Download Síndrome de Beckwith-Wiedemann: reporte del primer caso

1409-0090/97/11-02167-70
Acta Pediátrica Costarricense
Caso clínico
Copyright© 1997, Asociación Costarricense de Pediatría
Síndrome de Beckwith-Wiedemann: reporte del primer caso
confirmado mediante bandeo cromosómico en Costa Rica
Orlando Jaramillo (*), María Adilia Sánchez (**), Rolando Ulloa (*), Carlos Castro (***)
(*) Residentes de Pediatría I1I Año, (**) Sección de
Citogenética, (***) Pediatra Neonatólogo. Servicio de
Neonatología. Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Saénz
Herrera", Apartado 1654-1000, San José, Costa Rica.
Acta Pediátrica Costarricense 1997; 11: 67-70.
En 1955 Beatty y Hawes describieron por
primera vez la asociación de citomegalia adrenal,
hemihipertrofia,
macroglosia,
onfalocele
e
hiperplasia pancreática (1). El Síndrome de
Beckwith-Wiedemann,
tras
las
primeras
descripciones hechas por sus autores en 1963 y
1964 como síndrome de E.M.G. (exónfalos,
macroglosia y gigantismo), se ha estudiado desde
entonces y complementado con un número de
anomalías asociadas (2).
Se trata de un síndrome polimorfo que,
para ser considerado como tal, requiere la
presencia de tres de los cuatro signos mayores
(patología onfálica, macroglosia, gigantismo pre y
posnatal, e hipoglicemia) y alguno de los signos
menores. Dentro de estos últimos destacan
dismorfismo craneofacial, nevus flammeus facial,
globos
oculares
prominentes,
hendiduras
palpebrales
antimongoloides,
puente
nasal
aplanado, anomalías del lóbulo de la oreja,
protuberancia
occipital,
microcefalia,
visceromegalia,
hemihipertrofia,
edad ósea
acelerada,
retraso
mental,
malformaciones
digestivas, hernia diafragmática, policitemia,
hipocalcemia y alteraciones genitourinarias como
criptorquídea, hipospadias y clitoromegalia (3).
Existen casos reportados con presencia de
solamente dos signos mayores, ya que la
coexistencia de macroglosia y onfalocele hace
altamente improbable que su asociación sea
casual,
debido a la rareza de ambas
malformaciones (2).
El Síndrome de Beckwith-Wiedemann
presenta una incidencia aproximada en EEUU
de 1/14.000 nacidos vivos (1) yen nuestro país
ya han sido diagnosticados varios casos de esta
entidad, a partir del uso de los criterios
mencionados anteriormente. Sin embargo, no es
sino hasta el año 1996 que por primera vez el
diagnóstico se corrobora mediante técnicas de
bandeo cromosómíco en el Laboratorio de
Citogenética del Hospital Nacional de Niños.
El propósito de este artículo es presentar
un caso clínico de SBW y el método citogenético
que permitió establecer el diagnóstico definitivo de
esta entidad.
MATERIALES Y METOOOS
Se revisó el expediente clínico de este
paciente, del cual se obtuvo la información referente
al caso. Por otra parte, se tomó una muestra de
sangre heparinizada para cariotipo, la cual fue
enviada al Laboratorio de Citogenética donde fue
sembrada en medio RPMI 1640, estimulado con
fitohemaglutinina. Se incubó por un período de 72
horas en cámara con 5% de C02. Se realizó bandeo
por el método de tripsina-Giemsa. El análisis se
realizó con microscopio y sistema Chantal para
análisis cromosómico de Leica (Quantimet 500
Chantal Karyotyping).
CASO CLíNICO
Paciente masculino de 4 horas de edad
quien es referido al Hospital Nacional de Niños
para resolución quirúrgica de un onfaloce/e.
