Download SÍNDROME DE WILLIAMS: ASPECTOS

Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 2, 1998, pp. 311-323
311
SÍNDROME DE WILLIAMS: ASPECTOS PSICOBIOLÓGICOS
María Sotillo
Universidad Autónoma de Madrid
José Francisco Navarro1
Universidad de Málaga
Resumen
El síndrome de Williams (SW) es un trastorno genético infantil caracterizado
por retraso mental, rasgos faciales distintivos, alteraciones vasculares (v.g., estenosis aórtica supravalvular) y otros problemas médicos asociados. En este
artículo se describen brevemente las características clínicas y el diagnóstico de
esta patología, con especial énfasis en el peculiar perfil neuropsicológico que
exhiben estos sujetos. Asimismo, se exponen las principales alteraciones vasculares, urinarias, renales y oftalmológicas asociadas al SW. Finalmente, se examinan los aspectos etiológicos más importantes de esta enfermedad. Aunque el
SW es de origen genético, indudablemente el fenotipo es epigenético, habiéndose documentado deleciones submicroscópicas del cromosoma 7q11.23 en
estos pacientes. Además, los genes WSCR1 y, especialmente, LIM-Kinasa1 pueden ser particularmente relevantes para explicar los déficits cognitivos observados en el SW. Desde el punto de vista neuropatológico, se han descrito también
diversas alteraciones morfológicas y citoarquitectónicas cerebrales en estos
pacientes.
PALABRAS CLAVE: Síndrome de Williams, genética, neuropatología, psicobiología.
Abstract
Williams syndrome (WS) is a genetic disorder of childhood characterized by
mental retardation, distinctive facial features, vascular abnormalities (e.g., supravalvular aortic stenosis) as well as other medical problems associated. In this paper,
we describe briefly clinical characteristics and diagnosis of this pathology, emphasizing especially the unusual neuropsychological profile exhibited in WS. Likewise,
the main vascular, urinary, renal and ocular abnormalities associated to WS are
also described. Finally, we examine the etiological aspects of this disease.
Although WS is genetic, phenotypus is undoubtedly epigenetic, being probably
caused by submicroscopic deletions within chromosomal subunit 7q11.23.
Moreover, WSCR1 and, especially, LIM-Kinasa 1 genes might be particularly rele-
1 Correspondencia: José Francisco Navarro. Area de Psicobiología, Facultad de Psicología, Campus
de Teatinos, 29071 Málaga (España). E-mail: navahuma@uma.es.
312
SOTILLO
Y
NAVARRO
vant to explain cognitive deficits seen in WS. From a neuropathological point of
view, several cerebral morphological and cytoarchitectonic anomalies have been
also demonstrated.
KEY WORDS: Williams syndrome, genetics, neuropathology, psychobiology.
En 1961, Williams, Barratt-Boyes y Lowe describieron en cuatro niños un síndrome pediátrico caracterizado por estenosis aórtica supravalvular, retraso mental,
alteraciones en el crecimiento y rasgos faciales similares. Esta enfermedad es conocida actualmente como síndrome de Williams (SW).
Aunque normalmente se hace referencia a un único síndrome, Anderson y
Rourke (1995) distinguen dos subtipos, uno con afectación más leve y otro de naturaleza más severa (denominado tipo Fanconi). Por otro lado, otros autores (Zalzstein
et al., 1991) diferencian cuatro subtipos de SW en función de las lesiones vasculares asociadas. En Europa se conoce también como síndrome de Beuren (Beuren,
1972, Beuren et al., 1984) y, en Gran Bretaña, como hipercalcemia infantil. La incidencia del SW oscila entre 1/20.000-1/50.000, según los diferentes estudios, siendo
más frecuentes en varones (63%) (Anderson y Rourke, 1995).
Características clínicas y diagnóstico
El diagnóstico del SW se fundamenta en la presencia de una aspecto facial característico ("elfin facies") junto con retraso mental, alteraciones cardíacas específicas,
especialmente una estenosis aórtica supravalvular, hipercalcemia, así como malformaciones en los sistemas musculoesquelético, endocrino y renal. Asimismo, los sujetos con SW presentan un fenotipo característico: cara alargada y fina, labios
prominentes, nariz achatada, ojos claros, iris estrellada y tortuosidades en las vesículas retinales (que pueden ser relevantes para el diagnóstico temprano de la enfermedad) (Offret y Laplace, 1995).
No se trata de un síndrome fácilmente identificable en el nacimiento. Morris et
al. (1988) encontraron que la edad media de diagnóstico es de 6 años y cuatro
meses. Retrospectivamente (por fotografías o vídeos), a los 4 meses se pueden
observar características faciales de la enfermedad, que son ya evidentes a los 18
meses. Durante la primera infancia la apariencia de los niños con SW es la de niños
con una edad menor, lo cual puede contribuir al retraso en el diagnóstico de la
enfermedad, apareciendo enmascarado como un simple retraso del desarrollo. Es
fundamental llevar a cabo un diagnóstico precoz del SW, ya que éste posibilitará
una intervención temprana, teniendo en cuenta, además, que las habilidades motoras y visoespaciales se hallan más deterioradas conforme más tardío es el diagnóstico (Anderson y Rourke, 1995).
