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NEUROTRANSMISORES Y FISIOPATOGENIA DEL DETERIORO COGNITIVO
Dr. Raúl Luciano Arizaga
Neurólogo argentino, especializado en Deterioro Cognitivo y Demencia. Expresidente
del Grupo de Investigación de Demencia de la Federación Mundial de Neurología.
En
la década de los 60 del siglo
XX la tasa de mortalidad era 16,5
por cada mil habitantes y para el
año 2010 se había reducido casi
un 50% (8,7 por mil).
La estructura de la población cambió, pues en un siglo la expectativa de vida aumentó entre 20 y 30
años, y la tasa de natalidad disminuyó gracias al advenimiento de
los anticonceptivos y el acceso de
la mujer a la educación.
Estas dos variables han llevado a
un envejecimiento de la población
y como consecuencia a un aumento de los trastornos neurodegenerativos que causan deterioro cognitivo y demencia.
Con este planteamiento inició su
conferencia el Dr. Raúl Luciano Arizaga, quien presentó la imagen de
un cerebro sano en comparación
con uno con Alzheimer avanzado,
donde se puede observar el daño
concreto que produce esta enfermedad.
Para contextualizar la importancia que está tomando el deterioro
cognitivo, hizo referencia a cifras
de la Organización Mundial de la
Salud (OMS), en las que se puede
observar que la Enfermedad de
Alzheimer (EA) y otras demencias
en 2002 ocupaban el octavo puesto como causa de muerte, mientras que para 2010 eran la cuarta
causa de mortalidad en la población mundial.
De aquí la importancia de comprender mejor la fisiopatogenia
de esta enfermedad, a fin de desarrollar tratamientos más efectivos, así como visualizar abordajes
preventivos.
El Dr. Arizaga planteó que las causas que tradicionalmente se han
considerado responsables de la
aparición de la EA, hoy en día están en controversia. “La hipótesis
amiloide se desarrolló hace más
de 20 años y plantea que los depósitos de la Proteína Precursora
de Amiloide (APP –siglas en inglés-) son la causa tóxica del daño
neuronal y sináptico, que lleva al
deterioro cognitivo y demencia; a
esto se agregaron luego la alteración de la proteína Tau, que causa
degeneración neuronal, y el déficit
colinérgico.
Sin embargo, hoy en día hay evidencias que reportan que estas
teorías no son suficientemente
explicativas de la aparición de la
EA”.
Hizo referencia al estudio de
Drachman, publicado en Alzheimer & Dementia en 2014, en el
que se cuestiona el depósito amiloide como la causa primaria de la
EA, pues si lo fuera, sería terapéuticamente efectivo remover los
depósitos de amiloide-ß. “Es posible que contribuya o sea un epifenómeno resultante de otros procesos. Ahora bien, una hipótesis
alternativa debe explicar la razón
por la que la toxicidad amiloide no
es la etiología de la EA, cuáles son
los mecanismo alternativos de la
neurodegeneración y por qué se
observa acumulación de amiloide
tanto en cerebros con EA como en
aquellos con deterioro mínimo e
incluso en normales”, acotó el Dr.
Arizaga, quien a través de un algoritmo explicó las controversias
e inconsistencias de la hipótesis
amiloide.
En primer lugar, en la agregación
de amiloide-ß que causa placas, se
ha demostrado que en invididuos
con cerebros normales hay depósitos amiloides. Segundo, ante el
planteamiento de que las placas
amiloides causan disfunción sináptica y neuroinflamación, no se
ha logrado demostrar el correlato entre las placas y el deterioro
cognitivo. Tercero, no ha quedado
clara la presencia de oligómeros
in vivo. Cuarto, los modelos animales utilizados para la comprobación de esta hipótesis han presentado sesgos. En quinto lugar,
la heterogeneidad patológica y las
comorbilidades no han podido ser
explicadas por la hipótesis amiloide. Sexto, el amiloide-ß tiene
otras funciones fisiológicas normales que también pueden afectarse.
Séptimo, los factores genéticos
implicados en la EA pueden interpretarse independientemente del
amiloide. Octavo, la función de la
APP es mucho más compleja que
la producción de amiloide-ß y podrían estar implicados otros miembros de la familia APP. En noveno
lugar, no están claros los gatillos
de pérdida neuronal y sináptica, ni
de neuroinflamación, ni la relación
patológica entre el amiloide-ß y la
Tau.
