principal libro de texto francés47 . Casi sin ninguna duda, los alemanes utilizaban el libro de texto de Schneider27 u otro libro de texto alemán. Es posible que los residentes de psiquiatría de otros países europeos estudiaran con cualquiera de estos libros de texto, en función de las influencias culturales y la disponibilidad de traducciones o de un libro de texto nacional escrito en su idioma nativo. Más tarde, en 1980, se publicó el DSM-III3 . La primera reacción europea fue pasarlo por alto, al igual que en el reino de la Bella Durmiente donde todos trataban de ocultar los husos de las ruecas como armas peligrosas. Sin embargo, al cabo de unos años, los mismos psiquiatras que se oponían «lo aceptaron sin problemas», al igual que sus ediciones sucesivas. Al cabo de poco tiempo, los libros de texto europeos y sus tradiciones nacionales se convirtieron en las ruecas de hilar que era necesario esconder y fueron olvidados por completo para seguir las ediciones sucesivas del DSM y los libros de texto estadounidenses. Pichot es un psiquiatra francés con una cultura psiquiátrica muy amplia y cosmopolita48 y es uno de los últimos ejemplos de los mejores psiquiatras europeos. Pichot describió una ambivalencia europea inicial, seguida de la «rápida adopción en todos los países» incluso en aquellos donde la oposición era más firme48 . Más adelante, indicó que el DSM iba por mal camino debido al elevado número de diagnósticos y comorbilidades, e hizo observaciones sobre el desequilibrio entre la psiquiatría estadounidense y la europea49 . La pérdida de interés en el sistema Association for Methodology and Documentation in Psychiatry El sistema AMDP se estableció en Europa continental para estandarizar la documentación de las historias psiquiátricas y tener en cuenta los cambios de los síntomas durante los ensayos clínicos. Se inauguró en 1960 cuando 5 universidades alemanas trataban de estandarizar la obtención de datos de los pacientes tratados con antipsicóticos. En 1966, el sistema AMDP incluía las universidades alemanas y suizas, y apareció la primera traducción francesa. La versión definitiva se tradujo a 12 idiomas, incluido el inglés en 198250 . El sistema AMDP consta de 3 formularios para tomar notas de la historia psiquiátrica previa y 2 escalas de valoración globales de síntomas psiquiátricos (100 ítems + ítems relacionados) y síntomas somáticos (40 ítems + ítems relacionados). Los síntomas se valoran en una escala de 5 puntos (ausencia, leves, moderados, graves y muy graves). Se diseñaron 3 subescalas para evaluar de modo más específico la ansiedad y la sintomatología maniaco-depresiva y esquizofrénica. Durante un examen con el sistema AMDP, el tiempo invertido no es mayor que el requerido para una entrevista clínica (30-45 min); el cálculo de la puntuación que se otorga al formulario requiere otros 10-15 min46 . Los artículos de revisión, publicados en inglés e incluidos en la base de datos PubMed, son relativamente limitados, incluidos 2 de 1986 publicados en una revista británica51 y otra alemana50 y un número de revista difícil de obtener, dedicado por completo al sistema AMDP52 . Según se ha mencionado, el interés por el sistema AMDP se extinguió del todo en la década de los ochenta. Un caso raro es un artículo reciente (publicado en 191 2012) que describía un estudio en el que se utilizaron escalas multidimensionales no psicométricas para examinar las estructuras de los síntomas de una muestra que se remontaba a 1980 e incluía a casi 1.500 pacientes y una muestra de 2002/2003 con más de 2.000 pacientes53 . ¿Despertará de su sueño la psiquiatría europea gracias a Berrios? German E. Berrios es director emérito de Epistemología y Psiquiatría en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Cambridge. Es posible que no se parezca al apuesto Príncipe Azul de la película de Walt Disney pero tiene. ‘‘una mente maravillosa’’ Me refería al título de una película que en ingles se llama ‘‘a beatiful mind’’ y en español ha sido traducida por ‘‘una mente maravillosa’’. Para demostrarlo, se presentan las opiniones del autor sobre 3 temas: 1) su formación como requisito para desempeñar el papel de Príncipe Azul en esta crónica, 2) sus contribuciones para entender el pasado de la psiquiatría, y 3) sus contribuciones al futuro de la psiquiatría. Formación del Príncipe Azul Volviendo la vista atrás, la formación de Berrios parece ideal para desempeñar este papel. 1) Estudió filosofía en su Perú natal y en la Universidad de Oxford y, mientras, desempeñaba las funciones de su primer puesto académico en la Universidad de Leeds, estadística con Max Hamilton (que introdujo las escalas en psiquiatría). 2) Se formó con los tutores «apropiados» en psicopatología descriptiva −en primer lugar con Hamilton y, más tarde, en Cambridge con Martin Roth (el principal discípulo de Mayer-Gross). 3) Colaboró con los Departamentos de Historia y Filosofía de la Universidad de Cambridge y con el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Heidelberg (los herederos de Kraepelin, Jaspers y Schneider). 4) Dedicó su vida a la lectura de textos psiquiátricos del siglo xix y principios del xx, escritos en su lengua original. 5) Trabajó como médico en la interacción entre la neurología y la psiquiatría54 . Contribuciones de Berrios a la comprensión del pasado de la psiquiatría La principal contribución original de Berrios a la historia de la psiquiatría es su insistencia en que, en los textos de muchos médicos franceses y alemanes antes de Kraepelin, estaban presentes importantes ideas sobre la psicopatología descriptiva4 , la nosología de la psiquiatría55 , al igual que tentativas para convertir la psiquiatría en una disciplina de las enfermedades del cerebro (neuropsiquiatría o psiquiatría biológica)8 . Entender las imperfecciones y los puntos fuertes de estas ideas tan sofisticadas de los pre-kraepelinianos es decisivo para evitar sus errores. Contribuciones de Berrios al futuro de la psiquiatría La principal contribución de Berrios al futuro de la psiquiatría es la atención que presta al carácter híbrido de los 192 síntomas psiquiátricos56,57 en un momento en que la psiquiatría de EE. UU. está intoxicada por la neurociencia y la psiquiatría europea imita esos movimientos intoxicados. A principios del siglo xx, Jaspers nos advirtió de la precaria posición metodológica de la psiquiatría entre las ciencias naturales y las sociales13 . Durante 100 años, casi nadie prestó atención a estas malas noticias metodológicas hasta que Berrios nos recordó que la psiquiatría aborda objetivos híbridos58 con diferentes grados de dificultad de estudio usando los métodos científicos tradicionales empleados en medicina59 . La doctrina relacionada con los fundamentos y los métodos del conocimiento se denomina epistemología. Puede definirse como la ciencia que estudia los orígenes y la validez del conocimiento57 . Berrios propone que los estudios de epistemología y la historia de la psiquiatría están estrechamente relacionados, porque usan los mismos métodos y requieren una colaboración con otros profesionales, como historiadores y médicos60 . Con una formación en todos estos campos, Berrios se ha concentrado progresivamente en la historia y la epistemología de los síntomas psiquiátricos56 y, además, de la psiquiatría en general57 . Ha propuesto que no solo son heterogéneos los trastornos psiquiátricos, como sugirió Jasper, sino que también lo son los síntomas psiquiátricos59 . Cuando los síntomas psiquiátricos tienen relación directa con signos cerebrales, como aquellos observados en pacientes con «trastornos neurológicos», es razonable seguir una estrategia de neurociencia y usar métodos, como las técnicas de imagen cerebral, puesto que dichos síntomas pueden explicarse por una enfermedad del cerebro. Por otra parte, cuando los síntomas psiquiátricos guardan relación con la «semántica» (comunicación entre seres humanos), no es razonable un abordaje neurocientífico ni el empleo de métodos, como las técnicas de imagen cerebral porque estos síntomas solo podemos entenderlos, en el sentido de «entender» de Jaspers14,17 , y no pueden explicarse por enfermedades del cerebro. Estos conceptos relativamente simples son malas noticias para los investigadores psiquiátricos. Pese a la fantasía de que el DSM-III es «ateórico», Berrios indica que «los objetivos psiquiátricos no pueden estudiarse con independencia de los sistemas de descripción, explicación y manejo usados para expresarlos en primer lugar»60 . Berrios también describe las dificultades de formular nuevos elementos en un lenguaje psiquiátrico, como los nuevos síntomas, porque los médicos con experiencia los reinterpretan usando los síntomas psiquiátricos conocidos definidos de acuerdo con el lenguaje del siglo xix59 . J. de Leon El DSM-III produjo 2 consecuencias devastadoras en la psiquiatría europea. La extinción de los libros de texto nacionales que permitió un mayor acuerdo internacional pero destruyó el pensamiento original en la psiquiatría europea. El cese del sistema AMDP eliminó la primera tentativa razonable de alcanzar un acuerdo en psiquiatría al primer nivel de los síntomas. El DSM-III aumentó la fiabilidad intervalorador al segundo nivel de los diagnósticos psiquiátricos. Para alcanzar un acuerdo real en el lenguaje psiquiátrico, en primer lugar, es preciso ponerse de acuerdo en las definiciones de los signos y síntomas y, más tarde, ser seguido de un acuerdo en los trastornos psiquiátricos definidos usando los síntomas mentales previamente acordados. La psiquiatría todavía utiliza el lenguaje psiquiátrico del siglo xix. Berrios estudió los puntos fuertes y débiles de la psicopatología descriptiva, nosología y abordaje neuropsiquiátrico en el siglo xix. A Jaspers no se le tuvo en cuenta cuando señaló que los trastornos psiquiátricos son heterogéneos y algunos deberían estudiarse con la metodología de las ciencias sociales. También es posible que se ignore a Berrios cuando destaca que los signos/síntomas psiquiátricos son heterogéneos y algunos corresponden al «espacio semántico» (un concepto que está entrando a formar parte de las ciencias cognitivas61 ) y, a juicio de Jaspers, no pueden explicarse mediante la neurociencia. Berrios propone que los psiquiatras europeos del siglo xxi formulen un lenguaje para la psicopatología descriptiva a la altura de este siglo con el objetivo de establecer una nueva nosología. El presente artículo, escrito como un cuento infantil, presenta una imagen simplificada de Berrios como único Príncipe Azul europeo aunque existan otros. Artículos de Parnas, Sass y sus colaboradores han expresado un prolongado interés en la psicopatología descriptiva. Más recientemente, abordaban la epistemología psiquiátrica5 y el papel decisivo de la entrevista psiquiátrica62 y Stanghellini y sus colaboradores han publicado interesantes artículos sobre las actitudes de los pacientes frente a la enfermedad63 y las alucinaciones64 . Recientemente, Van Os, uno de los más originales investigadores europeos en el campo de las psicosis, publicó un comentario65 sobre la necesidad de «crear vínculos entre la estrategia de investigación en ciencias sociales y la de ciencias naturales» donde mencionaba, «según lo definido en el DSM y la Clasificación Internacional de las Enfermedades, la investigación en psicología y psiquiatría indica que la mayoría de los trastornos mentales representan una desviación cuantitativa de la salud». Responsabilidades éticas Conclusión El DSM.III constituyó un paso importante para limitar la influencia freudiana en la psiquiatría de EE. UU., pero ha dado lugar a otros 2 aspectos negativos. En primer lugar, extinguió el interés norteamericano por la psicopatología descriptiva. En segundo lugar, los actuales líderes de la psiquiatría de EE. UU. desean «vendernos» la idea de que la neurociencia «curará y prevendrá las enfermedades mentales»43 . Dentro de 100 años, estas palabras parecerán tan irrisorias como hoy nos lo parecen las de Kraepelin. Protección de personas y animales. El autor declara que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. El autor declara que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. El autor declara que en este artículo no aparecen datos de pacientes. La psiquiatría europea tiene que despertar Conflicto de intereses Ninguna organización comercial desempeñó papel alguno en la redacción de este artículo para su publicación. El autor no ha declarado relaciones económicas con interés comercial en los 36 últimos meses. Agradecimientos El autor desea expresar su agradecimiento a Lorraine Maw, M.A., por su asistencia editorial. Con el título A postDSM-III wake-up call to European psychiatry se publicó una versión breve del presente artículo sin componente literario ni resumen. Acta Psychiatr Scand. 2014;129:76-77. doi: 10.1111/acps.12196. Bibliografía 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed (DSM-5) Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2013. 2. Kendler KS, First MB. Alternative futures for the DSM revision process: Iteration v. paradigm shift. Br J Psychiatry. 2010;197:263---5. 3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 3rd ed (DSM---III) Washington, DC: American Psychiatric Association; 1980. 4. Berrios GE. The history of mental symptoms. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 1996. 5. Parnas J, Sass LA, Zahavi D. 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Cervilla i , Ángela Ibáñez Cuadrado b , Elena Ibáñez Guerra j , Silvia López k , Pedro Morán l , Diego J. Palao m , Montserrat Romacho n y Grupo para el Desarrollo de Recomendaciones sobre Salud Física en el Paciente con Depresión♦ a Cátedra de Psiquiatría, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Sevilla, Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España b Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Madrid, España c Área de Psiquiatría, Departamento de Medicina, Universidad de Oviedo, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Oviedo, España d CAP Sant Antoni de Vilamajor, ABS Alt Mogent, Miembro del grupo de trabajo de Salud Mental de SEMERGEN, Barcelona, España e Centro de Salud Vicente Muzas, Área Este, Madrid, España f COCIENTE S.L., Madrid, España g Instituto de Neurociencias de la Universidad de Granada, Granada, España h Cátedra Universitaria de Farmacología, Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España i CIBERSAM Universidad de Granada. Coordinador de la Unidad de Hospitalización de Salud Mental, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España j Cátedra de Psicología de la Personalidad, Departamento de Personalidad, Evaluación y Tratamientos Psicológicos, Universidad de Valencia, Valencia, España k Atención Primaria, Centro de Salud Huerta de los Frailes, Miembro de los grupos de trabajo de Salud Mental, Comunicación y Tutores de SEMERGEN, Leganés, Madrid, España l San Pedro de la Nave-Almendra, Zona Básica de Salud Zamora-Norte, Miembro del grupo de trabajo de Salud Mental de SEMERGEN, Zamora, España m Direcció Executiva de Salut Mental, Parc Taulí Sabadell, Hospital Universitari, Sabadell, Barcelona, España n Departamento de Medicina Interna, Hospital Platón, Barcelona, España Recibido el 17 de enero de 2014; aceptado el 8 de mayo de 2014 Disponible en Internet el 30 de julio de 2014 PALABRAS CLAVE Depresión; ∗ Resumen La comorbilidad entre depresión y enfermedades físicas es muy frecuente y tiene un impacto importante en el deterioro de la salud así como en la atención y tratamiento recibidos. Autor para correspondencia. Correo electrónico: jginer@us.es (J. Giner). ♦ Los nombres de los componentes del Grupo para el Desarrollo de Recomendaciones sobre Salud Física en el Paciente con Depresión están relacionados en el anexo 1. http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.05.003 1888-9891/© 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. 