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¿POR QUÉ PUEDEN SER ÚTILES LOS PROBIÓTICOS
EN EL ENVEJECIMIENTO?
MÓNICA DE LA FUENTE
Elie Metchnikoff
1845-1916
PARA ENTENDERLO DEFINAMOS EL ENVEJECIMIENTO
¿Qué es el
envejecimiento?
PEOR SALUD
DISMINUCIÓN PROGRESIVA Y
GENERALIZADA DE LA FUNCIÓN
DEL ORGANISMO, CON UN ESTADO DE
MENOR ADAPTACIÓN AL CAMBIO Y CON
UNA DISMINUIDA CAPACIDAD PARA
RESTAURAR LA HOMEOSTASIS
MAYOR MORBILIDAD Y MORTALIDAD
(Pero el envejecimiento no es una enfermedad)
Homeostasis
(Equilibrio funcional)
ADULTO
(20 años)
MUERTE
(80-100 años)
LA DURACIÓN DEL PROCESO DE
ENVEJECIMIENTO DETERMINA LA
LONGEVIDAD
LA VELOCIDAD DE ENVEJECIMIENTO DEPENDE DE:
GENES
25%
AMBIENTE.
ESTILO
DE VIDA
75%
SALUD
(Calidad de Vida)
LONGEVIDAD SALUDABLE
(90-100 años)
¿CÓMO PODEMOS CONSEGUIR Y MANTENER LA SALUD?
SN: Integra y procesa los
estímulos dando
respuestas apropiadas
SE: Secreta H en
respuesta a estímulos.
SI: Defensa frente a
infecciones, tumores y
daño
COMUNICACIÓN
NEUROINMUNO
ENDOCRINA
SISTEMA INMUNITARIO
SISTEMA NERVIOSO
SISTEMA ENDOCRINO
El problema es que al
envejecer esos sistemas y
su comunicación se
deterioran
DETERIORO DE LOS
SISTEMAS REGULADORES
SISTEMA NERVIOSO
COMUNICACIÓN
NEUROINMUNOENDO
CRINA
SISTEMA INMUNE
“Inmunosenescencia”
Marcador de
salud y
edad biológica.
Predictor de
longevidad
SISTEMA ENDOCRINO
MORBILIDAD
MORTALIDAD
ESTRATEGIAS PARA UN MEJOR ENVEJECIMIENTO
¿CÓMO SE PRODUCE EL ENVEJECIMIENTO?
Teoría de los Radicales Libres
EQUILIBRIO NECESARIO PARA EL
BUEN FUNCIONAMIENTO
DE LAS CÉLULAS
Ax
ROS
ENVEJECIMIENTO
ESTRÉS
OXIDATIVO
CRÓNICO
TEORIA OXIDACIÓN/INFLAMACIÓN
DEL ENVEJECIMIENTO
“OXI-INFLAMM-AGING”
Sistema nervioso
Sistema endocrino
Sistema inmunitario
Deterioro de la
Homeostasis
+
Oxidantes
Compuestos inflamatorios
Ax
ROS
AnI
+
+
NF-kB
P-I
Morbilidad
(Enfermedad)
Mortalidad
Oxidantes.
Compuestos
inflamatorios
Circulo vicioso (espiral viciosa)
IMPLICACIÓN DEL SI EN EL ENVEJECIMIENTO
con la edad
De la Fuente M et al. Antioxidants & Redox Signaling 7: 1356-1366. (2005).
De la Fuente M and Miquel J. Curr. Pharm. Design. 15: 3003-3026 (2009)
ENVEJECIMIENTO
TEORIA OXIDACIÓN/INFLAMACIÓN
SE HA COMPROBADO LA EFICACIA DE
ESTRATEGIAS DE ESTILO DE VIDA
Sistema nervioso
ESTRÉS
OXIDATIVO
CRÓNICO
Sistema endocrino
Sistema inmunitario
Deterioro de la
Homeostasis
+
Morbilidad
Mortalidad
Ax
ROS
Oxidantes
Compuestos inflamatorios
+
+
Compuestos Oxidantes e
NF-kB
inflamatorios
Circulo vicioso (espiral viciosa) con la edad
SI SE CONTROLA ESA ESPIRAL VICIOSA
SE PODRÍA HACER MÁS LENTO EL PROCESO DE
ENVEJECIMIENTO Y SUS CONSECUENCIAS
NUTRICIÓN
ALIMENTOS
FUNCIONALES
UNA ESTRATEGIA QUE MEJORA EL FUNCIONAMIENTO
Y ESTADO REDOX DE LOS SISTEMAS
HOMEOSTÁTICOS, ESPECIFICAMENTE EL SISTEMA
INMUNITARIO EN EL ENVEJECIMIENTO=>
MAYOR Y MEJOR LONGEVIDAD
Adulto
Ax
•HUMANOS
(Hombres y Mujeres).