Producto RNPGEG, hijo de madre de 29 años,
G9P8A 1 con embarazo sin control prenatal, parto
vaginal espontáneo, Apgar 9-8, EG 36 semanas,
líquido amniótico claro, peso 3.200 g, CC 32 cm,
talla 45 cm. A su ,i[lgreso a este hospital se
documenta FC en 142 x', FR 88x', temperatura
35.6 ºC, PAM 35 mm Hg. Se recibe extubado, con
halo de oxígeno el cual es susp~ndido horas
después de su ingreso. Al examen físico
normocéfalo, con macrogolosia evidente, mascara
equimótica, onfalocele y hemihipertrofia de
miembros inferiores (Figura 1). Los exámenes
81NDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
iniciales de laboratorio muestran glicemia en 12
mg/dL, calcio 9.3 mg/dL y gases sanguíneos con
pH 7.22, pC02 41 mmHg, p02 82 mmHg y HC03
17 mEq/L.
Inicialmente se deja con un aporte
de glucosa de 5 mg/kg/min sin embargo ante el
resultado de hipoglicemia en 12 mg/dL se aumenta
progresivamente su aporte glucosado. Debido a la
persistencia de hipoglicemia severa se aumenta el
mismo a 9 mg/kg/min. Pocas horas después de su
ingreso es intervenido quirúrgicamente, donde se
corrobora la presencia de un onfalocele, con
duplicación intestinal de 5 cm y localizado a 50 cm
del ángulo de Treitz, y presencia de un diafragma
en íleon distal. Se realiza una plastía del
onfalocele, resección intestinal del área de la
duplicación, anastomosis termino-terminal y
enterotomía. El análisis histopatológico de las
biopsias tomadas ese día reveló la presencia de
tejido de intestino delgado y tejido pancreático
embrionario ectópico. El cordón umbilical mostraba
un onfalocele.
Figura 1: Macroglosia
Wiedemann
glucosa en la misma e iniciar tratamiento con
diazóxido. En el postoperatorio número diez
desarrolla una peritonitis química secundaria a
nutrición parenteral por vía femoral y requiere
tratamiento con antibióticos de amplio espectro. A
los doce días de edad desarrolla una septicemia por
Gandida a{bicans, por lo cual recibre tratamiento
con anfotericina B.
Semanas más tarde inicia
distensión y dolor abdominal, más intolerancia a la
vía oral. A los 41 días de edad desarrolla una
septicemia
por
Gandida
tropicalis
y
bronconeumonía bilateral que lleva a fallo
respiratorio y ventilación mecánica.
Debido a la presencia de hernia inguinal se
realiza hernioplastía bilateral, resección intestinal de
¡Ieon distal, anastomosis termino-terminal y plastía
lingual debido a su macroglosia (la biopsia mostró
posteriormente
la
presencia
de
un
hemangiolinfangioma lingual). Durante el acto
quirúrgico se encontró hernia inguinal derecha
gigante con abundante contenido líquido turbio,
múltiples adherencias interasas y de asas al
peritoneo. Además de ello se encontró una
perforación ileal, requiriendo resección intestinal de
10 cm y anastomosis termino-terminal. Desarrolla
secundariamente una septicemia por Enterobacter
c{oacae y Pseudomona aeruginosa, que lleva a un
compromiso sistémico, insuficiencia renal aguda,
distensión abdominal progresiva y deterioro
hemodinámico.
ultrasonido
abdominal
muestra
El
nefromegalia bilateral, con aumento de su
ecogenicidad, pérdida de la relación corticomedular, y microcalcificaciones renales derechas.
Además se documentan colecciones localizadas en
el espacio subfrénico izquierdo y fondo de saco.
Desarrolla falla multisistémica, schock mixto y
fallece a la edad de 2 meses y 2 días. El análisis de
20 mitosis al microscopio mostró pérdida de
material en el brazo corto del cromosoma 11, 46XY,
del 11p15.5. (Figuras 2 y 3)
del Síndrome de Beckwith-
Debido a los hallazgos anteriores se
plantea la posibilidad de Síndrome de BeckwithWiedemann para lo cual se realiza un cariotipo, el
cual posteriormente confirma el diagnóstico. La
ecografía cardíaca muestra la persistencia de un
ductus arterioso permeable pequeño, y el ultrasonido
abdominal muestra nefromegalia leve, con aumento
leve de ambas suprarrenales y vísceras normales. El
ultrasonido cerebral fue normal.