El SW ha sido relacionado con un incremento de los niveles de calcio en la infancia, así como con una alteración de la producción de la hormona calcitonina. De
hecho, en el SW los rasgos morfológicos son practicamente indistinguibles de la
hipercalcemia idiopática, y existen alteraciones en el crecimiento muy similares.
Síndrome de Williams: Aspectos psicobiológicos
313
Martin, Snodgrass y Cohen (1984) han sugerido que la variabilidad fenotípica entre
el SW y la hipercalcemia idiopática puede representar una expresión heterogénea
de una alteración genética común. La deficiencia mental ha sido considerada una
característica típica tanto del SW como de la hipercalcemia idiopática, con un CI global situado en el rango de discreto a moderado retraso (Crisco et al., 1988). En este
sentido, Arnold et al. (1985) evaluaron a 24 niños diagnosticados de hipercalcemia
idiopática mediante la escala de WECHLER, no encontrando diferencias entre los CIs
verbal y manipulativos, en contraste con el perfil descrito en el SW.
Los niños con SW exhiben un fenotipo conductual y cognitivo específico. En este
sentido, Udwin y Yule (1991) compararon niños con SW y controles emparejados en
edad, sexo, clase social e inteligencia social, y observaron que los niños con SW
mostraban niveles más elevados de dificultades conductuales y emocionales, particularmente en términos de dificultades de concentración, ansiedad excesiva, así
como un significativo empobrecimiento de las capacidades visoespaciales y motoras. Sin embargo, estos déficits no afectaban uniformemente a todas las capacidad
no-verbales. Por ejemplo, la capacidad de memoria visual en el SW era tan buena
como la de los controles y presentaban un mejor rendimiento en tareas de reconocimiento facial y en tareas que requerían el recuerdo de material verbal.
Bellugi et al. (1988) han descrito un perfil neuropsicológico de habilidades cognitivas en niños mayores y adolescentes con SW caracterizado por un pobre rendimiento en funciones espaciales visuales que contrasta con un inusual dominio de
los aspectos gramáticos y semánticos del lenguaje.
Por otro lado, Crisco et al. (1988) analizaron las capacidades de procesamiento
de la información visual y auditiva de 22 niños con SW, así como las funciones relacionadas con la adquisición, organización y utilización de información simbólica y
no-simbólica, en comparación con un grupo control de niños emparejados en edad,
sexo e inteligencia general. Sus resultados demostraron que, en comparación con
los controles, los niños con SW experimentaban selectivamente una mayor dificultad para procesar información visual, una menor capacidad en la comprehensión
del material presentado visualmente, en el reconocimiento visual y la discriminación
de las relaciones entre todo-parte (cierre visual), junto con una alteración en la
memoria a corto plazo de secuencias de diseño abstracto (memoria visual).
En la mayoría de los trabajos con niños diagnosticados de SW se ha constatado
la existencia de una importante disociación entre las capacidades lingüísticas (aparentemente bien conservadas) y las habilidades visoespaciales, númericas y de solución de problemas, lo que parece constituir un patrón específico de este síndrome
(Bellugi et al., 1988; Bihrle et al., 1989).
Desde un punto de vista cognitivo, en diversos estudios (Bellugi et al., 1988;
1992; Wang y Bellugi, 1993) se ha puesto de manifiesto que las personas con SW
presentan serias dificultades en tareas piagetianas, formación de conceptos y
solución de problemas. Los niños con SW no desarrollan conceptos cognitivos
básicos —como los evaluados en las tareas piagetianas clásicas de conservación—
, situación que se prolonga en la adolescencia y en la edad adulta (para una revisión más amplia de los aspectos cognitivos del SW véase Sotillo y Navarro, en
preparación).
314
SOTILLO
Y
NAVARRO
Se considera que hasta el 90% de los niños y adultos con SW son hipersensibles
a una variedad de ruídos, incluyendo ruídos como el de las lavadora y la aspiradora,
o ruídos de menor intensidad pero más repentinos como los truenos. No se han
encontrado alteraciones auditivas que puedan explicar dicha hipersensibilidad
(Udwin y Yule, 1991).
Los niños con SW presentan una amplia variedad de trastornos conductuales. En
general, muestran problemas de concentración, para mantener la atención y para
el control de la conducta (Udwin y Yule, 1991). Asimismo, se ha indicado que estos
niños tienen cuatro veces más probabilidades de desarrollar un trastorno por déficit
de atención con hiperactividad (ADHD) que los niños de la población general. Por
lo tanto, debido a que los niños con SW presentan con frecuencia síntomas asociados con ADHD, la utilización de fármacos estimulantes puede ser de utilidad en el
tratamiento de estos suejtos. De hecho, Power et al. (1997) han demostrado recientemente la eficacia de la administración de metilfenidato en el tratamiento de dos
niños diagnosticados de SW.