•ANIMALES DE
EXPERIMENTACIÓN
(Ratón, Rata, Cobaya..).
Ax
ROS
Anciano
ROS
Antioxidantes
Polifenoles
Vitamina
(fitoestrógenos)
MEJORAN FUNCIONES
INMUNITARIAS ACREDITADAS COMO
MARCADORES DE SALUD,
Vitamina C
VELOCIDAD DE
ENVEJECIMIENTO Y LONGEVIDAD
En animales de experimentación,
eso se traduce en mayor
E
longevidad
EJEMPLO DEL EFECTO EN LA SALUD DE
COMPONENTES DE ALIMENTOS FUNCIONALES
ANTIOXIDANTES
SISTEMA NERVIOSO
SISTEMA INMUNITARIO
SISTEMA ENDOCRINO
Antioxidantes
(Anti-inflamatorios)
¿TENDRÁN UN EFECTO SIMILAR OTROS
ALIMENTOS FUNCIONALES COMO:
LOS PROBIÓTICOS?
ALIMENTOS FUNCIONALES
PROBIÓTICO
Son microorganismos vivos que cuando se administran en
cantidades adecuadas confieren un beneficio a la salud
del hospedador (consumidor). (OMS y consenso SEPyP, 2009)
Inicios: Metchnikoff (1901):”Flora and the human body”
Efecto beneficioso para la salud del consumo de leche
fermentada con BAL Lactobacillus delbrueckii bulgaricus
(Bulgarian Bacillus) y Streptococcus thermofilus.
Longevidad de los búlgaros que la tomaban.
1845-1916
1908 PN
¿POR QUÉ PUEDEN SER UTILES LOS PROBIÓTICOS EN
EL ENVEJECIMIENTO?
PORQUE LA MICROBIOTA (INTESTINAL) CAMBIA
AL ENVEJECER
Patrones anormales de microbiota.
Menor diversidad. (Gran variabilidad interindividual)
Muy dependiente de:
Más disbiosis:
la dieta, la medicación,
Mayor presencia de Enterobacterias
estado de salud,
(potencialmente patógenas).
condiciones de vida…
Menor presencia de bacterias beneficiosas
EDAD BIOLÓGICA
(Bifidobacterias,..).
Bischoff, SC. Microbiota and aging.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 19: 26-30, 2016
Cambios en la barrera intestinal con el envejecimiento.
(Man et al., Clin Sci. 2015)
Cambios en el sistema nervioso intestinal y central.
Cambios en el sistema inmunitario intestinal y sistémico.
MICROBIOTA Y PROBIÓTICOS
EN LA SALUD
SISTEMA
INMUNE
SISTEMA
NERVIOSO
Comunicación eje SNCintestino (SI)-microbiota
MICROBIOTA
(PROBIÓTICOS)
Forsythe et al. Brain Behav Immun (2009)
SISTEMA
ENDOCRINO
Homeostasis
Salud
PARTICIPACIÓN DE LA MICROBIOTA EN EL
FUNCIONAMIENTO DE LOS SISTEMAS HOMEOSTÁTICOS
EN EL SISTEMA INMUNITARIO
Goto Y, Kiyono H. Epithelial barrier: an interface for the cross-communication
between gut flora and immune system. Immunol Rev.245(1):147-63. 2012.
MICROBIOTA
INMUNOSENESCENCIA
PARTICIPACIÓN DE LA MICROBIOTA EN EL
FUNCIONAMIENTO DEL SN
Collins, S. M et al., 2012
MICROBIOTA
ENVEJECIMIENTO DEL SN
PARTICIPACIÓN DE LA MICROBIOTA EN LA COMUNICACIÓN
DEL SN Y EL SI
Eje microbiota-intestino (SI-SN)-cerebro. Rutas
directas e indirectas de las interacciones
bidireccionales entre la microbiota intestinal y el
SNC, involucrando rutas endocrinas, inmunitarias y
neuronales.
1.los linfocitos pueden detectar el contenido del
lumen intestinal y liberar citoquinas, las cuales
pueden tener acciones endocrinas o paracrinas.
