Download del virus de la hepatitis B (VHB). Caso 361

MUTANTES EN EL DETERMINANTE “A” DEL
VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB). CASO 361
Varón de 63 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo II, retinopatía y colecistectomía (hace
aproximadamente 20 años); además, un año antes había sufrido un proceso de cardiopatía isquémica que
fue sometido a bypass coronario, y en el que fue necesario realizar una transfusión sanguínea. En un
control periódico de glucemia se detecta una discreta hipertransaminasemia (GPT = 59 UI/L) que se
mantiene en los meses siguientes. Por ese motivo se le solicitan estudios de serología viral que muestran
los siguientes resultados: anti-VHC negativo, HBsAg positivo débil, anti-HBc positivo con IgM negativa,
anti-HBs positivo (152 mUI/mL) y HBeAg positivo. El paciente refiere haber recibido tres dosis de la
vacuna frente al virus de la hepatitis B (VHB). Clínicamente está asintomático y en ningún momento
sugiere clínica de hepatitis viral aguda, ni antecedentes de ictericia o enfermedad hepática, por lo que se
decide actitud conservadora. En el control semestral se observa que persiste la hipertransaminasemia
leve así como los marcadores HBsAg y HBeAg positivos, y un ADN del VHB positivo (1.000 pg/mL). Ante
la posibilidad de iniciar tratamiento con lamivudina, se solicita estudio citológico de biopsia hepática que
mostró signos de necrosis, inflamación portal, fibrosis y displasia hepatocelular.
1. ¿Qué le sugieren los resultados de serología viral obtenidos?
Si no tuviéramos en cuenta el resultado de la determinación de anticuerpos anti-HBs, se trataría de un
patrón típico de infección crónica con replicación viral y destrucción de hepatocitos, tal como ponen de
manifiesto las determinaciones de transaminasas y la biopsia hepática. Hasta aquí, los resultados
predicen una hepatitis crónica activa en probable evolución a cirrosis. La presencia de anticuerpos antiHBs “enrarece” el cuadro y convierte al perfil serológico obtenido en atípico. Es posible que en el
paciente se haya producido o seleccionado alguna variante viral con cambios significativos en el
determinante “a” del HBsAg.
2. ¿Cuáles son los perfiles serológicos considerados como atípicos
en la infección por el VHB?
Durante el curso natural de la infección por el VHB se generan una serie de patrones o perfiles
serológicos considerados como típicos, porque permiten determinar en que estado se encuentra la
infección en el huésped. Sin embargo, en ocasiones puntuales se presentan perfiles poco frecuentes o
incluso inesperados considerados como atípicos. Los más frecuentes son:
HBsAg aislado: este perfil puede deberse a diversas causas, pero siempre debe ser considerado
sospechoso. La prueba para la detección de HBsAg debe ser repetida y si la muestra sigue siendo
reactiva, el resultado debe ser confirmado mediante ensayo de neutralización para descartar una
reacción inespecífica. Puede tratarse de una infección muy temprana en periodo de incubación, en cuyo
caso el ADN-VHB debería ser positivo (si se determina por un método sensible) y pronto deberían
aparecer otros marcadores de infección, como el HBeAg y/o la IgM anti-HBc. También se han descrito
casos de infección crónica con inmunotolerancia frente al HBcAg y, consecuentemente, ausencia de
producción de anti-HBc, casos de infección por el VHB tipo 2. Otras posibilidades son: contaminación de
la muestra con pequeñas cantidades del suero de un portador o vacunación frente al VHB dentro de las 3
semanas anteriores a la extracción de la muestra; en ambos casos la reactividad desaparecerá en el
seguimiento.
Anti-HBc aislado: es un patrón relativamente frecuente (10-20%) especialmente en individuos con
prácticas de riesgo. Puede deberse a una reactividad inespecífica ligada a componentes séricos, a una
infección aguda en periodo ventana del HBsAg o, más frecuentemente, a una infección antigua y resuelta
con niveles bajos o indetectables de anticuerpos anti-HBs. Excepcionalmente, puede ser reflejo de una
infección crónica con muy baja o nula expresión de HBsAg, lo que podría ponerse de manifiesto o
descartarse investigando la presencia del ADN-VHB por técnicas de amplificación genómica cuando el
caso lo justifique. Aun así, la positividad aislada de anti-HBc no garantiza inmunidad a la reinfección, por
lo que no se debe tomar como criterio de exclusión para la vacunación.