Alteraciones médicas asociadas
Vasculares
El sistema cardiovascular está afectado en el 60% de los pacientes con SW. El
problema más frecuente consiste en un estrechamiento de la luz de las arterias
aorta supravalvular y pulmonar periférica (Sadler, Gingell y Martin, 1998). Casi el
80% de los sujetos con SW presentan una estenosis aórtica supravalvular (EAS) evidente, una enfermedad vascular obstructiva. Esta alteración puede ser heredada
como parte del SW o como un síndrome aislado, con características autosómicas
dominantes. La deficiencia que afecta a la elastina podría dar cuenta del estrechamiento vascular en la aorta (normalmente en el área supravalvar), las arterias pulmonar periférica, cerebral y renal, así como de los divertículos del intetino y la vejiga.
Una posible complicación del SW es la aparición de accidentes cerebrovasculares
(Wollack et al., 1996).
Urinarias y renales
Los divertículos de la vejiga fueron descritos por Babbitt, Dobbs y Boedecker
(1979), quienes observaron una limitada capacidad de la vejiga en estos pacientes
manifestada por incontinencia diurna y nocturna. Estos divertículos se han encontrado también en otras enfermedades que afectan al tejido conectivo, tales como
los síndromes de Menkes y de Ehlers-Daulos. Schulman et al. (1996) han descrito
recientemente una alta prevalencia (32%) de aumento en la frecuencia urinaria e
incontinencia disfuncional en un amplio grupo de sujetos con SW (n=41).
Por otro lado, Pankau et al. (1996) han examinado mediante ultrasonografía los
tractos urinario y renal, así como los niveles de creatinina, de 130 pacientes con
SW (58 mujeres, con una edad media de 5.5 años, y 71 varones, con una edad
Síndrome de Williams: Aspectos psicobiológicos
315
media de 6.4 años). Asimismo, se realizaron análisis angiográficos renales en 18
pacientes, 8 de los cuales presentaban un estrechamiento de la arteria renal (44%).
La incidencia de alteraciones renales en el SW fue de 17.7% frente al 1.5% de la
población normal. El conjunto de dichas alteraciones íban desde anomalías menores como divertículos en la vejiga hasta malformaciones más severas como aplasia
o hipoplasia renal (en 5 de 130 pacientes). En 9 sujetos se encontró un riñón duplicado. Dichos datos demuestran que el riesgo de una alteración estructural de los
riñones y del tracto urinario se puede incrementar hasta 36 veces en el SW, en
comparación con la población normal. Por lo tanto, el examen mediante ultrasonografía del sistema renal debería estar incluído en la evaluación inicial de estos
pacientes.
Oftalmológicas
Algunos autores han descrito también alteraciones oculares en el SW. En este
sentido, Winter et al. (1996) han examinado recientemente el espectro de características oculares en 152 pacientes diagnosticados con el SW con el fín de evaluar la
frecuencia y severidad de las características oftalmológicas asociadas con dicho trastorno. En 82 casos (54%) aparecía estrabismo, aunque sólo en tres esotropia. Esta
frecuencia extremadamente alta de estrabismo contrasta claramente con una incidencia del 5-7% en la población general. Por otro lado, 117 sujetos (77%) mostraban el iris azul, 10 (7%) verde, y 25 (16%) marrón. Asimismo, 2 pacientes (con 9 y
46 años) mostraban cataratas en fase inicial, y uno un posible síndrome de Rieger.
En dos casos, además, se observó ptosis, uno con un fenómeno de Marcus-Gunn.
No se apreciaron manifestaciones oculares asocidas a la hipercalcemia.
Kapp et al. (1995) han analizado la prevalencia y características del estrabismo
en 32 pacientes con SW. El 78% de los sujetos examinados (25) tenía estrabismo,
siendo la esotropía la forma dominante en 23 de los 25 pacientes. En comparación
con la población general, no se encontraron diferencias significativas en las características clínicas de la esotropía infantil. Debido a la alta prevalencia de esotropía
(72%) en pacientes con SW, en comparación con la población general (0.1%), los
autores han postulado la existencia de una relación entre esta enfermedad y la
forma hereditaria de la esotropía infantil.
Más recientemente, Olitsky, Sadler y Reynolds (1997) han determinado la prevalencia de una deficiencite visión binocular en pacientes diagnosticados de SW. Sus
resultados indicaron la existencia de una alta incidencia de alteraciones en la visión
binocular en estos sujetos, que podría explicar la elevada prevalencia de estrabismo
en este síndrome. Estos autores consideran que estos trastornos pueden estar relacionados con una alteración en la morfogénesis cerebral en la región de la corteza
occipitoparietal (Sadler, Olitski y Reynolds, 1996).
