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II CURSO DE FORMACION DE ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
DIAGNOSTICO DIFERENCIALY ALGORITMO DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES
Dra Carmen Paradas
Unidad de Enfermedades Neuromusculares
Hospital U. Virgen del Rocio, Sevilla
Las distrofias musculares (DM) constituyen un amplio y diverso grupo de enfermedades hereditarias en las que el proceso
fisiopatológico final es la degeneración de las fibras musculares. Amplio, por la gran cantidad de genes implicados en la
etiología de estas DM y diverso, por la variabilidad fenotípica que podemos encontrar entre todas ellas.
La clasificación inicial de las DM era eminentemente clínica, y este criterio clínico sigue vigente y es de gran utilidad para
establecer diagnósticos diferenciales en la práctica clínica habitual. La distribución de la debilidad es el principal rasgo
clínico que debemos tener en cuenta para clasificar las DM. Pero existen otros rasgos fenotípicos que unidos a la
debilidad nos ayudaran a orientar mejor el diagnóstico, y podríamos señalar como más relevantes la edad de inicio, la
afectación cardiaca y las deformidades articulares (retracciones, espina rígida).
Las pruebas complementarias aportan información en ocasiones muy relevante a la hora de ori entar el diagnóstico.
Algunas muy simples, como el nivel sérico de creatin kinasa (CK). Otras más complejas pero bien conocidas y básicas para
el conocimiento de estas patologías, como la biopsia muscular y todas las técnicas que en ella se pueden realizar
(estudios morfológicos, inmunohistoquímicos, western blot). Y otras de aplicación más reciente como son los estudios de
imagen muscular (resonancia y tomografía) que muestran unos patrones de distribución de la afectación muscular que en
algunas DM han demostrado ser muy específicos.
Sin embargo, la definición concreta de cada uno de los tipos de DM viene marcada por la alteración genética que subyace
en cada una. El desarrollo de la biología molecular y el descubrimiento de los genes implicados en las DM es creciente, y
hace que la clasificación vaya sufriendo modificaciones constantemente, ya que en muchas ocasiones mutaciones en un
mismo gen dan lugar a fenotipos diferentes, lo que hace que las clásicas clasificaciones clínicas se vayan solapando. Hoy
en día el diagnóstico de una DM esta indefectiblemente ligado a la determinación del gen mutado, causante de la
enfermedad. Cada vez estos estudios son más rápidos y surgen estrategias para realizar análisis masivos de grupos de
genes candidatos. Aun así el porcentaje de pacientes con una DM sin diagnóstico molecular sigue siendo muy elevado, en
ocasiones por tratarse de genes aun no descubiertos, y en otras por motivos económicos.
Al final de este resumen podéis encontrar una selección de las distrofias musculares en las que en la actualidad se ha
descrito el gen responsable. A simple vista es una larga lista de enfermedades y genes, imposible de memorizar. Vamos a
intentar agruparlas según los rasgos fenotípicos y los hallazgos en pruebas complementarias que más las caractericen, en
un intento de reforzar el sentido clínico de esta clasificación que se ha hecho eminentemente molecular.
DISTRIBUCIÓN DEBILIDAD/ PATRÓN DE HERENCIA
-
En la tabla de Kaplan podemos encontrar la diferenciación entre proximal (GRUPO 1: LIMB GIRDLE MUSCLE
DYSTROPHY) y distal (GRUPO 4: DISTAL MYOPATHIES).
-
Igualmente en la tabla podemos encontrar el patrón de herencia de todas las distrofias (en todos los tipos de
distribución de la debilidad podemos encontrar casi todos los patrones de herencia).
EDAD DE INICIO
TARDÍO (>50 AÑOS)
PROXIMAL
VALOSINA
LGMD1D
MIOFIBRILARES
MYOTILINA
ZASP
DISTAL
WELANDER
MATRIN3
TITINA
OCULAR
OCULOFARÍNGEA
CONGÉNITO (aunque la enfermedad se ha manifestado fundamentalmente en la edad adulta,
