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INVESTIGACIÓN La Fagoterapia provee tratamiento contra bacterias específicas Bacteriófagos Los fagos son virus que reconocen bacterias selectivas (izquierda) y las eliminan rápidamente, dando un efecto similar al de los antibióticos sobre el crecimiento bacteriano (derecha). E l uso de fagos es una alternativa a los antibióticos en el control de bacterias patógenas. La Fagoterapia ofrece a bajo costo, un tratamiento con baja toxicidad y un rápido efecto bactericida. Sin embargo, los fagos afectan únicamente a patógenos específicos, y sus efectos dependen del grado de progresión de la enfermedad. Cercano a la comercialización, la fagoterapia será importante en las granjas de peces o el cultivo de especies invertebradas, donde la vacunación actualmente no es posible. Desde hace varios años, los antibióticos se han utilizado con éxito para el control de bacterias patógenas en la acuacultura. Sin embargo, durante la última década, las agencias ambientales y de salud han detectado efectos negativos de los antibióticos y han impuesto restricciones para su uso. La fagoterapia - la utilización de bacteriófagos, virus que eliminan bacterias - es uno de los métodos emergentes para el control de bacterias patógenas. 8 | INDUSTRIA ACUICOLA Los bacteriófagos son los organismos más abundantes en la tierra - alrededor de 100 mil millones de partículas virales se pueden encontrar en un litro de agua. Desempeñan un papel fundamental en la dinámica del océano, debido a la eliminación diaria del 20% al 40% de la población total de bacterias en la tierra. Los fagos tienen un rango limitado de bacterias hospederas, y por lo tanto la infección por un fago en particular no actúa en el conjunto microbiano total, sino más bien en sub-poblaciones específicas. Desde su descubrimiento en 1917, los fagos se han utilizado en terapias y control biológico de bacterias patógenas. Los tratamientos exitosos se han desarrollado para tratar infecciones en humanos y ganado, pero se olvidaron de ellos un poco cuando los antibióticos se comercializaron ampliamente. Fagoterapia en la acuacultura En la acuacultura, la fagoterapia se evaluó por primera vez en la década de 1980 para controlar la septicemia (por Aeromonas) y Edwardsiellosis en lochas (peces), y más tarde para controlar la vibriosis en chanos, así como problemas en otras especies. Actualmente, esta terapia está siendo evaluada para prevenir la vibriosis en crustáceos, Streptcoccus iniae en la perca gigante y Aeromonas hydrophila en la lobina rayada. La mayoría de los estudios se han llevado a cabo con peces juveniles o adultos, donde los fagos son inyectados o administrados en alimentos. CARACTERÍSTICA VENTAJA PRACTICA PROBLEMA POTENCIAL Alta especificidad Ningún efecto perjudicial sobre las bacterias benéficas o sistemas de filtración biológica. Compatible con probióticos y bacterias biorremediadoras. Las bacterias patógenas deberán estar identificadas claramente. El tratamiento no es efectivo en infecciones mixtas. Gran estabilidad Protección persistente. La estabilidad podría verse afectada durante el uso de algunas sustancias químicas. Rápido efecto bactericida Elimina bacterias específicas – incluyendo cepas resistentes a antibióticos – en minutos. Los efectos podrían verse afectadas por el grado de la progresión de la enfermedad o la accesibilidad de la bacteria objetivo. Autoreplicable, Autoregulable Efecto a largo plazo y requerimiento de dosis bajas. La persistencia en los sistemas de acuícolas no ha sido evaluada. No hay efectos tóxicos o alérgenos en humanos, animales o plantas. Bajo costo Seguro su uso en la acuacultura. Menos costoso que los antibióticos. No se han realizado evaluaciones de las interacciones entre los fagos líticos y lisogénicos en términos de intercambio de genes y riesgos potenciales. Naturalmente abundantes y muy diversos en el ambiente. Grandes fuentes para nuevos aislamientos. Se necesita más investigación sobre los efectos de fagos en los sistemas de acuicultura. Tabla 1. Ventajas y desventajas sobre el uso de fagos para el control de bacterias patógenas en acuacultura. Sobrevivencia (%) 100 80 60 40 20 0 Control Vibrio Vibrio + Fago Tratamiento Figura 1. Sobrevivencia de Artemia franciscana desafiada con Vibrio parahaemolyticus después de una dosis sencilla de fagos. 