En definitiva, la alta prevalencia de alteraciones oculares en el SW recomienda
llevar a cabo exámenes oftalmológicos detallados y revisiones regulares en estos
pacientes.
En la Tabla 1 se presenta un cuadro-resumen con el perfil diagnóstico-médico del
SW que puede ser de utilidad para la evaluación de estos pacientes.
316
SOTILLO
Y
NAVARRO
Tabla 1
Perfil diagnóstico médico en el SW
Nombre:
Edad:
Sexo:
Fecha de evaluación:
Análisis genético realizado (describir):
Medidas craneales
Circunferencia:
Dolicocéfalo (índice cefálico < 75.9):
Edad de cierre de suturas (fontanelas)
SI
NO
Cara
Asimetría estructural
SI
NO
Depresión temporal
SI
NO
Hueso malar plano
SI
NO
Mejillas gruesas
SI
NO
Otras anomalías:........................................
Ojos
Epicanto
SI
NO
Iris estrellado
SI
NO
Hinchazón periorbital
SI
NO
Medida del canto externo:
Otras anomalías:........................................
Oído y audición
Pérdida de audición
SI
Hipersensibil. a sonidos
SI
Longitud de la oreja (especificar):
Aspecto del hélix (especificar):
NO
NO
ESPECIFICAR: ...................................
Labios/Boca
Labio superior arqueado
SI
NO
Labio inferior grueso
SI
NO
Boca abierta
SI
NO
Labio inferior saliente
SI
NO
Otras anomalías:........................................
Manos y pies
Uñas cortas
Sindactilia
Clinodactilia del 5ª dedo
Otras anomalías (especificar):
SI
SI
SI
NO
NO
NO
(especificar entre qué dedos):...........
Síndrome de Williams: Aspectos psicobiológicos
Pelo y piel
Hipopigmentación gral
Hirsutismo
Pelo canoso prematuro
(en adultos)
SI
SI
NO
NO
SI
NO
317
Análisis dermatoglífico (describir):
Alteraciones cardíacas
SI
NO
ESPECIFICAR: ...................................
Estenosis aórtica supravalvular
SI
NO
Estenosis de la arteria pulmonar
SI
NO
Hipoplasia aórtica difusa
SI
NO
Hipertensión
SI
NO
Otras alteraciones (especificar): .......................................
Alteraciones visuales
Esotropia (estrabismo)
Hiperopia
SI
SI
SI
NO
NO
NO
ESPECIFICAR: ...................................
Alteraciones dentales
Maloclusión
Dientes pequeños
SI
SI
SI
NO
NO
NO
ESPECIFICAR: ...................................
Alteraciones genitourinarias
Anomalías renales
Infecciones del tracto urinario
Reflujo vesiculouretral
Divertículos vesicales
Nefrocalcinosis
SI
NO
ESPECIFICAR: ...................................
SI
NO
SI
NO
SI
NO
SI
NO
SI
NO
Alteraciones gastrointestinales
Estreñimiento
Ulcera péptica
Colelitiasis (cálculos biliares)
Diverticulitis
SI
NO
ESPECIFICAR: ...................................
SI
NO
SI
NO
SI
NO
SI
NO
Otras alteraciones
Hernias
SI
NO
Problemas articulares
SI
NO
Voz ronca
SI
NO
Cuello largo
SI
NO
Hiperreflexia
SI
NO
Hipotonía
SI
NO
Diabetes mellitus
SI
NO
Obesidad
SI
NO
Otras alteraciones (especificar): ..................................................................................
318
SOTILLO
Y
NAVARRO
Etiología: aspectos genéticos y neuropatológicos
El SW es de origen genético, aunque indudablemente el fenotipo es epigenético.
Se han propuesto varias hipótesis en relación con la causa precisa del SW. Aunque
se ha planteado que el modo de transmisión puede ser autosómico dominante
(Morris, Thomas y Greenberg, 1993a), en la mayoría de los casos se considera que
es resultado de nuevas mutaciones.
Ewart et al. (1993), Morris et al. (1993b), Borg et al., (1995) y Hou et al. (1997)
han documentado deleciones submicroscópicas del cromosoma 7q11.23 en el SW.
En concreto, Ewart et al. (1993) identificaron hemizigocidad en el locus de la elastina utilizando análisis genético en cuatro casos familiares y cinco esporádicos. La
utilización de la técnica de hibridación fluorescente "in situ" (FISH) y el análisis cuantitativo de Souther confirmaron dichos resultados. Es probable que la deleción de
un alelo de la elastina contribuya a los cambios patológicos que afectan al tejido
conectivo y vascular. En el mismo sentido, Lowery et al. (1995) encontraron también
una fuerte correlación entre las deleciones de elastina, detectada mediante FISH, y
el SW en una amplia muestra de pacientes, confirmando la utilidad de la FISH para
la detección de deleciones de elastina como prueba diagnóstica inicial para esta
enfermedad.
