Download Cómo un proyecto de investigación se convierte en

Red$de$Inves)gación$en$Farmacia$Hospitalaria$
¿Es$posible?$$
CÓMO%UN%PROYECTO%DE%INVESTIGACIÓN%%
SE%CONVIERTE%EN%MULTICÉNTRICO%
Inves9gación%en%Gaucher%
Elena%Gras%
Farmacéu9ca%Especialista%en%FH%
Inves9gadora%Área%de%Enfermedades%Raras%
FISABIONSalud%Pública%
%
%
MOMENTOS DEL$PROCESO$CIENTÍFICO$
Protocolo%de%
estudio%%
Verificación%
empírica%
1%
Definición$del$problema$
2%
Planteamiento$del$problema$a$inves)gar$
3%
El$marco$teórico$y$conceptual$
4%
Diseño$del$modelo$de$análisis$
5%
Recogida$de$los$datos$
6%
Análisis$de$la$información$
7%
Presentación$de$los$resultados$
Resultados%
Pr ctica
Cl nica
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
EL$PROBLEMA$DE$INVESTIGACIÓN$
Ac)vo$
Variabilidad%en%la%respuesta%
Ausencia%/desabastecimiento%de%[o%
Toxicidad%
Ajuste$posológico$
Reac)vo$
Falta%de%efec9vidad/%calidad%de%vida%
Mejorar%de%la%eficiencia%
Falta%de%adherencia%
El%Hospital%U.%Dr.%Peset%tenia%8%pacientes%diagnos9cados%de%
Enfermedad%de%Gaucher%%9po%I%en%2009%
Efec)vidad$
!  Ajuste%de%dosis%en%función%
de%situación%clínica%
!  Diferentes%regímenes%
posológicos%
!  Toma%de%decisiones%cada%
12N24%meses%
Económicos$
Coste%por%pacienteNaño:%%
100.000N%500.000%€%
!  Pacientes%mejoran%en%
amplio%ámbito%de%dosis%%
!  Pacientes%buenos%y%malos%
respondedores%
!  Vacaciones%terapéu9cas%
Seguimiento$FT$
Marcadores%de%seguimiento%
poco%específicos%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
EL$PROBLEMA$DE$INVESTIGACIÓN$
Ac)vo$
Reac)vo$
Variabilidad%en%la%respuesta%
Falta%de%efec9vidad/%calidad%de%vida%
Ausencia%/desabastecimiento%de%[o% Mejorar%de%la%eficiencia%
Toxicidad%
Débil%eficacia%demostrada%Fase%II/III%
El%Hospital%U.%Dr.%Peset%tenia%8%pacientes%diagnos9cados%
de%Enfermedad%de%Gaucher%%9po%I%en%2009%
Ajuste$posológico$
Efec)vidad$
!  Ajuste%de%dosis%en%función%
de%situación%clínica%
!  Diferentes%regímenes%
posológicos%
!  Toma%de%decisiones%cada%
12N24%meses%
!  Pacientes%mejoran%en%
amplio%ámbito%de%dosis%%
!  Pacientes%buenos%y%malos%
respondedores%
!  Vacaciones%terapéu9cas%
Económicos$
Coste%por%pacienteNaño:%%
100.000N%500.000%€%
Seguimiento$FT$
Marcadores%de%seguimiento%
poco%específicos%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
¿Puede$la$Farmacociné)ca$aportar$un$valor$añadido$en$la$
individualización$de$estos$pacientes?$
Revisión$bibliográfica$de$la$farmacociné)ca$de$la$enzima$
Ac)vidad$enzimá)ca:$¿un$posible$marcador?$
enzima%exógena%
GBA%
Act
GBA%
Q0
GBA%
GBA%
Cp
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
¿Puede$la$Farmacociné)ca$aportar$un$valor$añadido$en$la$
individualización$de$estos$pacientes?$
Revisión$bibliográfica$de$la$farmacociné)ca$de$la$enzima$
Ac)vidad$enzimá)ca:$¿un$posible$marcador?$
enzima%exógena%
GBA%
Act
GBA%
Q0
GBA%
GBA%
Cp
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
¿Puede$la$Farmacociné)ca$aportar$un$valor$añadido$en$la$
individualización$de$estos$pacientes?$
Revisión$bibliográfica$de$la$farmacociné)ca$de$la$enzima$
Ac)vidad$enzimá)ca:$¿un$posible$marcador?$
Act
GBA%
GBA%
Q
Enzima% 0
exógena%
GBA%
Cp
GBA%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Hidrólisis$ácida$
4WnitrofenilWβWDWglucopiranósido$$
(PNPWGlc)$
GBA$$
+
4Wnitrofenol$(PNP)$
βWDWGlucosa$
Absorbancia%315nm%UV/Vis%
OBJETIVO$
Desarrollar$un$método$simple,$rápido$y$fiable%para%la%es9mación%de%la%ac9vidad%
GBA%basado%HPLCNUV%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Fase$ I:$ desarrollo$ y$ validación$ del$ método$ analí)co$ para$ medir$ la$ ac)vidad$ de$ GBA$ en$