2. Fibras nerviosas sensoriales, tales como las del
nervio
vago,
se
activan
por
péptidos
gastrointestinales
liberados
por
células
enteroendócrinas.
3.Neurotransmisores o sus precursores
producidos por la microbiota intestinal pueden llegar
al epitelio intestinal teniendo efectos endócrinos o
paracrinos.
4. Centralmente, después de varios relevos
sinápticos a nivel del tallo cerebral (p. ej.: núcleo del
tracto solitario), se ha identificado una red neuronal
discreta que incluye a la amígdala (Am) y la corteza
insular (Cx) como los principales integradores de la
información visceral. La activación hipotal.mica (H)
inicia el brazo de interacciones eferentes.
5. Los corticosterioides, liberados como resultado
de la activación del eje HHA, modulan la
composición de la microbiota intestinal.
6. Las eferentes neuronales, incluyendo el
llamado “reflejo colinérgico antiinflamatorio” y/o la
activación
simpática,
ambos
liberando
neurotransmisores clásicos, pueden afectar la
composición de la microbiota intestinal. (Adaptado
de Montiel-Castro y cols. 2013).
¿QUÉ SE SABE DE LOS PROBIÓTICOS
EN EL ENVEJECIMIENTO?
Pueden resultar efectivos (Rondanelli et al., 2015).
Los escasos estudios se centran en:
1º Efectos sobre la composición de la microbiota al envejecer
2º Efectos en los síntomas de enfermedades
3º Efectos mejorando el estado de salud en el envejecimiento
Bifidobacterium, Lactobacillus, entre otras =>Podrían restituir la microbiota
saludable y controlar la oxidación y la inflamación =>
la inmunosenescencia y el deterioro del SN
1º Efectos sobre la composición de la microbiota al envejecer
2015
Kwok LY et al. A pilot study on the effect of Lactobacillus casei Zhang on intestinal microbiota
parameters in Chinese subjects of different age. Benef Microbes.5(3):295-304.2014.
1º Efectos sobre la composición de la microbiota al envejecer
Bifidobacterium lactis HN019 (mayores de 60 años).
Ahmed et al., 2007.
Bifidobacterias, lactobacilli, enterococci
Enterobacteria
Bifidobacterium longum BB536 (personas de 82 años de media).
Akatsu et al., 2012.
Bifidobacterium
Bifidobacterium longum Bar33 y Lactobacillus helveticus Bar13 (personas de 7188 años). Rampelli et al., 2013.
Clostridium cluster XI, Clostridium difficile, Clostridium perfringens,
Enterococcus faecium, Campylobacter.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016 Jan;19(1):26-30. Microbiota and aging.
Bischoff SC.
2º Efectos en síntomas de enfermedades en la vejez
A) Disminuye la duración de la patología (Infecciones)
Yaqoob P. Ageing, immunity and influenza: a role for probiotics? Proc Nutr Soc. 2014;73(2):309-17.
Jeong JJ et al.The probiotic mixture IRT5 ameliorates age-dependent colitis in rats. Int Immunopharmacol 2015,
26(2):416-22.
B) Prevención de diarrea asociada a antibióticos
C) Mejorando el estreñimiento
Bifidobacterium lactis DN-173010
Lactobacillus casei Shirota
E. Coli Nissle 1917
3º Efectos de los probióticos mejorando el
estado de salud
SISTEMA NERVIOSO
SISTEMA INMUNITARIO
Aumentan la longevidad
Biagi E. Ageing and gut microbes: perspectives for health maintenance and longevity.
Pharmacol Res. 2013;69(1):11-20.
Grompone G, Martorell P, Llopis S, Gonza´lez N, Genove´s S, et al. (2012)
Anti-Inflammatory Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 Strain Protects against
Oxidative Stress and Increases Lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS ONE
7(12): e52493.
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y (2011) Longevity in Mice
Is Promoted by Probiotic-Induced Suppression of Colonic Senescence
Dependent on Upregulation of Gut Bacterial Polyamine Production. PLoS
ONE 6(8): e23652
LOS PROBIÓTICOS PRODUCEN NEUROTRANSMISORES
Y PUEDEN MEJORAR EL SN
Capacidad antidepresiva
Disminución del estrés psicológico
Capacidad ansiolítica
Bifidobacterium longum NCC3001
(Bercik et al., 2011)
Lactobacillus rhamnosus
Lactobacillus helveticus
Disminución de la percepción de dolor
Rousseaux et al., 2007)
LOS PROBIÓTICOS EN EL SN EN EL ENVEJECIMIENTO
Woo JY et al. Lactobacillus pentosus var. plantarum C29
ameliorates memory impairment and inflammaging in a Dgalactose-induced accelerated aging mouse model.