DISCUSION
El Síndrome de Beckwith-Wiedemann e'
una entidad clínica subdiagnosticada debido a ql
algunos casos de menor severidad, puer'
confundirse con defectos simples de pa j
abdominal o niños pretérminos grandes par: ,u
edad gestacional (1). En el caso que
os
concierne, varios datos sugerían la presenl
de
este síndrome tales como su macro9lusia,
hipoglicemias tempranas y severas, onfalocele,
Al cuarto día de edad se iniCia nutrición
parenteral y debido a la persistencia y severidad de
las hipoglicemias, durante el primer mes de vida, se
requirió progresivamente aumentar el aporte de
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81NDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
hemihipertrofia de miembros inferiores y el ser un
recién nacido pretérmino grande para su edad
gestacional.
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11 U
1)(
,
11
8
•
Dentro de los diferentes patrones de
transmisión que se proponen para el SBW destacan:
el paciente que hereda los dos alelos provenientes
de su padre (disomía paterna), el que ha heredado
dos copias del mismo alelo paterno (isodisomía
paterna), el que presenta duplicación del alelo
paterno (trisomía), y el que presenta aberración
cromosómica en el alelo materno, sea por deleción ó
por inversión (5).
,
I II I ¡ II 1I
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(4). Gracias al uso de técnicas de bandeo
cromosómico y a la genética molecular se logró
mapear el gen responsable de este síndrome
localizado en el brazo corto del cromosoma 11 en la
banda 15.5 y además se ha logrado establecer que
el modo de transmisión no cumple con los principios
de herencia tradicional o mendelianos.
9
lb
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22
Por estos hallazgos se ha podido
establecer que el gen responsable del SBW sufre lo
que se conoce como impronta genética, la cual
consiste en una diferente expresión del material
genético dependiendo de si este ha sido heredado
del padre o de la madre (6), debido a una diferente
programación del ADN durante la espermatogénesis
y oogénesis. Uno de los mecanismos por los cuales
se da una menor expresión de un gen consiste en
una hipermetilación de la citosina, la cual va
cambiando durante el desarrollo embrionario. El
ADN del gen del SBW en la línea paterna tiene
menor grado de metilación que el proveniente de la
línea materna, razón por la cual el alelo paterno es
mucho más activo que el materno durante el
desarrollo fetal (7), por lo cual alteraciones como
duplicaciones, disomías e isodisomías que
provengan de la línea paterna provocarán una
sobreexposición del gen y por lo tanto un fenotipo
alterado para aquellas características para las
cuales este gen codifica. Este hallazgo lleva a
concluir que el alelo paterno codifica para un gen
promotor mientras que el alelo materno para un gen
supresor. Es por esta razón que el SBW puede
producirse bien sea por un incremento del efecto
promotor del crecimiento del gen de la línea paterna
producido
por
disomías,
isodisomías
o
duplicaciones, o bien por una pérdida del gen
supresor materno que provocará una disregulación
en la expresión del gen paterno (7). En este alelo
se ubica el gen que codifica para la producción de
IGF2 (factor de crecimiento ligado a insulina), el
cual se produce en mayor cantidad durante el
período fetal lo cual provoca que al estar
sobreexpresado,
el
embrión
presente
un
crecimiento por encima de lo normal y que en el
período neonatal presente hipoglicemias por
sobreproducción insul ínica (1).
Figura 2: Cariotipo completo donde se observa
deleción en el brazo corto del cromosoma 11
Figura 3: Ampliación del cromosoma 11 mostrando su
deleción en detalle
Algunos síndromes cuya etiología es
genética presentan diferentes patrones de
transmisión, dentro de ellos el Síndrome de
Beckwith-Wiedemann (SBW). Los reportes iniciales
sugerían que el patrón de transmisión en esta
entidad era autosómico dominante, sin embargo el
hallazgo
de
que
gemelos
monozigóticos
presentaban condiciones discordantes en la
expresión del síndrome, llevó a pensar que éste
tenía expresividad variable y penetrancia incompleta
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SINDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
Debido a las diferentes formas de
transmisón del SBW es necesario realizar
estudios cromosómicos a aquellos pacientes con
clínica sugestiva de esta entidad. En los casos
que son heredados, la manifestación del síndrome
es usualmente aparente cuando el gen mutado
proviene de la madre (7) y este puede ser
producto de un rearreglo cromosómico que se
encuentre en forma balanceada en la madre pero
haya sido heredado a su hijo en forma
desbalanceada.