196 Salud física; Morbilidad; Mortalidad; Consenso KEYWORDS Depression; Physical health; Morbidity; Mortality; Consensus J. Giner et al Impulsado por las Sociedades Españolas de Psiquiatría y Psiquiatría Biológica, y la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) se realizó un consenso sobre la salud física en el paciente con depresión, que de forma resumida se expone en el presente trabajo. La revisión de la literatura puso de manifiesto la elevada frecuencia en pacientes con depresión de trastornos cardiovasculares y trastornos endocrinometabólicos como la obesidad y la diabetes, de tal modo que en pacientes con depresión serían aplicables las recomendaciones de prevención primaria y secundaria establecidas para los individuos con riesgo cardiovascular o metabólico. También es frecuente la comorbilidad entre depresión y dolor crónico, que obliga a la detección activa de ambos trastornos y a una intervención terapéutica integral. La presencia de esta comorbilidad puede condicionar, aunque no impedir el tratamiento farmacológico en cuya elección se deberá tener en cuenta los efectos secundarios y las interacciones de los distintos antidepresivos. Por su parte, la psicoterapia puede contribuir a la recuperación integral del enfermo. Globalmente, en el proceso de atención al paciente con depresión y enfermedades físicas comórbidas es fundamental la coordinación del médico de atención primaria, el psiquiatra y otros especialistas o profesionales implicados. © 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Spanish consensus on the physical health of patients with depressive disorders Abstract Comorbidity between depression and physical illnesses is very common and has a significant impact on the health and management of the patient. With the support of the Sociedades Españolas de Psiquiatría y Psiquiatría Biológica, and Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) a consensus was prepared on physical health in patients with depression and is summarized in the present work. The literature review highlighted the high frequency of cardiovascular and endocrine-metabolic disorders in patients with depression such as diabetes and obesity, thus making the primary and secondary prevention recommendations for patients with cardiovascular or metabolic risk applicable to patients with depression. Comorbidity between depression and chronic pain is also frequent, and requires an integrated therapeutic approach. The presence of physical illness in patients with depression may condition, but not preclude, the pharmacological treatment; drug selection should take into account potential side-effect and drug-drug interactions. On the other hand, psychotherapy may contribute to the patient’s recovery. Overall, coordination between the primary care physician, the psychiatrist and other health professionals involved is essential for the management of patients with depression and concomitant physical illness. © 2014 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción En España la depresión mayor es el trastorno mental más frecuente, con una prevalencia/año del 4% en población general1,2 . La depresión está asociada a un grado importante de discapacidad. Así, en la población mundial las enfermedades neuropsiquiátricas constituyen el 28% de los años de vida ajustados por discapacidad, y el trastorno afectivo unipolar contribuye a una fracción importante de esta carga (10%)3 . Incluso la depresión subclínica se asocia a un deterioro importante del estado de salud4 . La carga de esta enfermedad, incluyendo el riesgo de suicidio, se prevé que siga aumentando en los próximos años5 . Como se señala más adelante, la comorbilidad entre depresión y enfermedades médicas es muy frecuente y esta asociación es bidireccional, de forma que la depresión puede ser causa o consecuencia de las mismas6 . Los posibles mediadores de esta relación van desde factores biológicos (por ejemplo, inmunes, neuroendocrinos o inflamatorios) a determinados estilos de vida (por ejemplo, sedentarismo o una dieta inadecuada). Existen, además, factores determinantes comunes que podrían incrementar el riesgo de aparición de depresión y comorbilidad médica. Entre estos últimos se encuentran el nivel socioeconómico, problemas psicosociales, traumas infantiles, determinados rasgos psicológicos o características genéticas7 . Con independencia de la dirección de la relación entre depresión y enfermedades médicas, el impacto de esta comorbilidad es elevado. Cuando la depresión se presenta junto con otras enfermedades físicas el decremento en salud es superior al de la depresión sola, las enfermedades físicas aisladas e incluso al de las enfermedades físicas crónicas combinadas sin depresión. La presencia de esta comorbilidad dificulta la búsqueda de ayuda, el diagnóstico, la calidad de la atención recibida, y el tratamiento y la adherencia al mismo; además, afecta negativamente a los resultados del tratamiento de las enfermedades físicas, incluyendo un aumento de la mortalidad relacionada con la enfermedad7 . Existe un interés creciente entre los psiquiatras españoles respecto a la salud física en el paciente con Consenso español de salud física del paciente con depresión 197 trastornos mentales8---10 . El proyecto que se presenta en este trabajo fue impulsado por las Sociedades Españolas de Psiquiatría y Psiquiatría Biológica y la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), con el objetivo de realizar un consenso sobre la salud física en el paciente con depresión. Con este fin se realizó una revisión de la literatura y reuniones con expertos para llegar a un decálogo final de recomendaciones sobre la prevención, diagnóstico e intervención de las enfermedades médicas asociadas a depresión. Con la difusión de este decálogo se pretende contribuir a mejorar el tratamiento y la calidad asistencial de los pacientes con depresión y comorbilidad médica asociada en nuestro medio. por el Comité Científico. En la sesión plenaria que cerraba la reunión, los grupos de trabajo presentaron sus conclusiones que fueron debatidas con el resto de los participantes e incorporadas en un primer borrador del documento de consenso. En una segunda reunión, el Comité Científico discutió el primer borrador del documento de consenso que sintetizó en un decálogo. Este decálogo fue de nuevo revisado por el grupo de expertos y sus comentarios incorporados por el Comité Científico en la versión final. En este trabajo se sintetiza la revisión realizada por el Comité Científico que se utilizó como base para establecer las conclusiones finales que se presentan en forma de decálogo de recomendaciones. Material y métodos Resultados Este documento de consenso ha sido avalado por la Sociedad Española de Psiquiatría, Sociedad Española de Psiquiatría Biológica y la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria, y ha contado con la participación de la Fundación Española de Psiquiatría y Salud Mental. Para su elaboración, las Sociedades participantes a través de sus representantes (JB, JG, JSR, FL y EZB) propusieron y formaron un Comité Científico multidisciplinario, constituido por 6 psiquiatras, 5 médicos de atención primaria, un farmacólogo y un psicólogo. El Comité Científico, a su vez, seleccionó un grupo de 25 expertos, especialistas en psiquiatría (13), atención primaria (10) y en epidemiología/metodología de la investigación (2). Los psiquiatras y médicos de atención primaria participantes fueron seleccionados en función de su experiencia e interés en la salud física del paciente con un trastorno mental y en los trastornos mentales, respectivamente. Revisión de la literatura especializada Con el fin de elaborar el documento de consenso, se realizó una revisión de la literatura médica especializada relativa a la depresión como factor de riesgo en el desarrollo de diferentes enfermedades físicas. La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en Medline e incluyó los estudios publicados hasta mayo de 2011. Para ser incluidos en la revisión, los estudios debían ser longitudinales, comparativos y que evaluaran el papel de la depresión en el desarrollo de comorbilidad médica. Reuniones de consenso multidisciplinarias Utilizando como base la revisión de la literatura realizada, los expertos valoraron el impacto de la depresión y comorbilidad médica asociada, los posibles mecanismos patogénicos que explican esta comorbilidad y