Nickerson et al. (1995) investigaron la frecuencia de las deleciones del gen de la
elastina en 44 pacientes con SW. El FISH demostró la presencia de deleciones en el
91% de los sujetos. Asimismo, se hallaron deleciones derivadas de la madre (39%)
y del padre (61%). En cuatro pacientes no se encontró una deleción de dicho gen,
aunque mostraban los rasgos clínicos característicos del SW.
Se considera que la deleción en el SW implica a varios genes cercanos (contíguos) al gen de la elastina. Las alteraciones cerebrales descritas en el SW podría ser
debidas a una anormalidad en la expresión del gen para la elastina y/o la expresión
de genes contíguos que también se encuentran afectados por la deleción. Los genes
para la laminina B1 y para la acetilcolinesterasa se ubican también en el cromosoma
7q y, por lo tanto, la deleción en el SW podría afectar al control de dichos genes.
Aunque actualmente se dispone de poca información sobre la distribución y función
de la elastina a nivel cerebral, existe una amplia evidencia sobre la participación de
otras proteínas de la matriz extracelular, como la laminina, en los procesos del desarrollo del sistema nervioso (Galaburda et al., 1994).
Por su parte, Gilbert-Dussardier et al. (1995) han encontrado un nuevo marcador altamente informativo en el locus D7S1870 que detecta la hemicigosidad en el
75% de los pacientes con SW. Se ha propuesto que dicho marcador puede ser considerado como una herramienta de diagnóstico útil y fiable en los casos en los que
se sospeche un SW, así como en las formas complicadas de estenosis aórtica supravalvular.
Aunque la hemizigosidad del gen de la elastina puede ser responsable de las
alteraciones del tejido conectivo y vascular observadas en el SW, los genes que contribuyen a la hipercalcemia infantil, los rasgos dismórficos y el retraso mental no han
sido todavía claramente identificados. Osborne et al. (1996) han caracterizado
recientemente una región de 500-Kb en la región 7q11.23 que está normalmente
Síndrome de Williams: Aspectos psicobiológicos
319
delecionada en el SW. Utilizando las técnicas de selección de cADN directo y secuanciación del ADN genómico se identificaron tres genes ya conocidos (ELN, LIMK1 y
RFC2), un nuevo gen (WSCR1) con homología para las proteínas que se unen al
ARN, un gen con homología para la restina, y otras cuatro supuestas unidades de
transcripción.
Los genes WSCR1 y, especialmente, LIM-Kinasa1 pueden ser particularmente
relevantes para explicar los déficits cognitivos observados en el SW (Frangiskakis et
al., 1996). Así, el análisis molecular de una pequeña deleción hemizigótica en varios
pacientes con SW sugiere que la pérdida del gen LIM-kinasa1 puede ser responsable de la alteraciones en las capacidades visoespaciales características de este síndrome (Monaco, 1996). La LIM-kinasa es una proteincinasa que contiene un
dominio catalítico y un dominio regulatorio en su cercanía. La identidad de las proteinas que se acoplan al dominio regulador y de las proteinas substrato no se
conoce todavía. Se ha sugerido que la LIM-kinasa, sus proteinas reguladoras y sus
substratos podrían ser especialmente abundantes en aquellas áreas cerebrales implicadas en las capacidades visoespaciales, tales como el lóbulo parietal posterior
(Frangiskakis et al., 1996). Sin embargo, el hecho de que en algunas familias estudiadas la región delecionada no siempre produce el fenotipo de Williams suscita la
posibilidad de que la delecion del LIM-kinasa esté sólo tangencialmente relacionada
con el patrón de déficits cognitivos (Brodsky y Lombroso, 1998).
Por otro lado, en claro apoyo a la hipótesis genética, se han observado también
varios casos de gemelos monozigóticos con SW. Así, Murphy et al. (1991) han
encontrado dos parejas de gemelos monozigóticos que mostraban las principales
características del SW, a excepción de la estenosis aórtica valvular.
El SW también ha sido relacionado con una alteración en el metabolismo del calcio, resultante de una alteración en gen responsable de la producción de calcitonina
y/o en el gen implicado en la elaboración del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), un neuromodulador cerebral (Bellugi et al., 1992). El receptor de
calcitonina es un péptido transmembranal con una acción dual como receptor para
la hormona calcitonina y como "sensor" del calcio extracelular. Pérez-Jurado, Li y
Francke (1995) han mapeado el gen del receptor de la calcitonina (CALCR) para la
banda cromosómica 7q21.3 mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa y la hibridación fluorescente "in situ" (FISH). Sus resultados indicaron que el
CALCR queda fuera de la región delecionada en el SW.
Aspectos neuropatológicos
Se ha descrito un patrón de morfología cerebral diferente entre el SW y el síndrome de Down (SD). Así, Jernigan y Bellugi (1990), utilizando imágenes de resonancia magnética (RM), observaron en el SW una reducción del tamaño cerebral,
con un tamaño normal del cerebelo, en contraste con la reducción tanto cerebral
como cerebelar en niños con SD. Más recientemente, Jernigan et al. (1993) hallaron que algunas estructuras límbicas frontales y temporales están relativamente preservadas en el SW, mientras que algunas estructuras diencefálicas y de los ganglios
basales se encuentran relativamente preservadas en el SD.