REFERENCIAS
1., Weng EY, Mortier GR, Graham Jr JM. BeckwithWiedemann syndrome. An update and review lor the
primary pediatrician. Clin Pediatr 1995; 34: 317-26
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casos. Ann Esp Pediatr 1992; 36: 181-5
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Pediatr 1980; 96: 47-50
4. Olney AH, Buehler BA, Waziri M. BeckwithWiedemann syndrome in apparently discordant
monozygotic twins. Am J Med Genet 1988; 29: 49199
5. Little M, Van Heyningen V, Hastie N. Dads and
disomy and disease. Nature 1991; 351: 609-10
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Syndrome. Am J Hum Genet 1990; 46: 1000-1
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Syndrome. Lancet 1992; 339: 243
9. Andrews MW, Amparo EG. Wilms' Tumor in a patient
with Beckwith-Wiedemann Syndrome: onset detected
with 3-month serial sonography. Am J Reumatol 1993;
160: 139-40
10. Azouz EM, Larson EJ, Patel J, Gyeper MT. Beckwith
syndrome: development 01 nelroblastoma during the
surveillance periodo Pediatr Radiol 1990; 20: 550-2
Como consecuencia de la pérdida de
heterozjgocidad (pérdida del alelo materno), el 12%
de los pacientes con SBW están predispuestos a
desarrollar neoplasias. Ciertos estudios postulan
que la ausencia del gen materno que codifica para
la producción de IGF2 provoca una mayor
predisposición al desarrollo de neoplasias tales
como tumor de Wilms y rabdomiosarcoma, entre
otros (8)(9). Esto indica que dependiendo de la
alteración genética que provoque el síndrome, ésta
significará un mayor o menor riesgo para el
desarrollo de neoplasias. Asimismo, cuando existe
hemihipertrofia asociada al SBW, el riesgo de
desarrollar malignidad aumenta a un 40% (10).
Dado lo anterior, Andrews y Amparo reafirman la
necesidad de brindar mayor énfasis a la exploración
abdominal durante el examen físico, así como
realizar ultrasonidos abdominales al menos cada
tres meses, para detectar tumores intraabdominales
de manera precoz, así como medición sérica de
alfa-fetoproteína (9).
ABSTRACT
Beckwith-Wiedemann syndrome is a genetic
disorder characterized
by
macroglossia,
abdominal wall defects, visceromegaly and
neonatal hypoglicemia, among others. It was first
described by Beckwith in 1963 and currently is
considered an autosomal dominant genetic
disease. The gene responsible for it has been
well cathegorized and is located in the short arm
of chromosome 11.
We report here the first
case
of
Beckwith-Wiedemann
syndrome
confirmed in Costa Rica by means of
citogenetical techniques.
CONCLUSIONES
Anteriormente los cariotipos se realizaban
sin técnicas de bandeo cromosómico, por lo cual la
mayoría de los casos de Beckwíth-Wiedemann se
reportaban como normales. Hoy en día gracias a
moleculares
y
de
bandeo
las técnicas
cromosómico, se pueden hacer diagnósticos más
confiables y brindar consejo genético más
apropiado según el tipo de alteración genética que
provoque el síndrome.
Palabras
clave:
Beckwith-Wiedemann,
hipoglicemia,
trastorno
genético,
bandeo
cromosómico, cromosoma 11 p15.5
En casos como el de nuestro paciente, al
detectarse una deleción en el cromosoma 11,
estaría indicado la realización de un cariotipo
materno con el fin de descartar que esta no sea
portadora de una translocación balanceada y que
dicha aberración se debió al azar.
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