las implicaciones que pudiera tener en la conducta diagnóstica y terapéutica ante estos pacientes. Con esta información, el Comité Científico estableció una serie de recomendaciones para mejorar la calidad asistencial de los pacientes con depresión y enfermedades médicas, que fueron presentadas al grupo de expertos en una reunión de consenso multidisciplinaria. Durante la reunión se organizaron grupos de trabajo que discutieron la evidencia y recomendaciones presentadas Enfermedades médicas y depresión asociada La prevalencia de depresión en pacientes con enfermedades médicas es mayor que en la población general, alcanzando globalmente cifras superiores al 20%11 . Esta elevada prevalencia puede explicarse, al menos en parte, por los efectos secundarios de algunos tratamientos o el efecto negativo que la discapacidad asociada a algunas enfermedades produce sobre el estado de ánimo. La fisiopatología de algunas enfermedades médicas también puede tener un papel en el desarrollo de la depresión, como ocurre con algunos trastornos neuroendocrinos o autoinmunes12 . Todo ello explicaría el aumento de riesgo de depresión observado en pacientes con enfermedades médicas, en especial aquellos que padecen procesos crónicos, como es el caso de la diabetes, el cáncer o la artrosis13---15 . La depresión en pacientes con enfermedades médicas tiene un importante impacto en el empeoramiento del pronóstico de la enfermedad somática asociada, como se ha podido observar en enfermedades neurológicas, cardiovasculares y metabólicas12 . Además, la depresión tiene un impacto negativo en la adherencia al tratamiento, en la capacidad funcional y en la calidad de vida del paciente. Todo ello supone, en muchas ocasiones, un incremento del tiempo de hospitalización y de la utilización de otros recursos sanitarios, lo que conlleva un incremento del gasto sanitario12 . En el contexto de la atención primaria de salud, la depresión está infradiagnosticada. Así, algunos estudios en nuestro medio señalan que solo un 20% de los pacientes con depresión mayor son identificados como tales en el ámbito de atención primaria16 . El hecho de que los síntomas psicológicos no estén incluidos en la exploración habitual, la falta de recursos para realizar una anamnesis completa y el estigma negativo asociado a la depresión, así como el solapamiento de síntomas depresivos con determinados trastornos médicos, dificultan el diagnóstico de la depresión en atención primaria12 . Para mejorar la identificación de la depresión en atención primaria, sería conveniente realizar un cribado de depresión que se ajustara a los recursos y tiempo disponibles en este entorno. Para ello el grupo de expertos propone un cuestionario breve de 2 preguntas basadas en la Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional MINI que exploran los 198 J. Giner et al Tabla 1 A1 A2 Cuestionario de cribado de la depresión En el transcurso de las dos últimas semanas ¿se ha sentido particularmente triste, decaído(a), la mayor parte del tiempo, a lo largo de día y esto casi todos los días? En el transcurso de las dos últimas semanas ¿ha tenido, casi todo el tiempo, el sentimiento de no tener ganas de nada, de haber perdido el interés o el placer en cosas que habitualmente le agradaban? ¿Respuesta de A1 o A2 ha sido «Sí»? Considerar cribado positivo. No Sí No Sí 2 síntomas principales de depresión (tabla 1). Un valor positivo en cualquiera de ellas se podría considerar suficiente para tener un alto grado de sospecha de depresión. En enfermedades crónicas graves, como el cáncer o enfermedades neurológicas degenerativas, se subraya, además, la importancia de la monitorización del riesgo de suicidio12 . La aparición de nuevos sistemas de clasificación, como el CIE-11, también puede contribuir a la mayor detección de la depresión en atención primaria17 . Depresión como factor de riesgo de enfermedades físicas Como se ha comentado anteriormente, la prevalencia de pacientes con depresión y enfermedades médicas es elevada y la asociación entre ambas es bidireccional. Aunque son más comunes los estudios de depresión como consecuencia de las enfermedades crónicas, la relación inversa también se ha puesto de manifiesto en estudios longitudinales de base poblacional en los cuales los pacientes con diagnóstico de depresión presentaban un mayor grado de discapacidad y riesgo de padecer determinadas enfermedades médicas en comparación con la población general sin depresión18---21 . Para la detección de los trastornos médicos que con más frecuencia se asocian a depresión o a sus factores de riesgo se propone un estudio somático que debería realizarse en los pacientes con depresión (fig. 1). En los siguientes apartados desglosamos el papel de la depresión como factor de riesgo de enfermedades médicas centrándonos en las patologías en las que la relación está mejor establecida: enfermedades cardiovasculares, alteraciones metabólicas y dolor crónico. que evalúan la relación entre depresión y enfermedad cardiovascular23---25 (fig. 2a). Los motivos que podrían explicar la comorbilidad de depresión y enfermedad cardiovascular giran en torno a 3 tipos de mecanismos: biológicos, psicosociales y estilo de vida. Dentro de los mecanismos biológicos, las alteraciones del eje hipotálamo-hipofisoadrenocortical (HHA) parecen tener un papel clave. En periodos de estrés y en la depresión se produce una hiperactivación del eje HHA, dando lugar a una estimulación del sistema nervioso simpático, un incremento de las catecolaminas circulantes (adrenalina y noradrenalina) y del cortisol sérico. Todo ello provoca un desequilibrio entre la actividad simpática y parasimpática, que, en el sistema cardiovascular, se traduce en un incremento de la frecuencia cardíaca, presión sanguínea, irritabilidad del músculo cardíaco y alteraciones metabólicas (fig. 3)22 . Además de las alteraciones del eje HHA, existen otros mecanismos biológicos que podrían estar relacionados con la asociación entre depresión y enfermedad cardiovascular, como son: las alteraciones en la función plaquetaria descritas en pacientes con depresión, que podrían estar involucradas en la patogenia de manifestaciones agudas de las enfermedades cardiovasculares, o el aumento de factores inflamatorios plasmáticos (interleucina 6, antiTNF␣ y proteína C reactiva)22 . La comorbilidad entre depresión y enfermedades cardiovasculares tiene un impacto negativo, no solo por sus repercusiones sobre la calidad de vida y la discapacidad del paciente, sino también por factores relacionados con la supervivencia y mortalidad tras incidentes cardiovasculares agudos y el posible riesgo de aparición de nuevos eventos cardiovasculares. Además la depresión dificulta la adherencia al tratamiento y el seguimiento de programas de rehabilitación, y limita la reincorporación del paciente a las actividades de la vida diaria. Todo ello implica un incremento de la utilización de los recursos sanitarios y costes asociados22 . Por todo ello, como hemos comentado anteriormente, la depresión debe ser considerada un factor de riesgo cardiovascular independiente, y esto implica la necesidad de evaluar el riesgo cardiovascular en pacientes con depresión. Esta evaluación debe realizarse mediante la utilización de guías clínicas y protocolos existentes para valorar el riesgo cardiovascular y debe tener como objetivo tanto la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares como la prevención secundaria de complicaciones tras un evento previo22 . Depresión como factor de riesgo cardiovascular Trastornos endocrinos y metabólicos secundarios a depresión La prevalencia de depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular es desproporcionadamente elevada en comparación con la población general, alcanzando el 50% en pacientes recientemente ingresados para intervención quirúrgica de by-pass coronario o por un síndrome coronario agudo22 . Los resultados de diversos estudios longitudinales ponen de manifiesto que la depresión es un factor independiente de riesgo cardiovascular. En la figura 2 se presentan los resultados de los metaanálisis de estudios