320
SOTILLO
Y
NAVARRO
Algunas investigaciones con sujetos con SW se han centrado en el examen del
cerebelo. La mayoría de los trabajos publicados coinciden en la normalidad de este
estructura en el SW, sorprendente si tenemos en cuenta los problemas de motricidad (fina y gruesa, así como hipotonía y temblores) que se presentan en este síndrome. Sin embargo, en algunas investigaciones que han utilizado RM se ha
observado un incremento del volumen del cerebelo (Chapman, du Plessis y Pober,
1996), o una mayor longitud de los lóbulos del vermis neocerebeloso. Para algunos
autores, los hallazgos neurobiológicos en relación al neocerebelo resultan particularmente sugestivos ya que pueden permitir explicar aspectos comunicativos y afectivos característicos de este síndrome (Wang et al., 1992).
En suma, el cerebro es pequeño en el SW; sin embargo, la corteza frontal parece
adquirir un volumen esencialmente normal en relación con la corteza posterior. En
contraste, la corteza frontal está desproporcionadamente reducida en volumen en
el SD. Las estructuras límbicas del lóbulo temporal (incluyendo uncus, amígdala,
hipocampo y giro parahipocampal) parecen estar ampliadas en el SW respecto a
otras estructuras cerebrales, mientras que en el SD dichas estructuras muestran un
volumen marcadamente reducido. Un patrón opuesto ha sido observado en varias
estructuras subcorticales, específicamente en regiones que incluyen el tálamo, putamen y globus pallidus. Los volúmenes de dichas estructuras son completamente
normales en el SD a pesar de la evidente reducción del tamaño cerebral (Jernigan
et al., 1993).
Galaburda et al. (1994) han encontrado también anormalidades citoarquitectónicas en niños con SW. En concreto, apreciaron una organización horizontal exagerada de las neuronas de las capas corticales, especialmente llamativa en el área 17,
un incremento de la densidad celular y neuronas anormalmente agrupadas y orientadas. Asimismo, las zonas corticales posteriores mostraban una marcada disminución de volumen. Dichos resultados sugieren, en opinión de los autores, que estas
alteraciones cerebrales pueden estar relacionadas con los característicos déficits
visoespaciales descritos en el SW, la alteración de la muerte celular apoptótica y la
base genética del SW.
Golden et al. (1995) han realizado un estudio neuropatológico de un paciente
de 35 años diagnosticado de SW. No encontraron alteraciones macroscópicas o
microscópicas que fueran específicas para esta enfermedad. El examen histopatológico demostró, sin embargo, la presencia de cambios similares a los observados en
la enfermedad de Alzheimer, incluyendo placas seniles con una acumulación de proteina beta/A4 amiloide y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y en diversas
estructuras del lóbulo temporal medial (corteza entorrinal, región CA1 del hipocampo, y amígdala). Las placas eran especialmente numerosas en la amígdala
(7/mm2) y en la corteza entorrinal (4/mm2). Los ovillos neurofibrilares eran menos
abundantes, excepto en el hipocampo (2/mm2).
Por último, desde un punto de vista neuroquímico, se han encontrado igualmente altos niveles de serotonina en sangre en sujetos con SW (August y Realmuto,
1989).
Finalmente, aunque se comunicaron ya en 1961 varios casos de muerte súbita,
su ocurrencia es rara. Bird et al. (1996) informaron recientemente de diez casos de
Síndrome de Williams: Aspectos psicobiológicos
321
muerte súbita en niños diagnosticados de SW, sugiriendo que esta complicación
puede ser mucho más frecuente de lo que tradicionalmente se considera.
Referencias
Anderson, P.E. y Rourke, B.P. (1995). Williams syndrome. En Rourke, B.P. (dir.), Syndrome of
nonverbal leaning disabilities (pp. 138-170). Nueva York: Guilford.
Arnold, R., Yule, W. y Martin, N. (1985). The psychological characteristics of infantile hypercalcemia: a preliminary investigation. Developmental Medicine and Child Neurology, 27,
49-59.
August, G.J. y Realmuto, G.M. (1989). Williams syndrome: serotonin´s association with developmental disabilities. Journal of Autism and Developmental Disorders, 19, 137-141.
Babbit, B.P., Dobbs, J. y Boedecker, R.A. (1979). Multiple bladder diverticula in Williams
"elfin-facies" syndrome. Pediatric Radiology, 8, 29-31.
Bellugi, U., Marks, S., Bihrle, A. y Sabo, H. (1988). Dissociation between language and cognitive functions in Williams syndrome. En D. Bishop y K. Mogford (dirs.), Language development in exceptional circumstances (pp. 177-189). Londres: Churchill Livingstone.