leucocitos$mediante$HPLCWUV.$$
1$ Localización%de%la%sustancia%en%el%cromatograma%de%HPLC%
25
Absor bance (mAU )
20
15
10
5
4Wnitrofenol$(PNP)$
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Tim e (min)
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Diseño%experimental%%
BOX$BEHNKEN$
Op9mización%de%las%
condiciones%experimentales%
pH
[HSA]
Main Effects Plot for Actividad
2
1,6
1,2
0,8
0,4
0
4,5
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
PH
7,2
10,0
T
70,0
5,0
60,0
tiemp
Estimated Response Surface
T=10.0
Actividad
2$
Actividad
Ac)vidad$(mU/ml)%
Fase$I:$desarrollo$y$validación$del$método$analí)co$para$medir$la$ac)vidad$de$GBA$en$
leucocitos$mediante$HPLCWUV.$$
2.4
1.9
1.4
0.9
0.4
60
40
-0.1
20
4.5 5 5.5 6
tiemp
6.5 7 7.5 0
PH
3$
Linealidad
Validación%del%método%
Límite,de,Detección,LD
Límite,de,Cuantificación,LC
LD,=,0,5,mU/ml
LD,=,0,5,mU/ml
LC,=,1,3,mU/ml
LC,=,1,3,mU/ml
2
Coeficiente,de,correlación,,R
2>0.999
Coeficiente,de,correlación,,R>0.999
Validación,
Validación,
método,analítico
método,analítico
Precisión
intra+ e,inter+día
Coeficiente,de,variación,≤ 5%
Coeficiente,de,variación,≤ 5%
Recuperación
100%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Fase$II:$ámbito$de$normalidad$de$GBA$del$grupo$de$referencia$y$la$
monitorización$en$los$pacientes.$
Ámbito% normalidad%
en%individuos%sanos%
GBA%24,73$mU/ml;%%
GBA%20,57$mU/ml;%
Grupo%
intervención%
Grupo%
referencia%
p=0,008%
VARIABILIDAD%en%la%ac9vidad%de%la%enzima%en%pacientes%de%Gaucher%frente%a%
individuos%sanos%señala%que%los%niveles%de%ac9vidad%de%los%leucocitos%podría%
SER%UN%REFLEJO%DE%LA%CANTIDAD%DE%ENZIMA%EN%EL%CUERPO.%%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en
tratamiento con terapia enzimática sustitutiva
GBA%
GBA%
Q0
DOSIS PERFUSIÓN IV
GBA EXÓGENA
GBA%
OBJETIVO$
•  cuan9ficar%in#vivo%la%ac9vidad%enzimá9ca%a%diferentes%9empos%y%la%ac9vidad%enzimá9ca%
acumulada%en%los%leucocitos%periféricos%%
•  analizar%el%proceso%de%captación%enzimá9ca%de%los%leucocitos%periféricos%
Act_Leucosss%
M0%
Act_plasmass%
A0%
to%
t50%
t65% t75%
Tiempo%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en
tratamiento con terapia enzimática sustitutiva
La%cuan9ficación%de%la%ACTIVIDAD%en%t0%y%t75%en%
leucocitos% presenta% LINEALIDAD$ con% DOSIS% y%
elevada%VARIABILIDAD$INTERPACIENTE.%
Velocidad% de% DESAPARICIÓN% de% la% enzima%
del% plasma% sanguíneo% y% la% velocidad% de%
CAPTACIÓN% enzimá9ca% leucocitaria%
presentan% LINEALIDAD% con% la% dosis% de%
enzima% administrada% y% alta% VARIABILIDAD%
INTERPACIENTE%
Las%dos%enzimas%disponibles%%
(Imiglucerasa%y%Velaglucerasa)%
SIMILARES%
"  ACTIVIDAD%ENZIMÁTICA%INTRALEUCOCITARIA%%
"  VELOCIDAD%CAPTACIÓN%LEUCOCITARIA%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en
tratamiento con terapia enzimática sustitutiva
La%cuan9ficación%de%la%ACTIVIDAD%en%t0%y%t75%en%leucocitos%
presenta% linealidad% con% DOSIS% y% elevada% VARIABILIDAD%
INTERPACIENTE.%
Velocidad% de% DESAPARICIÓN% de% la%
enzima% del% plasma% sanguíneo% y% la%
velocidad% de% CAPTACIÓN% enzimá9ca%
leucocitaria%presentan%LINEALIDAD%con%
la%DOSIS%de%enzima%administrada%y%alta%
VARIABILIDAD$INTERPACIENTE$
Las%dos%enzimas%disponibles%%
(Imiglucerasa%y%Velaglucerasa)%
SIMILARES%
"  ACTIVIDAD%ENZIMÁTICA%INTRALEUCOCITARIA%%
"  VELOCIDAD%CAPTACIÓN%LEUCOCITARIA%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en