Anaerobe. 27:22-6. 2014.
Distrutty E et al. Modulation of intesinal microbiota by
probiotic VSL#3 resets brain gene expression and
amielorate the age-related deficit in LTP (long-term
potentiation). PLoS ONE 9(9): e1065032014.2014.
VSL#3: Streptococcus thermophilus DSM24731,
Bifidobacterium breve DSM24732, Bifidobacterium longum
DSM24736,Bifidobacterium infantis DSM24737,
Lactobacillus acidophilus DSM24735, Lactobacillus
plantarum DSM24730, Lactobacillus paracasei
DSM24733, Lactobacillus delbrueckii subspecies
Bulgaricus DSM24734.
LOS PROBIÓTICOS EN EL SISTEMA INMUNITARIO
Efectos de bacterias lácticas en la respuesta inmunitaria
EFECTO DE PROBIÓTICOS (LACTOBACILOS) EN SI
Kemgang et al., 2014
PROBIÓTICOS EN EL SISTEMA INMUNITARIO EN EL
ENVEJECIMIENTO
Sharma R et al., Dietary supplementation of milk fermented with probiotic Lactobacillus fermentum
enhances systemic immune response and antioxidant capacity in aging mice. Nutr Res.34(11):96881.2014.
Kaushal D, Kansal VK.Age-related decline in macrophage and lymphocyte functions in mice and its
alleviation by treatment with probiotic Dahi containing Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium
bifidum. J Dairy Res. 78(4):404-11.2011.
Vidal K, Benyacoub J, Moser M, Sanchez-Garcia J, Serrant P, Segura-Roggero I, Reuteler G, Blum S.
Effect of Lactobacillus paracasei NCC2461 on antigen-specific T-cell mediated immune responses in
aged mice. Rejuvenation Res. 11(5):957-64. 2008.
Kaburagi T, Yamano T, Fukushima Y, Yoshino H, Mito N, Sato K . Effect of Lactobacillus johnsonii La1
on immune function and serum albumin in aged and malnourished aged mice. Nutrition. 23(4):342-50.
2007.
Parra D, De Morentin BM, Cobo JM, Mateos A, Martinez JA. Monocyte function in healthy middle-aged
people receiving fermented milk containing Lactobacillus casei. J Nutr Health Aging. 8(4):208-11. 2004.
Gill HS, Rutherfurd KJ, Cross ML, Gopal PK. Enhancement of immunity in the elderly by dietary
supplementation with the probiotic Bifidobacterium lactis HN019. Am J Clin Nutr. 74(6):833-9.2001.
Gill HS, Rutherfurd KJ, Cross ML. Dietary probiotic supplementation enhances natural killer cell activity
in the elderly: an investigation of age-related immunological changes. J Clin Immunol 21(4):264-71.2001.
PROBIÓTICOS EN EL SISTEMA INMUNITARIO EN EL
ENVEJECIMIENTO
EJEMPLO DEL PAPEL DE UN PROBIÓTICO EN EL SI EN LA
VEJEZ
PARÁMETROS INMUNITARIOS DE FUNCIÓN Y ESTADO REDOX COMO MARCADORES DE SALUD,
VELOCIDAD DE ENVEJECIMIENTO (EDAD BIOLÓGICA) Y LONGEVIDAD
ANIMALES DE EXERIMENTACIÓN Y HUMANOS
2 años
peritoneo
Linfocitos T y B
Adherencia
Quimiotaxis
Proliferacion
IL-2
Fagocitos
Células NK
Cambios similares a lo
largo del envejecimiento
en ratones y en humanos
80 años
sangre
VALIDACIÓN DE LOS PARÁMETROS COMO
MARCADORES DE VELOCIDAD DE
ENVEJECIMIENTO
EFECTO DE UN PROBIÓTICO EN EL SN (CONDUCTA) Y
EN EL SI (FUNCIÓN Y ESTADO REDOX) DE ANIMALES VIEJOS
Lactobacillus casei DN114001. (Otras sustancias de como vitaminas B6 y D)
Hembras de la cepa ICR/CD1 de 72  4 semanas de edad (viejas).
En bebida durante 2 semanas, y en 1 y 4 semanas.