Bellugi, U., Bihrle, A., Neville, H., Jernigan, T. y Doherty, S. (1992). Language, cognition, and
brain organization in a neurodevelopmental disorder. En M. Gunnar y C. Nelson (dirs.),
Developmental behavioral neuroscience (pp. 201-232). Hillsdale, NJ: LEA.
Beuren, A.J. (1972). Supravalvular aortic stenosis: a complex syndrome with and without
mental retardation. Birth Defects, 8, 45-46.
Beuren, A.J., Schulze, C., Eberle, P., Harmjanz, D. y Apitz, J. (1984). The syndrome of supravalvular aortic stenosis, peripheral pulmonary stenosis, mental retardation and similar
facial appearance. American Journal of Cardiology, 13, 471-482.
Bihrle, A.M., Bellugi, U., Delis, D. y Marks, S. (1989). Seeing either the forest or the trees:
Dissociation in visuospatial processing. Brain and Cognition, 11, 37-49.
Bird, L.M., Billman, G.F., Lacro, R.V., Spicer, R.L., Jariwala, L.K., Hoyme, E., Zamora-Salinas, R.,
Morris, C., Viskochil, D., Frikke, M.J. y Jones, M.C. (1996). Sudden death in Williams syndrome: report of ten cases. Journal of Pediatrics, 129, 926-931.
Borg, I., Delhanty, J.D. y Baraitser, M. (1995). Detection of hemizygosity at the elastin locus
by FISH analysis as a diagnostic test in both classical and atypical cases of Williams syndrome. Journal of Medical Genetics, 32, 692-696.
Brodsky, M. y Lombroso, P.J. (1998). Molecular mechanisms of developmental disorders.
Development and Psychopathology, 10, 1-20.
Chapman, C.A., du Plessis, A. y Pober, B.R. (1996). Neurologic findings in children and adults
with Williams syndrome. Journal of Child Neurology, 10, 63-65.
Crisco, J.J., Dobbs, J.M. y Mulhern, R.K. (1988). Cognitive processing of children with
Williams syndrome. Developmental Medicine and Child Neurology, 30, 650-656.
Ewart, A.K., Morris, C.A., Atkinson, D.L., Jin, W., Sternes, K., Spallone, P., Stock, D., Leppert,
M. y Keating, M.T. (1993). Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder,
Williams syndrome. Nature Genetics, 5, 11-16.
Frangiskakis, J.M., Ewart, A.K., Morris, C.A., Mervis, C.B., Bertrand, J., Robinson, B.F., Klein,
B.P., Ensing, G.J., Everett, L.A., Green, E.D., Pröschel, C., Gutowski, N.J., Noble, M.,
Atkinson, D.L., Odelberg, S.J. y Keating, M.T. (1996). LIM-kinase1 hemizygosity implicated in impaired visuospatial constructive cognition. Cell, 86, 59-69.
Galaburda, A.M., Wang, P.P., Bellugi, U. y Rossen, M. (1994). Cytoarchitectonic anomalies in
a genetically based disorder: Williams syndrome. Neuroreport, 5, 753-757.
322
SOTILLO
Y
NAVARRO
Gilbert-Dussardier, B., Bonneau, D., Gigarel, N., Merrer, M.L., Bonnet, O., Philip, N., Serville,
F., Verldes, A., Rossi, A., Ayme, S., Weissenbach, J., Mattei, M.G., Lyonnet, S. y Munnich,
A. (1995). A novel microsatellite DNA marker at locus D7S1870 detects hemizygosity in
75% of individuals with Williams syndrome. American Journal of Human Genetics, 56,
542-544.
Golden, J.A., Nielsen, G.P., Pober, B.R. y Hyman, B.T. (1995). The neuropathology of Williams
syndrome. Report of a 35-year-old man with presenile beta/A4 amyloid plaques and neurofibrillary rangles. Archives of Neurology, 52, 209-212.
Hou, J.W., Wang, J.K. y Wang, T.R. (1997). Microdeletion of chromosomal region 7Q11.23
in Williams syndrome. Journal of Formosa Medical Association, 96, 137-140.
Jernigan, T.L. y Bellugi, U. (1990). Anomalous brain morphology on magnetic resonance images in Williams and Down syndrome. Archives of Neurology, 47, 529-533.
Jernigan, T.L., Bellugi, U., Sowell, E., Doherty, S. y Hesselink, J.R. (1993). Cerebral morphologic
distinctions between Williams and Down syndromes. Archives of Neurology, 50, 186-191.
Kapp, M.E., von Noorden, G.K. y Jenkins, R. (1995). Strabismus in Williams syndrome.
American Journal of Ophtalmology, 119, 355-360.
Lowery, M.C., Morns, C.A., Ewart, A., Brothman, L., Zhu, X.L., Leonard, C.O., Carey, J.C.,
Keating, M. y Brothman, A.R. (1995). Strong correlation of elastin deletions, detected by
FISH, with Williams syndrome: evaluation of 235 patients. American Journal of Human
Genetics, 57, 49-53.