Anti-HBs aislado sin antecedentes de vacunación: es un patrón poco frecuente (<0,5%) que no se asocia a
ninguna población definida. Responde en muchos casos a reacciones inespecíficas mediadas por una IgM
capaz de unirse al HBsAg. Alternativamente, podría responder a inmunización natural por VHB
defectuoso, a infección antigua con pérdida de anti-HBc o a respuesta inmune incompleta frente a la
infección. Se ha documentado la existencia de infecciones agudas por VHB en individuos que
presentaban este patrón serológico, por lo que no debe ser considerado como indicativo de inmunidad.
Coexistencia de HBsAg y anti-HBs.
3. ¿Qué situaciones podrían explicar la coexistencia de HBsAg y
anti-HBs?
Habitualmente, el HBsAg desaparece cuando aparecen los anticuerpos anti-HBs, indicando curación de la
infección y aclaramiento del VHB. Pero se han descrito casos de infección por el VHB en sujetos con
presencia simultánea de anti-HBs y HBsAg. Se trata de un perfil infrecuente, que se ha observado
fundamentalmente en infecciones crónicas avanzadas y en individuos de alto riesgo (como ADVP y
hemodializados). Este patrón de reactividad puede ser debido a:
Reactividad inespecífica, que puede confirmarse mediante los correspondientes ensayos de
neutralización.
Individuos vacunados o con inmunidad natural, que todavía no han aclarado el HBsAg.
Administración de gammaglobulina específica a un paciente portador del HBsAg.
Fenómenos de tolerancia inmunológica.
Pacientes en tratamiento con interferón, en los que se detecta seroconversión para anti-HBs sin que se
haya producido el aclaramiento del HBsAg.
Infección por mutantes del VHB defectivos en el determinante “a” del HBsAg, en sujetos previamente
vacunados.
Infección por el VHB tipo 2 en individuos inmunes al VHB.
4. ¿Qué son los mutantes del determinante “a” del VHB?
Durante la replicación del VHB se producen mutaciones que no son corregidas por la ADN polimerasa del
virus. Por esta razón, el VHB tiene una tasa de mutación elevada, circulando en forma de cuasiespecies,
pudiendo estar, los distintos pacientes, infectados por cepas y genotipos distintos.
Algunas mutaciones en la secuencia del gen S, que codifica la proteína de envoltura (HBsAg) del virus,
pueden tener importantes consecuencias. Así, el cambio de glicina por arginina en el codón 145 (G145R)
del determinante antigénico principal “a” del gen S da origen a una proteína HBsAg con menor afinidad
por los anticuerpos neutralizantes anti-HBs, por lo que éstos no son protectores y no impiden la infección
por el VHB mutante. Esta variante viral y, probablemente, también otras menos frecuentes que afectan a
distintos codones del determinante “a” (como N144R), dan lugar a cepas del VHB que escapan a la
vacunación y a la inmunización con inmunoglobulina anti-HBs hiperinmune. Además, hay evidencias de
que algunos reactivos comerciales para HBsAg, especialmente los que utilizan exclusivamente
anticuerpos monoclonales contra el determinante “a”, no detectan o tienen una menor sensibilidad para
detectar estas variantes virales. En caso de sospecha, existen diversos métodos moleculares
(secuenciación genética, RFLP, hibridación, PCR en tiempo real, etc.) que permiten identificar estas
mutaciones.
5. Microbiológicamente, ¿cómo se expresan las infecciones por el
VHB tipo 2?
El VHB tipo 2 se caracteriza, desde el punto de vista serológico, por reactividad aislada al HBsAg sin
seroconversión anti-HBc y ausencia de HBeAg. Transitoriamente, pueden detectarse anticuerpos antiHBs con niveles bajos de HBsAg y ADN vírico. El diagnóstico de la infección por VHB tipo 2 implica
incrementar la sensibilidad de los métodos de detección actuales del HBsAg, mediante ensayos que
introduzcan anticuerpos policlonales y monoclonales específicos de la región Pre S-2 de subtipo d, o bien
mediante técnicas de PCR del gen S. El origen del tipo 2 del VHB parece estar originado en la aparición
de mutaciones en el gen X (regulador de la replicación), que ocasiona que el virus se replique y exprese
de forma insuficiente, siendo incapaz de estimular una respuesta inmune adecuada.
Bibliografía
1. Navarro et al. Mutantes del virus de la hepatitis B en el gen S. Disponible en:
http://www.seimc.org/control/index.asp
2. Purcell RH. Hepatitis B virus mutants and efficacy of vaccination. Lancet 2000; 356: 769-70.
Caso descrito y discutido por:
Javier Colomina
Servicio de Microbiología
Hospital de La Ribera
Alcira. Valencia
Correo electrónico: JColomina@Hospital-Ribera.com
Palabras Clave: Hepatitis B, Virus de la hepatitis B (VHB),