Download SEMINARIO PRACTICO Nº 10 Farmacología de la Inflamación 1.

UNIVERSIDAD AUTONOMA
DE MADRID
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacología y Terapéutica
SEMINARIO PRACTICO Nº 10
Farmacología de la Inflamación
1.- El mecanismo de acción de la aspirina
La corteza de sauce blanco (Salix alba) se conocía desde tiempos remotos como un
remedio empírico contra la fiebre y el dolor. En 1763, Edward Stone presentó un informe en
la Real Sociedad de Medicina Inglesa sobre sus propiedades terapéuticas, destacando su
efecto antipirético tras haberla utilizado con éxito en 50 pacientes que sufrían estados febriles.
En 1828, Johann A. Buchner logró aislar una substancia amarillenta en forma de cristales de
sabor muy amargo que llamó salicina. Esta sustancia también se encontraba en otras plantas
como la Spiraea ulmaria, que más tarde inspiró el nombre de Aspirina. En 1859, Herman
Kolbe sintetizó el ácido salicílico, que presentaba algunos inconvenientes, como su excesivo
sabor amargo y la irritación en el estómago que provocaba su ingestión. En 1853, el químico
francés Charles Frédéric Gerhardt hizo un primer intento de acetilación de la salicina pero la
solución contenía demasiados efectos secundarios e impurezas. Aunque sus experimentos
fueron recogidos en la literatura científica del momento, fuero rápidamente olvidados por la
comunidad médica. Cuarenta y cuatro años más tarde, Félix Hoffmann recuperó del pasado
estas investigaciones y las perfeccionó, obteniendo el ácido acetilsalicílico, principio activo de
Aspirina.
En 1896, Arthur Eichengrün, director del grupo de investigación de nuevos fármacos
de la Compañía Bayer encargó a Félix Hoffmann la resolución de una variante del ácido
salicílico que redujera los efectos secundarios del original. El padre de Félix Hoffmann
padecía de reumatismo crónico y era tratado con ácido salicílico, lo que garantizaba el interés
del joven químico. El 10 de octubre de 1897, Félix Hoffmann informaba del procedimiento
seguido para la obtención del llamado ácido acetilsalicílico, un éster acetilado del ácido
salicílico. Su proceso de síntesis consistió en tratar el ácido salicílico con anhídrido acético, en
presencia de un poco de ácido sulfúrico que actuaba como catalizador. Este método
proporcionó, por primera vez, una forma pura y estable del ácido acetilsalicílico.
El nombre comercial de Aspirina viene del vocablo "Spiraea", que en botánica designa
una familia de plantas y de ahí la sílaba "spir". La letra "A" indica el proceso de acetilación al
que se somete al ácido salicílico para convertirse en ácido acetilsalicílico. La sílaba "in" era
una terminación empleada con frecuencia para los medicamentos en aquella época. La eficacia
terapéutica de la aspirina como analgésico y antiinflamatorio fue descrita en 1899 por el
farmacólogo alemán Heinrich Dreser. Por lo tanto, se han cumplido más de cien años de uno
de los medicamentos más exitosos de la historia.
Más de setenta años después, el grupo de John Robert Vane (Premio Nobel de
Medicina en 1982) describe que el mecanismo de acción de la aspirina y otros fármacos
similares es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas producida a partir del ácido
araquidónico (Ferreira, Moncada, & Vane: Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin
release from the spleen. Nat. New Biol. 231, 237–239, 1971; Vane: Inhibition of
prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat. New Biol.,
231, 232–235, 1971). Ese mismo año se demuestra también que la aspirina bloquea de forma
irreversible la producción de tromboxano en las plaquetas humanas (Smith & Willis: Aspirin
selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nat. New Biol. 231,
235–237, 1971). En la Figura siguiente, puede Ud ver cómo se concebía en aquellos años el
metabolismo del ácido araquidónico (Moncada: Adventures in vascular biology: a tale of two
mediators. Phil. Trans.R. Soc, 361: 735-759, 2006):
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Cuestiones:
1.1 ¿Cuál es la enzima inhibida por el ácido acetilsalicílico y otros agentes análogos?
1.2 ¿Qué consecuencias tiene sobre la síntesis de medidores inflamatorios?
1.3 ¿Qué efectos cardiovasculares tienen estos fármacos?
1.4 ¿Cuáles son sus principales efectos adversos?
1.5 ¿Están los efectos adversos relacionados con su mecanismo de acción?
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2.- Nuevos antiinflamatorios: los coxibs
Durante los años noventa, se introducen un nuevos grupo de fármacos
antiinflamatorios, denominados COXIBS, algunas de cuyas características más importantes se
indican en las figuras siguientes (FitzGerald & Patrono: The coxibs, selective inhibitors of
cyclooxygenase-2. New Engl. J. Med. 345: 433-442, 2001):
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Cuestiones:
2.1 ¿Qué hallazgo previo sugirió el desarrollo de estos fármacos?
2.2 ¿Qué mecanismo de acción presentaban?
2.3 ¿Qué ventajas ofrecían sobre los antiinflamatorios clásicos?
3.- Los problemas de seguridad de los coxibs
Pocos años después de su introducción en el mercado, se estblació una gran polémica
sobre la seguridad de este nuevo tipo de antiinflamatorios. Las figuras siguientes ilustran
sobre las causas de esta polémica (Jüni, Nartey, Reichenbach, Sterchi, Dieppe & Egger: Risk
of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis, Lancet 364: 2021–29,
2004):
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Cuestiones:
3.1
3.2
3.3
3.4
¿Qué problema presentaban los nuevos antiinflamatorios? ¿Fueron retirados
estos fármacos? ¿Por qué?
¿Eran los efectos adversos de los coxibs similares a los de los
antiinflamatorios clásicos?
¿A qué mecanismo pueden atribuirse los problemas presentados por los
coxibs?
¿Qué lecciones debemos aprender de este caso?
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