longitudinales identificados en la revisión bibliográfica La prevalencia de depresión asociada a trastornos endocrinometabólicos, como por ejemplo la diabetes, es elevada y superior a la prevalencia de depresión en la población general26 . En concreto, la prevalencia de depresión en pacientes con diabetes es 2 a 3 veces mayor que en población general, y, de nuevo, la relación entre ambas parece ser bidireccional26 .En un metaanálisis realizado con 9 estudios longitudinales que evaluaban el riesgo de diabetes en pacientes con depresión se observó un incremento moderado aunque significativo del riesgo de diabetes asociado Consenso español de salud física del paciente con depresión 199 Evaluación de salud física en pacientes con depresión A todos los pacientes en el primer encuentro con el profesional sanitario Antecedentes familiares y personales Diabetes Hipertensión arterial Enfermedad coronaria o cerebrovascular (incluyendo edad de cmienzo) Antecedentes personales En mujeres: diabetes gestacional, hijos con elevado peso al nacimiento, síndrome del ovario poliquístico Enfermedad endocrina, neurológica o neoplasia Hábitos Dietéticos Consumo de tabaco, alcohol u otras sustancias H.a Farmacológica Corticosteroides, quimioterápicos, interferon, antihipertensivos Pruebas de laboratorio Hemograma Perímetro de cintura Perfil lipídico, perfil hepático, glucosa en ayunas Presión arterial Anticoagulantes/ Actividad física Exploración física Peso, talla e IMC antiagregantes Inhibidores potentes del CYP2D6 Detección de migraña u otras patologías dolorosas Seguimiento (para todos los pacientes) Trimestralmente: peso, talla e IMC; presión arterial Anualmente: valorar riesgo cardiovascular/diabetes, peso e IMC, presión arterial, perímetro de cintura, perfil lipídico, perfil hepático, glucosa en ayunas Evaluación de salud física en pacientes con depresión A los pacientes con algún factor de riesgo cardiovascular o de diabetes* o con sospecha de otras enfermedades Algún factor de riesgo cardiovascular / diabetes* Riesgo cardiovascular bajo-moderado ECG Sospecha de otras enfermedades Riesgo cardiovascular alto Pruebas cardiovasculares complementarias Prueba de esfuerzo, TAC, etc (valoración individual) Otras pruebas complementarias Función tiroide Serología VIH Serología VHA-VHB-VHC Electrolitos otras *Diagnosticada mediante glucosa en ayunas o prueba de tolerancia oral a la glucosa el cálculo del riesgo cardiovascular puede realizarse con la herramienta regicor disponible en: htt://www.imim.cat/ofertadeserveis/softwarepublic/regicor/?1 Figura 1 Recomendaciones para la evaluación física del paciente con depresión. ECG: electrocardiograma; IMC: índice de masa corporal; TAC: tomografía axial computarizada; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. a depresión (riesgo relativo = 1,37; intervalo de confianza [IC] 95%: 1,14-1,63)27 . No obstante, la heterogeneidad entre estudios fue significativa (Q = 18,3; p = 0,02), por lo que no se puede concluir que los estudios incluidos en el metaanálisis representen a una misma población27 . En el caso del síndrome metabólico, también hay variabilidad entre los estudios longitudinales realizados, entre otros motivos por las distintas definiciones de síndrome metabólico utilizadas28---31 . A pesar de ello, en ninguno de estos estudios individuales se observa un claro aumento de riesgo de síndrome metabólico asociado a depresión; solo se identificó un cierto aumento de riesgo de síndrome metabólico (definido con los criterios del National Cholesterol Education Program Adult Panel III en las mujeres con depresión [odds ratio = 2,5; IC 95%: 1,25,2]30 . Con respecto al riesgo de obesidad, los resultados de un metaanálisis realizado con 4 estudios asociaron la depresión con una mayor posibilidad de desarrollo de obesidad (odds ratio = 1,40; IC 95%: 1,15-1,71)]. Aunque la heterogeneidad entre estudios no fue significativa (p = 0,19), no se puede descartar que esta ausencia de significación estadística fuera por la falta de potencia (solo se incluyeron 4 estudios)32 . En otro metaanálisis que incluía un número mayor de estudios (N = 22), también se obtuvo un tamaño del efecto similar para la asociación entre depresión y obesidad 200 J. Giner et al a Comorbilidad cardiovascular: metaanálisis de estudios longitudinales Menor riesgo Mayor riesgo Global→ Enfermedad coronaria E. animo depresivo→ E. coronaria Depresión clínica→ E. coronaria* Rugulies 2002 (N=13) Rugulies 2002 (N=10) Rugulies 2002 (N=3) Nicholson 2006 (N=11) Van der Kooy 2007 (N=28) Van der Kooy 2007 (N=8) Van der Kooy 2007 (N=16) Van der Kooy 2007 (N=10) Van der Kooy 2007 (N=7) Van der Kooy 2007 (N=4) Global → EC fatal y/o IM Global → Global → Global → Global → Global → TDM → 0,1 1 Comorbilidad CV IM** E. cardíaca coronaria Ictus E. cardiovascular E. cardiovascular** 10 Odds Ratio ( * ) Heterogeneidad no significativa (p > 0,05); ( **) I 2= 0% IM=Infarto de miocardio;TDM=trastorno de depresión mayor Global: incluye estado de ánimos depresivo y depresión clínica en Regulies 2002 y trastorno depresivo mayor y síntomas depresivos en Van der Kooy 2007 b Dolor crónico: resultados de estudios longitudinales Rosso 2008-Empeoramiento dolor Reid 2003 - D. espalda 0,1 1 10 Odds Ratio Menor riesgo Mayor riesgo Carroll 2004 - D.lumbar/cuello Larson 2004- Dolor de espalda 0,1 1 10 Hazard Ratio Figura 2 Depresión como factor de riesgo de enfermedades médicas.a. Comorbilidad cardiovascular: metaanálisis de estudios longitudinales. Global: incluye estado de ánimos depresivo y depresión clínica en Regulies 2002 y trastorno depresivo mayor y síntomas depresivos en van der Kooy 2007. b. Dolor crónico: resultados de estudios longitudinales. CV: cardiovascular; IM: infarto de miocardio; TDM: trastorno de depresión mayor. (odds ratio de 1,47; IC 95%: 1,16-1,85), con una heterogeneidad significativa entre estudios (p < 0,01)33 . Además de las alteraciones neurohormonales mediadas por la disregulación del eje HHA, ya descritas previamente, y el estilo de vida no saludable de los pacientes con depresión, los efectos secundarios de los tratamientos antidepresivos también pueden contribuir a un aumento del riesgo de alteraciones endocrinometabólicas26,34,35 . En este contexto, debe considerarse el aumento de peso producido por determinados antidepresivos y valorar la utilización de intervenciones para las enfermedades endocrinometabólicas que frenen este aumento de peso, como sería el caso de metformina para el tratamiento de la diabetes26 . Depresión como factor de riesgo de dolor crónico La prevalencia de depresión y dolor crónico es elevada en el ámbito de atención primaria (56%) y alcanza cifras todavía más elevadas en el ámbito de atención especializada (5069%)36 . Consenso español de salud física del paciente con depresión 201 (+) Hipotálamo (+) Hipófisis • CRH Tejido periférico • [Cortisol] ↑↑ • [Catecolaminas] ↑↑ • ACTH (–) (–) Depresión → hiper-activación eje HHA ↑ FC y PA Riesgo de trombosis coronaria ↑ Irritabilidad del musculo cardíaco Arritmias ventriculares Alteraciones metabólicas Riesgo SM ACTH=hormona adrenocorticotropa; CRH=hormona liberadora de corticotropina; eje HHA=eje hipotálamohipofiso-adrenocortical; FC=frecuencia cardíaca; SM=síndrome metabólico; PA=presión arterial. Figura 3 Alteración del eje HHA en pacientes con depresión y comorbilidad cardiovascular. ACTH: hormona adrenocorticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina; eje HHA: eje hipotálamo-hipofisoadrenocortical; FC: frecuencia cardíaca; PA: presión arterial; SM: síndrome metabólico. Aunque la existencia de una relación entre dolor y depresión está clara, existen distintas hipótesis respecto a la dirección de esta relación. Algunas consideran que la depresión podría ser un antecedente del dolor, aunque son pocos los estudios que han podido validar esta teoría. De hecho, en la revisión de la literatura realizada se identificaron estudios longitudinales con resultados contradictorios. En algunos de ellos se observa una fuerte asociación aunque con poca precisión37 , en otros la asociación resultó más moderada aunque la