Pruebas de conducta: valorando los reflejos, equilibrio, la ansiedad,… Deterioradas en la vejez
Marcadores de
Funcionalidad de células inmunitarias y
edad biológica
estado redox (antioxidantes y oxidantes)
RESULTADOS EN 2 SEMANAS
Prueba del tablero
de agujeros
SN (conducta): Ansiolítico,
+ motivación
SI: Mejora (rejuvenece)
funciones y estado redox
EFECTO DE UN PROBIÓTICO EN EL SI
(FUNCIÓN Y ESTADO REDOX) DE ANIMALES VIEJOS
EN 1 SEMANA:
SN (conducta): Ansiolítico,
+ motivación
SI: Mejora (rejuvenece)
funciones inmunitarias
y estado redox de los animales
viejos, asemejándolos a los adultos.
Aumenta la esperanza de vida
Tiene efecto in vitro
¿POR QUÉ PUEDEN LOS PROBIÓTICOS TENER ESOS EFECTOS?
POR SUS PROPIEDADES ANTIOXIDANTES
Kaizu et al., 1993 => actividad antioxidante de las LAB
Kaushal D, Kansal VK. Probiotic Dahi containing Lactobacillus acidophilus and
Bifidobacterium bifidum alleviates age-inflicted oxidative stress and improves expression of
biomarkers of ageing in mice. Mol Biol Rep. 39(2):1791-9. 2012.
Shen Q, Shang N, Li P. In vitro and in vivo antioxidant activity of Bifidobacterium animalis 01
isolated from centenarians. Curr Microbiol. 62(4):1097-103. 2011.
Divyashri G, Krishna G, Muralidhara, Prapulla SG. Probiotic attributes, antioxidant, antiinflammatory and neuromodulatory effects of Enterococcus faecium CFR 3003: in vitro
and in vivo evidence. J Med Microbiol. 64(12):1527-40. 2015.
ENVEJECIMIENTO
TEORIA OXIDACIÓN/INFLAMACIÓN
DEL ENVEJECIMIENTO
Sistema nervioso
ESTRÉS
OXIDATIVO
CRÓNICO
Ax
Sistema endocrino
Sistema inmunitario
+
Oxidantes
Compuestos inflamatorios
Deterioro de la
Homeostasis
Morbilidad
Mortalidad
+
ROS
ALIMENTOS
FUNCIONALES
(Antioxidantes,
Probióticos)
NF-kB
+
Oxidantes, compuestos inflamatorios
Circulo vicioso o espiral viciosa
con la edad
MEJORA LA HOMEOSTASIS
MAYOR SALUD Y LONGEVIDAD
LOS ALIMENTOS
FUNCIONALES
PROPUESTA
GENES
25%
AMBIENTE.
ESTILO DE VIDA
75%
Probióticos
EL FUTURO ES HOY
SALUD
SISTEMA
INMUNITARIO
(Calidad de Vida)
QUEDA MUCHO POR HACER
(Investigar más y mejor).
Pero merece la pena
LONGEVIDAD SALUDABLE
COLABORADORES
I.P. Otros laboratorios
Doctorandos (Laboratorio)
MIQUEL, JAIME +
HERNANZ, ANGEL
GIMENEZ-LLORT,LYDIA
ORTEGA, EDUARDO
F-TRESGUERRES, JESÚS
PAMPLONA, REINALD
VIVEROS, M. PAZ
LORD, JANET
RATTAN, SURESH
CLAUS, SP
BAUER, MOISES
SANZ, YOLANDA
GARCÍA-VERDUGO, JM
VIÑA, JOSÉ
BORRAS, CONSUELO
MADRID. J.ANTONIO
MARCOS, A.
ESBRIT, PEDRO
DE PABLO, FLORA
COLMENARES, FERNAN.
MUÑOZ. MANUEL
LEAL, MANUEL
MUÑOZ. M. ANGELES
VICTOR, VICTOR M.
BARJA, GUSTAVO
VALLEJO, CARMEN
GUAYERBAS, NOELIA
PUERTO, MARTA
ALVARADO, CARMEN
ALVAREZ, PEDRO
ALONSO, PATRICIA
BAEZA, ISABEL
ARRANZ, LORENA
HERNANDEZ, OSKARINA*
DE CASTRO, NURIA*
MATE, IANIRE*
CRUCES, JULIA*
MANASSRA, RASHED
VIDA, CARMEN*
GARCÍA, MERCEDES*
GARRIDO, ANTONIO*
HUNCHET, CAROLINE*
MARTINEZ DE TODA, IRENE*
CEPRIAN, NOEMI*