tratamiento con terapia enzimática sustitutiva
La%cuan9ficación%de%la%ACTIVIDAD%en%t0%y%t75%en%leucocitos%
presenta% linealidad% con% DOSIS% y% elevada% VARIABILIDAD%
INTERPACIENTE.%
Velocidad%de%DESAPARICIÓN%de%la%enzima%del%plasma%
sanguíneo% y% la% velocidad% de% CAPTACIÓN% enzimá9ca%
leucocitaria% presentan% LINEALIDAD% con% la% dosis% de%
enzima% administrada% y% alta% VARIABILIDAD%
INTERPACIENTE%
Las%dos%enzimas%disponibles%%
(Imiglucerasa%y%Velaglucerasa)%
SIMILARES%
"  ACTIVIDAD%ENZIMÁTICA%INTRALEUCOCITARIA%%
"  VELOCIDAD%CAPTACIÓN%LEUCOCITARIA%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
W%Estudios%en%un%único%centro%
Limitaciones W$Baja%muestra:%8%pacientes%
W%Amplia%variabilidad%interpaciente%
ESTUDIO$MULTICÉNTRICO$
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
ETAPAS$DE$UN$ESTUDIO$MULTICÉNTRICO$
1%
Redactar%un%buen%protocolo%
Obje)vo$
Demostrar% que% la% respuesta$ terapéu)ca$ a$ la$ TES% en% pacientes% Gaucher% 9po% I%
alcanzada% mediante% la% individualización$ posológica% fundamentada% en% la%
monitorización% de% la% ac)vidad$ de$ la$ glucocerebrosidasa% en% leucocitos$ no% es%
inferior% a% la% obtenida% mediante% los% criterios% posológicos% basados% en% la% prác9ca%
clínica%habitual%
Diseño$
Estudio%postautorización%de%seguimiento%prospec9vo,%mul9céntrico%(nacional),%%
cuasiexperimental%de%diseño%intrasujeto%(preNpost)%de%grupo%único.%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
ETAPAS$DE$UN$ESTUDIO$MULTICÉNTRICO$
2%
Iden9ficar%a%la%población%del%estudio%
¿Dónde%están%los%pacientes%Gaucher?%
! Contacto$entre$profesionales$
! Industria$farmacéu)ca$
! Registros$de$enfermedades$raras:$SPAINWRDR$
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
3%
Procedimiento%administra9vo%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
Clasificación de la AEMPS
Comunidad%Valenciana%
Andalucía%
CEIC referencia (Peset)
Comité evaluador EPA
Comité evaluador EPA
Aragón%
Comité evaluador EPA
APROBADO en CV
Hospital$1$
APROBADO en Andalucía
Hospital$2$
CEIC%local%
CONTRATO%
Hospital$3$
Hospital$4$
CEIC%local%
CEIC%local%
Aprobado%
APROBADO en Aragón
Hospital$5$
CONTRATO%
CONTRATO%
Aprobado%
Aprobado%
CONTRATO%
CONTRATO%
INICIO$EPA$
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
4% Comprobación%y%verificación%empírica%
Toma%de%
decisiones%
Desplazamientos%
recogida%de%datos%
clínicos%
Análisis%de%las%
variables%
Coordinación%de%
la%extracción%%
Análisis%
experimental%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
DEBILIDADES$
FORTALEZAS$
" Ausencia%de%experiencia%de%EPANSP%
mul9céntricos%
" Sobrecarga%asistencial%%
" Procedimientos%administra9vo%complejos%
" Captación%de%centros%hospitalarios%
%%
" Farmacéu9cos%con%formación%y%
experiencia%en%inves9gación%
" Unidad%de%inves9gación%SF%Peset%
" Apoyo%Fundación%H%PesetN%FISABIO%
" Pasión%por%inves9gación%
DAFO$
AMENAZAS$
" Limitación%recursos:%escasas%convocatorias%
" Grupos%consolidados%llevan%%financiación%
pública%%
" Poco%apoyo%a%inves9gación%independiente%
" Tasas%administra9vas%elevadas%
OPORTUNIDADES$
" Unidades%de%inves9gación%en%planes%
estratégicos%de%los%SF%
" Apoyo%estrategia%%SEFH%
" Inves9gación%ER%apoyada%por%planes%
nacionales/europeos%
" Apoyo%%industria%farmacéu9ca%
" Apoyo%de%AEMPS%invest.%independiente%
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
“La$inves)gación$es$la$piedra$fundamental$del$progreso$cienjfico”$
Cómo$un$proyecto$de$inves)gación$se$convierte$en$mul)céntrico$
gras_ele@gva.es%
@elen_gc$