estimación era más precisa38 , y finalmente en otros no se demostró asociación alguna39,40 (fig. 2b). Por el contrario, la hipótesis opuesta, la que considera la depresión como una consecuencia del dolor, fue demostrada en un metaanálisis en el cual se confirmó que la depresión es más frecuente en pacientes de dolor crónico que en controles sanos36 . Por último, existe una tercera hipótesis que sugiere la existencia de mecanismos patogénicos comunes. Esta hipótesis considera que el dolor y la depresión son procesos independientes que comparten un mecanismo común que puede llevar a la aparición de cualquiera de los 2 sin existir una relación causal entre ambos. La mayoría de las teorías que van en esta dirección incluyen los mecanismos de acción del eje HHA36 . Dado el elevado grado de discapacidad asociado a la comorbilidad de dolor crónico y depresión, y con independencia de la dirección de esta asociación, sería recomendable realizar una evaluación objetiva del dolor en pacientes con depresión mediante instrumentos adecuados (como por ejemplo, escalas analógicas visuales). Además, se debe considerar una intervención terapéutica integral, en la que se contemplen las distintas posibilidades de tratamiento farmacológico y no farmacológico36 . Depresión y otros problemas de salud La depresión se ha asociado a otros problemas de salud física. En el caso de la osteoporosis, la evidencia disponible sobre el papel de la depresión como factor causal es heterogénea y no concluyente41 . Lo mismo ocurre con el impacto de la depresión materna como factor de riesgo de complicaciones perinatales42---46 . Respecto al cáncer, ninguno de los estudios longitudinales identificados en la revisión demuestra que la depresión tenga un claro papel como factor de riesgo de aparición de cáncer47---55 . Por otra parte, existe un interés creciente por la relación entre la depresión y la inflamación. En 2 metaanálisis recientes se ha encontrado que las personas con depresión en comparación con personas sin depresión presentan un aumento de algunos marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, la interleucina 6 y el TNF␣56,57 . La presencia de esta disregulación inmune podría explicar la comorbilidad entre depresión y algunas enfermedades físicas como las alteraciones cardíacas o la diabetes58 . Algunos factores pueden afectar a esta relación entre depresión y alteraciones inflamatorias. Así, los hombres con un inicio más tardío de la depresión podrían presentar un riesgo mayor59 , aunque, de acuerdo a otros estudios, el papel del sexo no está del todo claro57,60 . Los pacientes con un trastorno más grave o crónico también podrían mostrar un mayor nivel de inflamación61,62 . Finalmente, el tratamiento antidepresivo podría afectar de forma diferencial a los niveles de inflamación, con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina asociándose a una disminución de algunos de estos marcadores63 , y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y los tricíclicos con un incremento de los niveles de inflamación58,59,64 . Para abordar la comorbilidad médica asociada a depresión en el ámbito de atención primaria, se discutió acerca del estigma negativo asociado a la depresión y a los distintos aspectos de su tratamiento. Para tratar de eliminar este estigma, es importante sensibilizar a los profesionales e impulsar la comunicación entre psiquiatras y médicos de atención primaria. De igual forma es importante mejorar la comunicación médico-paciente a través de una entrevista clínica adecuada y facilitar a los pacientes 202 J. Giner et al Tabla 2 Efectos secundarios de los antidepresivos Comorbilidad Antidepresivos implicados Mecanismos postulados Posibles alternativas Cardiovascular Generala ADT Riesgo IAM ADT ISRS, mirtazapina, bupropion ISRS Arritmias ADT, trazodona, venlafaxina venlafaxinab , desvenlafaxinab , duloxetina b , reboxetina b , bupropion b , ADTb ADT, mirtazapina ISRS Riesgo por bloqueo canales Na+ Protección por antiagregante plaquetario Riesgo por bloqueo canal Na+ y canal rápido de K+ IRNA Hipertensión Hipotensión ortostática Infarto cerebral isquémico (no hemorrágico) Hemorragias digestivas altas Endocrinometabólica Alteración control glucemia Perfil lipídico desfavorable Peso corporal ISRSc , agomelatinac Antagonista R-alfa Desconocido ISRS: venlafaxina (asociados a AINE, corticoides, anticoagulantes) Antiagregante plaquetario por inhibición recaptación 5HT nortriptilinab , paroxetinab , mirtazapinab , duloxetinab,c , desvenlafaxinab,c , venlafaxinab,c ADT, paroxetina, mirtazapina, desvenlafaxina, venlafaxina ADTb , mirtazapinab , paroxetinab , ISRSb,c (largo plazo) Alteración sensibilidad insulina. Posible bloqueo R-Ach-M3 Fluoxetinad , bupropiond ISRS, fluoxetina, bupropion Bloqueo R-H1 Bupropion; fluoxetinad (corto plazo), agomelatinac,d Generalmente reversibles al suspender tratamiento Citalopramd , escitalopram, paroxetina, fluvoxamina ADT (clomipramina, amitriptilina), ISRS (paroxetina, citalopram, sertralina), venlafaxina, duloxetina, mirtazapina, reboxetina Aumento 5HT: estímulo R-5HT2A, 5HT2C44, disminución óxido nítrico Bupropion, agomelatina Dosis tóxicas de bupropion, clomipramina, maprotilina, venlafaxina Efecto proconvulsivante: antagonismo H1, Ach, efecto anestésico local. Efecto protector: IR5HT, IRNA Dosis terapéuticas ISRS, mirtazapina, reboxetina Hepatotoxicidad inducida por antidepresivos Iproniazidaa , nefazodonaa , imipramina, amitriptilina, duloxetina, bupropion, trazodona, agomelatina Disfunción sexual Trastornos convulsivos Consenso español de salud física del paciente con depresión 203 Tabla 2 (continuación) Comorbilidad Fracturas óseas Osteoporóticas Antidepresivos implicados Mecanismos postulados ISRS>ADT Relacionadas con capacidad de inhibición del transportador de 5HT (hueso) Posibles alternativas Secreción inadecuada de ADH ISRS>ADT Embarazo y complicaciones perinatales Abortos espontáneos Aumento 1.er trimestre: ISRS, paroxetina, venlafaxina Partos prematuros Antidepresivos, ISRS Malformaciones Síndromes perinatales Síndrome de abstinencia Hipertensión pulmonar recién nacido Mortalidad en sobredosificación Mal control de sodio Influye la propia depresión Influye la propia depresión Cardíacas: Paroxetina>otros ISRS. ADT, ISRSc ADT>ISRS Paroxetina>ISRS ISRS»venlafaxina, duloxetina, mirtazapina Falso mito de mejor tolerabilidad de los ADT ADT (dosulepina>doxepina>otros ADT)>venlafaxina ISRS ADT: antidepresivos tricíclicos; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IAM: infarto agudo de miocardio; IRNA: inhibición de la recaptación de noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. a Mortalidad, cirugía coronaria, infarto de miocardio o cerebral, insuficiencia cardíaca. b Efecto aumentado. c Efecto no modificado. d Efecto disminuido. que lo requieran técnicas de afrontamiento y refuerzo positivo65 . Tratamiento antidepresivo y salud física A la hora de elegir el tratamiento antidepresivo para pacientes con comorbilidad médica asociada, se deben considerar 2 aspectos fundamentales: por un lado, los efectos secundarios del antidepresivo en relación con dicha enfermedad somática, y por otro, las posibles interacciones del antidepresivo con los fármacos empleados para el tratamiento de la enfermedad física. Es importante resaltar que esta situación puede condicionar la elección del fármaco antidepresivo pero no impedir la utilización de un tratamiento farmacológico cuando este se considere indicado. En la tabla 2 se resumen los efectos secundarios de los antidepresivos más comunes según la patología comórbida asociada. En los casos en los que se dispone de evidencia suficiente, se incluyen además los posibles mecanismos implicados y las diferentes alternativas que se podrían considerar para cada caso66 . Con respecto a las posibles interacciones de los tratamientos antidepresivos con otros fármacos, en la tabla 3 se resume el efecto de las interacciones más relevantes observadas con antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la mono-amino-oxidasa e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, así como las alternativas que se podría considerar en estas situaciones66 . Es importante tener en cuenta que algunos efectos adversos de los antidepresivos son difíciles de diagnosticar, especialmente durante el periodo agudo del episodio, ya que puede tratarse también de sintomatología somática de la enfermedad. Es el caso de la disfunción sexual, que es más frecuente en pacientes con depresión67 y que puede agravarse por el tratamiento, dado que algunos antidepresivos, en especial los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, se asocian a una elevada frecuencia de disfunción sexual68 . Además del tratamiento farmacológico, también se ha estudiado la utilización de la psicoterapia en pacientes con depresión y comorbilidad médica, fundamentalmente en las áreas de cardiovascular, oncología y dolor crónico. La eficacia de la psicoterapia, sola o en combinación con tratamiento farmacológico, ha quedado demostrada en pacientes con depresión leve a moderada asociada a este tipo de enfermedades físicas. Las técnicas que han demostrado una mayor eficacia en este tipo de pacientes han sido las estrategias cognitivo-conductuales69 . 