100 Sobrevivencia (%) 90 80 70 60 50 40 30 Control 0 0.25 .12 Dosis de fagos (millones/mL) .25 2.5 Figura 2. Sobrevivencia de A. franciscana desafiada con V. parahaemolyticus después de diferentes dosis de fagos. La fagoterapia será importante en las granjas de peces o el cultivo de especies invertebradas, donde la vacunación actualmente no es posible. Mejor que los antibióticos? La fagoterapia es altamente específica y ofrece un rápido efecto bactericida. Los fagos autoreplicables son estables, presentan baja toxicidad y tienen un bajo costo de producción (Tabla 1). Estos atributos hacen que la fagoterapia sea una tecnología muy atractiva para la acuacultura. Aunque, teniendo en cuenta que los fagos están autorizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para prevenir la contaminación bacteriana en los alimentos humanos, es probable encontrar algunas restricciones legales para su uso. Esta tecnología se encuentra cerca de ser aplicada comercialmente. Una investigación con larvas de camarón tigre negro, Penaeus monodon, mostró que el uso de fagos Vibrio harveyi mejoró la supervivencia de las larvas por casi el doble de la registrada para camarones tratados con una mezcla de antibióticos. Estos resultados son muy alentadores, pero la reproducibilidad dependerá de las condiciones particulares de cada granja. La mayoría de los fagos sólo infectan a un tipo de bacterias, por lo que si otras bacterias aparte de la especie objetivo están implicadas en la mortalidad, la terapia con fagos no funcionará. Una posibilidad podría ser el uso de mezclas de fagos. En un estudio reciente con Artemia desafiada con V. parahaemolyticus, la fagoterapia efectivamente redujo la mortalidad causada por la bacteria (Figura 1), incluso cuando la dosis de fagos se redujo críticamente (Figura 2). Al parecer, los efectos benéficos dependen del grado de progresión de la enfermedad. La mortalidad de Artemia se controló por completo cuando los fagos se añadieron en las primeras etapas de la infección, mientras que en otros casos, los resultados fueron variables (Figura 3). Por el contrario, en el mismo estudio, el antibiótico oxitetraciclina no se vio afectado por el grado de progresión de la enfermedad. 9 | INDUSTRIA ACUICOLA Sobrevivencia (%) 100 80 Oxitetraciclina 60 Tratamiento con fagos 40 20 0 0 5 10 15 20 Retraso del tratamiento (horas) 25 30 Figura 3. Efectos del retraso en la aplicación de la fagoterapia u oxitetraciclina RETOS La investigación actual está evaluando fagoenzimas codificadas que destruyen las paredes celulares de las bacterias o las proteínas que utilizan los fagos para controlar el metabolismo bacteriano. El éxito de la fagoterapia depende de la capacidad de los fagos para llegar hasta las bacterias objetivo, por lo que si las bacterias penetran en los tejidos o se establecen en biopelículas, será más difícil acceder a ellos, y la fagoterapia no funcionará. Además, una mezcla de fagos que es eficaz para tratar las infecciones en una región puede no ser eficaz para el tratamiento de la misma infección en otra parte. Hay dos explicaciones para este fallo. Las bacterias patógenas de diferentes lugares podrían tener diferentes patrones de susceptibilidad a los fagos, o diferentes especies de bacterias patógenas podrían estar implicadas. Para la fagoterapia, es importante conocer las bacterias patógenas específicas con el fin de seleccionar un tratamiento específico de fagos. Esto no ocurre con los antibióticos, ya que en general tienen un efecto de amplio espectro. Para la mayoría de los mariscos, el diagnóstico bacteriológico tradicionalmente consiste en el uso de placas con medios para evaluar la abun- dancia de vibrios patógenos en el ambiente del cultivo. Esto se hace más complicado cuando la capacidad de los vibrios para inducir una mortalidad es menos definida. En la mayoría de los casos, cuando existen interacciones sinérgicas entre comunidades microbianas, en lugar de que un solo patógeno sea la causa del problema, es mas difícil reducir la mortalidad de los organismos mediante el uso de la fagoterapia. Por ejemplo, la fagoterapia no fue eficaz en el tratamiento de la forunculosis en el salmón del Atlántico, pero factores como el crecimiento de bacterias resistentes o los efectos del sistema inmunológico para inactivar los fagos fueron implicados. En algunos casos, el uso de fagos en la acuacultura probablemente será considerado como un tratamiento de control biológico preventivo en vez de una terapia correctiva. Otros aspectos que requieren atención son los aspectos legales sobre el uso de los fagos, los efectos de las condiciones de producción que involucran al ozono, luz ultravioleta, formalina o cloro, y el riesgo de una transmisión de fagoa-fago de los genes no deseados durante una co-infección. Ph. D. Sergio F. Martínez Laboratorio de Microbiología y Biología Molecular Departamento de Desarrollo y Tecnología Centro Interdisciplinario de Ciencias Marinas, Playa el Conchalito S.N. La Paz Baja California Sur, México; sdiaz@ipn.mx Este artiulo fué publicado originalmente en GLOBAL AQUACULTURE ADVOCATE en Enero – Febrero del 2010 y se reprodujo con su autorización. 10 | INDUSTRIA ACUICOLA