Martin, N., Snodgrass, G. y Cohen, R. (1984). Idiopathic infantile hypercalcemia: A continuing enigma. Archives of Diseases in Children, 59, 605-613.
Monaco, A.P. (1996). Human genetics: dissecting Willians syndrome. Current Biology, 6,
1396-1398.
Morris, C.A., Demsey, S.A., Leonard, C.O., Dilts, C. y Blackbum, B. (1988). The natural history of Williams syndrome: physical characteristics. Journal of Pediatrics, 113, 318-326.
Morris, C.A., Thomas, I.T. y Greenberg, F. (1993a). Williams syndrome: autosomal dominant
inheritance. American Journal of Medical Genetics, 46, 737-744.
Morris, C.A., Loker, J., Ensing, G. y Stock, A.D. (1993b). Supravalvular aortic stenosis cosegregates with a familial 6;7 translocation which disrupts the elastin gene. American
Journal of Medical Genetics, 46, 737-744.
Murphy, M.B., Greenberg, F., Wilson, G., Hughes, M. y DiLiberti, J. (1991). Williams syndrome
in twins. American Journal of Medical Genetics (suppl.), 6, 97-99.
Nickerson, E., Greenberg, F., Keating, M.T., McCaskill, C. y Shaffer, L.G. (1995). Deletions of
the elastine gene at 7q11.23 occur in approximately 90% of patients with Williams syndrome. American Journal of Human Genetics, 56, 1156-1161.
Offret, H. y Laplace, O. (1995). Williams-Beuren syndrome: diagnosis and ocular manifestations. Journal Francais d’Ophtalmologie, 18, 699-702.
Olitsky, S.E., Sadler, L.S. y Reynolds, J.D. (1997). Subnormal binocular vision in the Williams
syndrome. Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus., 34, 58-60.
Osborne, L.R., Martindale, D., Scherer, S.W., Shi, X.M., Huizenga, J., Heng, H.H.Q., Costa, T.,
Pober, B., Lew, L., Brinkman, J., Rommens, J., Koop, B. y Tsui, L.C. (1996). Identification
of genes from a 500-Kb region at 7q11.23 that is commonly deleted in Williams syndrome patients. Genomics, 36, 328-336.
Pankau, R., Partsch, C.J., Winter, M., Gosch, A. y Wessel, A. (1996). Incidence and spectrum
of renal abnormalities in Williams-Beuren syndrome. American Journal of Medical
Genetics, 63, 301-304.
Pérez-Jurado, L.A., Li, X. y Francke, U. (1995). The human calcitonin receptor gene (CALR) at
7q21.3 is outside the deletion associated with the Williams syndrome. Cytogenetics and
Cell Genetics, 70, 246-249.
Síndrome de Williams: Aspectos psicobiológicos
323
Power, T.J., Blum. N.J., Jones, S.M. y Kaplan, P.E. (1997). Response to methylphenidate in two
children with Williams syndrome. Journal of Autism and Developmental Disorders, 27,
79-87.
Sadler, L.S., Olitsky, S.E. y Reynolds, J.D. (1996). Reduced steroacuity in Williams syndrome.
American Journal of Medical Genetics, 66, 287-288.
Sadler, L.S., Gingell, R. y Martin, D.J. (1998). Carotid ultrasound examination in Williams syndrome. Journal of Pediatrics, 132, 354-356.
Schulman, S.L., Zderic, S. y Kaplan, P. (1996). Increased prevalence of urinary symptoms and
voiding dysfunction in Williams syndrome. Journal of Pediatrics, 129, 466-469.
Udwin, O. y Yule, W. (1991). A cognitive and behavioural phenotype in Williams syndrome.
Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 13, 232-244.
Wang, P.P., Hesselink, J.R., Jernigan, T.L., Doherty, S. y Bellugi, U. (1992). The specific neurobehavioral profile of Williams syndrome is associated with neocerebellar hemispheric preservation. Neurology, 42, 1999-2002.
Wang, P.P. y Bellugi, U. (1993). Williams syndrome, Down syndrome, and cognitive neuroscience. American Journal of Diseases in Children, 147, 1246-1251.
Williams, J.C.P., Barratt-Boyes, B.G. y Lowe, J.B. (1961). Supravalvular aoertic stenosis.
Circulation, 24, 1311-1318.
Winter, M., Pankau R., Amm, M., Gosch, A. y Wessel, A. (1996). The spectrum of ocular features in the Williams-Beuren syndrome. Clinical Genetics, 49, 28-31.
Wollack, J.B., Kaifer, M., LaMonte, M.P. y Rothman, M. (1996). Stroke in Williams syndrome.
Stroke, 27, 143-146.
Zalzstein, E., Moes, C.A.F., Musewe, N.N. y Freedom, R.M. (1991). Spectrum of cardiovascular anomalies in Williams-Beuren syndrome. Pediatric Cardiology, 12, 219-223.