204 Tabla 3 J. Giner et al Interacciones de los tratamientos antidepresivos Efecto de la interacción Posible actuación a considerar ADT Antipsicóticos Verapamil ISRS Cimetidina Disulfiram Metadona Carbamazepina Barbitúricos Anticolinérgicos Valproato IMAO ↑niveles ADT ↑niveles ADT ↑niveles ADT ↑niveles ADT ↑niveles ADT ↑niveles ADT ↓niveles ADT ↓ niveles ADT Tox. anticolinérgicos ↑niveles valproato Posible reacción fatal ↓dosis ADT Monitorizar/↓dosis ADT ↓dosis ADT ↓dosis ADT Monitorizar niveles ADT Monitorizar niveles ADT ↑dosis ADT ↑dosis ADT Monitorizar/↓dosis ADT ↓dosis valproato Monitorizar niveles fármacos IMAO Tiramina ISRS Triptófano Dextrometorfano Morfina Meperidina ADT Crisis hipertensiva Síndrome serotoninérgico Síndrome serotoninérgico Síndrome serotoninérgico ↓presión arterial Posible reacción fatal Posible reacción fatal Evitar combinación Combinación contraindicada Combinación contraindicada Evitar combinación Monitorizar niveles fármacos Combinación contraindicada Monitorizar niveles fármacos ↑niveles ADT ↑niveles warfarina ↑niveles carbamazepina ↑glucemia ↑niveles teofilina ↑niveles antiarrítmicos ↑niveles -bloqueantes ↑niveles dextrometorfano ↑niveles codeína Síndrome serotoninérgico Síndrome serotoninérgico ↓niveles ISRS Riesgo arritmia ventricular Riesgo arritmia ventricular ↓dosis ADT Monitorizar/↓dosis warfarina Monitorizar/Ajustar dosis Monitorizar/Ajustar dosis Monitorizar/↓dosis teofilina Evitar combinación Monitorizar presión arterial/Ajustar dosis ↓dosis dextrometorfano ↓dosis codeína Combinación contraindicada Combinación contraindicada Monitorizar/↑dosis ISRS Combinación contraindicada con fluvoxamina ISRS ADT Warfarina Carbamazepina Hipoglucemiantes Teofilina Antiarrítmicos 1C -bloqueantes Dextrometorfano Codeína IMAO Triptófano Fenobarbital Terfenadina Astemizol ADT: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la mono-amino-oxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. ↑ Aumentar; ↓ Reducir. Decálogo de consenso 1 La depresión y ciertas enfermedades físicas presentan una relación bidireccional que dificulta el diagnóstico, tiene impacto en su pronóstico y plantea necesidades específicas para la intervención y el seguimiento. 2 En pacientes con diagnóstico de depresión se debe realizar un cribado de enfermedades físicas o de sus factores de riesgo. Del mismo modo, en pacientes con enfermedades físicas se debe realizar un cribado de depresión. 3 En los pacientes con depresión y enfermedad física se debe indagar sobre la presencia de ideación o riesgo de suicidio. Si existe, se debe valorar la derivación urgente a los servicios de salud mental. 4 La presencia de enfermedades físicas en pacientes con depresión puede condicionar, aunque no impedir, la elección del tratamiento antidepresivo. La mejor alternativa farmacológica debe tener en cuenta el tipo de enfermedad física comórbida y los efectos secundarios e interacciones de los distintos antidepresivos. 5 La psicoterapia, sola o en combinación con psicofármacos, ha demostrado ser eficaz en la depresión leve a moderada en la mayoría de los pacientes con enfermedad física comórbida y contribuye a la recuperación integral del enfermo. Las psicoterapias que han demostrado una mayor eficacia en este tipo de pacientes han sido las de orientación cognitivo-conductual. 6 La depresión debe ser considerada un factor independiente de riesgo cardiovascular y metabólico, por lo que serían de aplicación en estos pacientes las recomendaciones de prevención primaria y secundaria establecidas para los individuos con riesgo cardiovascular o metabólico. Consenso español de salud física del paciente con depresión 205 7 La elevada comorbilidad de depresión y dolor empeora el pronóstico de ambas entidades clínicas y obliga a la detección activa de ambos mediante instrumentos adecuados y a una intervención terapéutica integral, tanto farmacológica como no farmacológica. 8 El paciente con depresión y enfermedad física requiere con frecuencia el cuidado compartido del médico de atención primaria, el psiquiatra y, en ocasiones, de otros especialistas y profesionales. Es fundamental facilitar canales de comunicación adecuados para conseguir una coordinación ágil y eficiente a lo largo de todo el proceso. 9 El estigma que se asocia con la enfermedad mental conlleva una situación de desventaja y menores oportunidades para recibir el diagnóstico y tratamientos adecuados, tanto de la enfermedad mental como de la enfermedad física. 10 Es necesario que las acciones de salud pública reconozcan y subrayen la importancia de la asociación entre depresión y enfermedad física, facilitando su detección precoz y atención adecuada. en el desarrollo técnico del proyecto en general o de este manuscrito en particular. Conflicto de intereses El Dr. Bobes ha recibido fondos para investigación y/o ha participado como consultor y/o ponente en actividades organizadas por las siguientes empresas: Adamed, Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo-SmithKline, Janssen-Cilag, Lundbeck, Merck, Novartis, Organon, Otsuka, Pfizer, Pierre-Fabre, Roche, Sanofi-Aventis, Servier, Shering-Plough, y Shire. Teresa Hernando ha prestado servicios de consultoría a las siguientes empresas: Adamed, AstraZeneca, Lilly, Pfizer, Roche, Rovi y Servier. La Dra. Ángela Ibáñez declara haber recibido financiación por actividades docentes, de investigación, asistencia a congresos y reuniones científicas (Servier, Otsuka Pharmaceutical SA, Bristol-Myers Squibb, Lündbeck, Pfizer, Ferrer, Adamed) sin que esto haya condicionado sus aportaciones al contenido del artículo. El Dr. Diego Palao ha recibido financiación para programas educativos o cursos de Janssen, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Almirall, GSK, Lilly, Rovi, Servier; ayudas para la investigación de la Fundación Astra-Zeneca; honorarios por consultaría o ponente de Lundbeck y Servier; y financiación para reuniones y congresos de Lilly. El Dr. Rico-Villademoros ha prestado servicios de consultoría a las siguientes empresas: Adamed, Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Pfizer, Roche, Rovi y Servier. El Dr. Saiz-Ruiz ha participado como consultor y/o ponente en actividades organizadas por Lilly, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Janssen, Servier y Pfizer; y ha recibido fondos para investigación de Lilly, Astra-Zeneca, BristolMyers y Wyeth.El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses pertinente a este artículo. Agradecimientos Agradecemos a Laboratorios Rovi su patrocinio y apoyo a este proyecto. Ningún empleado de Laboratorios Rovi participó Anexo 1. Grupo para el Desarrollo de Recomendaciones sobre Salud Física en el Paciente con Depresión Comité científico: Bobes, Julio; Giner, José; López, Francisco; Saiz Ruiz, Jerónimo; Zamorano, Enric. Coordinadores: Álamo, Cecilio; Cervilla, Jorge A.; Ibáñez Cuadrado, Ángela; Ibáñez Guerra, Elena; López, Silvia; Morán, Pedro; Palao, Diego J.; Romacho, Montserrat. Expertos participantes: Agüera Ortiz, Luis F.; Aguilar García-Iturrospe, E. Jesús; Caballero, Luis; Cano Espín, Agustina; Carrasco, José Luis; Casquero, Rafael; Franco, M. Dolores; García Campayo, Javier; Gasull, Vicente; Hernando, Teresa; Iglesias, Celso; Martín Carrasco, Manuel; Menchón Magrina, José Manuel; Montes, José Manuel; Moriñigo Domínguez, Ángel; Montejo González, Ángel Luis; Paramo, Mario; Ramírez, Raquel; Reviriego, Germán; Rico-Villademoros, Fernando; Rojo, Luis; Sáiz, Pilar A.; Vaz Leal, Francisco J.; Vidal Pardo, Francisco; Villamarín, José Ramón. Bibliografía 1. 