Las últimas dos inconsistencias
están en la trisomía 21, donde se
ve que el inicio de la demencia en
pacientes con síndrome de Down
es muy variable a pesar de que el
100% de estos tienen placas en la
quinta década de su vida y, por último, la ApoE tiene gran cantidad
funciones, tanto o más importantes que su relación con la reducción del clearence de amiloide-ß
(inflamación).
Respecto a los neurotransmisores,
el Dr. Arizaga señaló que los déficits colinérgico, serotoninérigo
y glutaminérgico ocurren en las
etapas tempranas de la EA, mientras que las catecolaminas, GABA
y somatostatina disminuyen en la
enfermedad avanzada. Agregó
que los cambios neuroquímicos
no reflejan una atrofia global sino
que siguen patrones específicos
de neurodegeneración según las
entidades patológicas.
Al profundizar en la hipótesis colinérgica, comentó su evolución
histórica y destacó que existe evidencia preclínica y clínica de su
participación en el aprendizaje,
memoria y comportamiento. “Se
ha observado una correlación entre el deterioro cognitivo y el déficit colinérgico, lo que es la base
del tratamiento sintomático con
inhibidores de colinesterasa aumentando la disponibilidad de
acetilcolina en la sinapsis. De hecho, esta es la única clase terapéutica que, junto con la memantina,
ha sido aprobada para el tratamiento sintomático de la EA. Los
resultados obtenidos en mejoría
de la cognición han sido modes-
tos, pero la mejora conductual ha
sido inesperadamente frecuente.
Por lo tanto, podría pensarse que
el rol del sistema colinérgico es
menos directo y que intervienen
otros neurotransmisores como serotonina y glutamato”.
El Dr. Arizaga afirmó que está demostrado que la acetilcolina es el
neurotransmisor más importante
del cerebro relacionado con la
cognición. En cuanto a la serotonina comentó que solo un 1% a 2%
se encuentra en el cerebro y el resto está en las plaquetas, los mastocitos y las células cromafines.
“En la EA se ha observado reducción de la actividad serotoninérgica que puede deberse a la propia
denervación, con una significancia
clínica parcial”.
En cuanto al glutamato, destacó
que se ha demostrado que este,
el aspartato y otros neurotransmisores son activadores neuronales
y explicó la actividad sináptica y
presináptica del mismo.
“Además, la evidencia demuestra
que el glutamato y el aspartato
son los principales neurotransmisores de las neuronas piramidales.
Es importante destacar que la evaluación de la neurotransmisión en
las neuronas glutamatérgicas es
más compleja que la de otro tipo
de neuronas, y la contribución del
L-glutamato al grupo de neurotransmisores es relativamente pequeña, por lo que es difícil determinar el papel de los cambios de
su concentración en la EA. Sin embargo, estudios han reportado una
marcada disminución del glutamato en la zona de vía perforante del
hipocampo en esta enfermedad”.
El Dr. Arizaga continuó con el papel de las mitocondrias y señaló
que en la EA se ha observado que
hay un daño predominante en las
mitocondrias sinápticas; también
comentó los factores neurotróficos involucrados en la fisiopatogenia de esta enfermedad, entre
los cuales están el factor de crecimiento neural y el factor neutrófico derivado del cerebro (NGF y
BDNF –siglas en inglés-), así como
la Neurotrofina-3 (NT-3) y la Neurotrofina-4/5 (NT4/5).
Cada uno tiene un receptor y diferentes funciones establecidas en el
cerebro que se observan en la siguiente figura.
Por último, hizo referencia al déficit
del transporte axonal. “Tanto la evidencia experimental como la patológica indican que las neuronas afectadas en la EA presentan un patrón
retrógrado de neurodegeneración,
donde el daño sináptico y axonal
preceden al daño somático que lleva a la muerte celular neuronal. Las
evidencias a este respecto y la mielinización observada en áreas cerebrales afectadas por la EA sugieren
que la disfunción y degeneración
axonal representan un importante
componente de la patogénesis de
esta enfermedad”.
El Dr. Arizaga culminó su ponencia
agregando que en la neurodegeneración también colaboran: anomalías del citoesqueleto, estrés oxidativo, disbalances de Ca+, disfunción
mitocondrial, daño neuronal por
inflamación, fallas en la degradación de proteínas, disfunción de la
barrera hematoencefálica y otros
factores.
“Una hipótesis alternativa debe
poder explicar las razones por las
que la amiloide no sea el inicio de
la cascada fisiopatológica en la EA,
qué mecanismos alternativos causan la neurodegeneración y por qué
la acumulación de amiloide ocurre
tanto en cerebros de pacientes con
EA como en los de individuos normales”, afirmó el Dr. Arizaga, para
concluir con una reflexión muy apropiada para el tema.