en la anamnesis encontramos ciertos síntomas en la infancia): CENTRONUCLEAR / RYR1 / COLVI / LGMD1F
ADULTO (2ª década): EL RESTO
RASGOS FENOTÍPICOS
MIOTONÍA
DM1 (Steinert)
DM2
RIPPLING
CAVEOLINA
FACIAL
DFSH
DM1 / DM2
CENTRONUCLEAR
DISFAGIA
OCULOFARÍNGEA
DM1 / DM2
IBMh
QUELOIDES
COLÁGENO VI
HIPERLAXITUD ARTICULAR
COLÁGENO VI
PTOSIS
OCULOFARINGEA
CENTRONUCLEAR
DM1 / DM2
ESCÁPULA ALADA
DFSH
VALOSINA
LGMD1D
LGMD2C
CENTRONUCLEAR
DISTROFINA
RETRACCIONES ARTICULARES /
ESPINA RÍGIDA
COLÁGENO VI
LAMINA EMERINA
CENTRONUCLEAR
CARDIOPATÍA
ESTRUCTURAL:
DISTROFINA (dilatada)
LAMINA (dilatada)
DESMINA (dilatada)
MIOSINA (hipertrófica)
ARRITMOGÉNICA:
DM1 / DM2
LAMINA
ZASP
BIOPSIA MUSCULAR
HEMATOXILINA & EOSINA / TRICROMICO GOMORI
MIOFIBRILARES:
Inclusiones eosinofilas + vacuolas: MYOT / ZASP
Material eosinofilo amorfo: DESMINA
↑ INTERNALIZACIONES NUCLEARES
DM1 / DM2
VACUOLAS RIBETEADAS
OCULOFARINGEA
IBMh / NONAKA
VALOSINA
LGMD1D
NUCLEAR CLUMPS
DM1 / DM2
CENTRONUCLEARES
NEUROGENAS
NUCLEOS CENTRALES
CENTRONUCLEAR
NUCLEOS “Vacios”
LGMD1F (Transportin-3)
PREDOMINANCIA TIPO FIBRA
MIOPATIAS CONGENITAS
Melia et al. Brain 2013: Mar 29
ENZIMAS OXIDATIVAS
MIOFIBRILARES
Aspecto borroso, desdibujado: DESMINA
Zonas sin actividad + zonas hiperreactivas: MYOT/ ZASP
CENTRONUCLEARES
Distribución en rueda de carro: DNM2
Zona central con refuerzo: BIN1
Fibras en collar (‘’necklace fibers’’): MTM1 inicio adulto
Zonas centrales sin actividad: RYR1
N. Romero. Neuromusc Disorders 2010 Apr;20(4):223-8
INMUNOHISTOQUIMICA
ÚTIL
DISTROFINA
EMERINA
LGMD1: CAVEOLINA
LGMD2: DISFERLINA / SARCOGLICANOS
TELETONINA
DISTROFIAS CONGENITAS: MEROSINA
PREFERIBLE WESTERN BLOT
DISTROFINA
LAMINA? (mal anticuerpo)
CALPAINA? (no siempre esta alterado ante una mutación)
Glicosilacion de ALFA-DISTROGLICANO: fukutin, FKRP,
POMPT1/POMPT2 y resto de los 16 enzimas implicados en la
glicosilación del aDG
MRI MUSCULAR
CALPAÍNA
MUSLO: posterior
PIERNAS: gemelo -soleo
DISFERLINA
MUSLO: semimembranoso- adductor
PIERNAS: gemelos
COLÁGENO VI
MUSLO: parcheado vasto lateral y recto femoral
PIERNAS: infiltración entre soleo y gemelos
Paradas C et al Neurology 2010 Jul 27;75(4):316-23
DISTROFINA
MUSLO: predominio anterior
PIERNAS: gemelos
TITINA / TELETONINA
PIERNAS: tibial anterior
LAMINA ~ LGMD1D
MUSLO: semimembranoso - biceps fem +
vasto intermedio en LAMINA
PIERNAS: gemelos + soleo en LGMD1D
MIOFIBRILARES
DESMINA
MUSLO: sartorio – grácil –
semitendinoso
PIERNAS: peroneos
MIOTILINA / ZASP
MUSLO: semimembranoso – biceps fem
(respeta los que se afectan en DESMINA)
PIERNA: soleo – gemelo medial
Debilidad proximal en adulto + Biopsia distrofica
50)
Inicio infancia
AD
ESPORADICA
VC
LGMD1D
PEscapula alada
Miotilina
DFT
Paget
Pie caido
AD / AR
IBMs
OPMD
Disfagia
Ptosis
MRI
Flexion
dedos /
Cuadriceps
Centronuclear
RYR1
COLVI
Ptosis
Oftalmoplegia
Espina rigida
↑Variabilidad
Retracciones
Hiperlaxitud
Cicatrices
MRI
Biopsia
Biopsia: vacuolas ribeteadas
TDP-43 +
Agregados
Fibras
anguladas
Nucleos centrales (H&E)
Amiloide +
Inflamacion
Inmuno normal
Predominio tipo fibras
Cores (NADH)
2ª decada
+ Cardiopatia
+ Distal
AR
Dilatada
AD
Arritmogenica
Anterior
Hipertrofica
EDMD
DM1-2
LMNA
MYH7
DYS
Sarcos
Lig X
AD
AD
AD
Lig X
AR
MYH7
Extensor
Ptosis
Retraccion
Retraccion Extensor Variable α DMD-like dedos
articular ↑ Orbiculares articular ↓ dedos Hipertrofia Escapula Hanging
Disfagia Deb gluteo Hanging pantorrila
big toe
Miotonia
big toe
↑↑ CK
MRI
Inmuno Dx
EMG
HiperCKemia aislada
Inmuno/ Inmuno Dx
WB Dx
Titin
Inicio
tardio
Posterior
IBMh
Nonak
a
Flexor
dedos
Confirmar
Variable
Estable
McArdle
DYSF
Atrofia
parcial
biceps
Test ejercicio
CK familia
AD
Portador
DYSF
Portadora
DYS
MRI WB CD14
Biopsia/
Gen
CAV3
↑↑ CK
Vacuolas
Inmuno/
WB CD14
Lig X
BIBLIOGRAFIA GENERAL
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*Existe información detallada sobre tipos concretos de DM y otras enfermedades musculares, en la publicación del correspondiente ENMC
International Workshop, Naarden.