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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2014;7(4):208---209 www.elsevier.es/saludmental CARTA AL DIRECTOR Comentarios sobre las diferencias en el número de muertes por suicidio en España Comments about the differences in the number of suicide deaths in Spain Sr. Director: En relación al artículo de Giner y Guija1 sobre la falta de fiabilidad de los datos estadísticos del suicidio en España, publicado recientemente en su revista, quisiéramos hacer algunas precisiones sobre algunos puntos clave de esta información, así como de la interpretación que hacen los autores. Como se describe en el trabajo, el circuito de declaración de los datos estadísticos es tortuoso, con muchos agentes y organismos implicados (policía, médicos forenses, funcionarios judiciales, registro civil, Instituto Nacional de Estadística, comunidades autónomas). Pero la realidad es aún más compleja debido a la existencia de numerosos documentos en los que se recogen los datos fundamentales para llegar a un diagnóstico fiable de la causa de la defunción (levantamiento del cadáver, informes de autopsia, carta orden, punto neutro judicial, boletín estadístico de defunción con intervención judicial [BEDIJ], e incluso, boletín estadístico de defunción para «muertes naturales» con documentación judicial anexada). Esta complejidad documental y de circuito, así como el tiempo que transcurre desde los primeros resultados de la autopsia, la inscripción de la defunción en el registro civil y la formalización del documento estadístico, hasta los informes definitivos de la autopsia pueden justificar la mayoría de diferencias observadas entre las 2 fuentes. Tal como explican los autores citando a Farmer2 ,el número de muertes registradas como suicidio (estadísticas) son necesariamente inferiores a las reales (Institutos de Medicina Legal [IML]) y esta máxima se cumple en una gran parte de los datos presentados en la tabla 2 y la figura 3 del artículo. Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.01.002 No obstante, según nuestra experiencia en el Registro de Mortalidad de Catalunya, hay un número no despreciable de casos en que esto no ocurre (considerando los datos procedentes del IML como el estándar de referencia). Por ejemplo, para la ciudad de Barcelona en el año 2010 gracias a la recuperación de información del Instituto de Medicina Legal de Cataluña3 observamos que de 25 casos declarados en los BEDIJ como suicidio, 3 resultaron no serlo. Por eso nos parece arriesgada la presunción de los autores de que «no se registran suicidios que no sean tales» y que este sea el motivo para dudar de la fiabilidad de las fuentes forenses. Además, en el mismo estudio para la ciudad de Barcelona en 2010, se ha estimado que la infradeclaración de las defunciones por causas externas sería aproximadamente del 30% y que las causas de la muerte varían en más de la mitad de las defunciones cuando se dispone de la información de la autopsia3 . Otro aspecto metodológico fundamental, que puede ocasionar diferencias importantes entre las 2 fuentes de datos, es el conocimiento y el tratamiento de la variable territorial de los casos. La información legal se acostumbra a facilitar por «lugar del suceso» (de defunción o de descubrimiento del cadáver) y en cambio, en las estadísticas de mortalidad (poblacionales) los datos se facilitan por lugar de residencia del fallecido, puesto que para calcular las tasas, en el denominador hay que situar la población a riesgo. Este hecho, que los autores no tienen en cuenta al calcular las tasas de la tabla 3, puede alterar los resultados4 . En localidades con mucha afluencia de personas no residentes, esta discrepancia puede ser importante, como puede observarse en los datos de fuente estadística de la tabla 1 adjunta. En Cataluña, entre los años 2006-2010, supone una diferencia de 58 muertes por suicidio más según territorio de defunción, que según el de residencia. En conclusión, coincidimos con los autores en que los datos estadísticos de suicidio tienen problemas de fiabilidad y que sus causas son difíciles de resolver, más cuando, como pone en evidencia el estudio, algunos IML aún no disponen de herramientas informáticas básicas para realizar su tarea. Discrepamos en cuanto a la poca fiabilidad de la fuente de datos forenses, por estar basada en una presunción no contrastada y posiblemente errónea. Finalmente creemos que sin un proceso de recuperación de datos exhaustiva será difícil mejorar este problema, tarea en la cual los IML y http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2014.07.002 1888-9891/© 2014 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. CARTA AL DIRECTOR Tabla 1 209 Número de suicidios según provincia de residencia y de defunción. Cataluña 2006-2010 2006 2007 2008 2009 2010 Barcelona Residencia Defunción 257 258 247 244 280 270 280 276 302 323 1.366 1.371 5 Girona Residencia Defunción 38 46 47 47 50 55 64 67 58 59 257 274 17 Lleida Residencia Defunción 31 32 31 33 24 24 28 32 31 32 145 153 8 Tarragona Residencia Defunción 54 54 51 59 69 80 50 56 47 50 271 299 28 Cataluña Residencia Defunción 380 390 376 383 423 429 422 431 438 464 2.039 2.097 58 los registros de mortalidad autonómicos, juegan un papel fundamental. Bibliografía 1. Giner L, Guija J. Número de suicidios en España: diferencias entre los datos del Instituto Nacional de Estadística y los aportados por los Institutos de Medicina Legal. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2014;7:139---46. 2. Farmer RD. Assessing the epidemiology of suicide and parasuicide. Br J Psychiatry. 1988;153:16---20. 3. Puigdefàbregas A, Freitas A, Molina P, Gibert A, Zaragoza S, Ribas G, et al. Estadístiques de mortalitat a Catalunya i l’Estat español. Impacte del canvi de documents i circuits per comunicar les defuncions. Butlletí Epidemiológic de Catalunya. 2013;34:1---6. 4. Xifró A, Barbería E, Martin-Fumadó C. Importancia de las fuentes médico-forenses en las estadísticas de mortalidad por suicidio. Rev Esp Med Legal. 2013;39:122---3. Total Diferencia Rosa Gispert a , Belén Gallo b,c , Eneko Barbería b,c,∗ , Anna Puigdefàbregas a , Gloria Ribas a y Jordi Medallo d a Servei d’Informació i Estudis, Departament de Salut, Generalitat de Catalunya, Barcelona, España b Institut de Medicina Legal de Catalunya, Departament de Justícia, Generalitat de Catalunya, Tarragona, España c Departament de Ciències Mèdiques Básiques, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat Rovira i Virgili, Reus, Tarragona, España d Institut de Medicina Legal de Catalunya, Departament de Justícia, Generalitat de Catalunya, Barcelona, España ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: eneko.barberia@xij.gencat.cat (E. Barbería). Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2014;7(4):210 www.elsevier.es/saludmental AGENDA 2014 X Encuentros Jurídico Psiquiátricos – Documentos Córdoba: “La dependencia emocional: Aspectos jurídicos y psiquiátricos”. Córdoba, 3-4 de octubre XXI Reunión Nacional de la Sociedad Española de Psicogeriatria. Ceuta, 9 a 11 de octubre Correo electrónico: sepg@gocgrup.com http://sepg.es/ 27º ECNP Congress. Berlín (Alemania), 18-21 de octubre Correo electrónico: secretariat@ecnp.eu http://www.ecnp.eu/ doi:10.1016/j.rpsm.2014.10.001 XXVIII APAL Asociación Psiquiatrica America Latina. Cartagena de Indias (Colombia). 22-26 de noviembre http://www.apalweb.org/ LIII Congreso Colombiano de Psiquiatría. Cartagena de Indias (Colombia). 22-26 de noviembre