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Tratamiento personalizado del cáncer basado en la generación de modelos
tumorales u orthoxenografts® en ratones atímicos.
Alberto Villanueva. Laboratorio de Investigación Traslacional, Instituto Catalán de
Oncología (ICO)- Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL),
08907 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España.
Los tumores asociados a síndromes hereditarios son causados por mutaciones en
genes de alta penetrancia y predisposición; y la mayoría de ellos se transmiten
siguiendo un patrón autosómico dominante. Así, la identificación de las mutaciones
patogénicas en los miembros afectos de una familia permite realizar pruebas de
predicción a otros miembros en riesgo. Las Unidades de Consejo Genético de los
hospitales son las encargadas de coordinar tanto el manejo clínico de estas familias
como de los miembros afectos como no afectos.
Los tratamientos personalizados del cáncer u oncología personalizada se
fundamentan en la identificación de la mejor correlación entre las propiedades
intrínsecas del tumor (mayoritariamente sus características genéticas) y los
tratamientos de quimioterapia. Presuponemos que para los miembros de una familia
portadora de una mutación concreta, y afectos de cáncer, la identificación de un
tratamiento útil para uno de estos pacientes puede ser útil para: (i) el tratamiento en un
futuro de otros miembros afectos de la misma familia, así como (ii) el tratamiento de
otras familias portadoras de la misma alteración/mutación. El objetivo de nuestro
trabajo ha sido la generación de orthoxenografts®, o modelos tumorales generados en
ratones atímicos tras la implantación de fragmentos tumorales provenientes de
pacientes con tumores hereditarios obtenidos tras la cirugía, como potentes
herramientas preclínicas donde identificar la mejor opción terapéutica.
A diferencia de otras aproximaciones, la gran ventaja de los orthoxenografts® es que
los tumores son implantados en el ratón de forma ortotópica, es decir, en el mismo
órgano de origen. Tumores que mimetizan la histología, genética, epigenética así
como la respuesta a los fármacos del tumor primario original. Pequeños fragmentos
del tumor primario son obtenidos en fresco tras la cirugía (con consentimiento del
paciente) de: (i) tumores primarios de cáncer colorectal (CCR) y tumores de
endometrio (END) de pacientes con Síndrome de Lynch, (ii) tumores de mama y de
ovario de pacientes afectos del Sindrome Hereditario de Cáncer de Mama y Ovario (en
inglés HBOCs), y (iii) tumores malignos de la vaina de nervios (en inglés MPNSTs)
tanto esporádicos como de pacientes de neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Aunque no es
el foco de esta charla, esta misma estrategia también la estamos realizando para
tumores esporádicos (es decir sin un componente familiar) de mama, colon, ovario y
endometrio, entre otros.
Los tumores son recogidos en fresco por el patólogo y enviados por mensajería al
Instituto Catalán de Oncología (ICO)/IDIBELL de L’Hospitalet de Llobregat, (Barcelona)
desde cualquier punto de España, e implantados durante las 24 h siguientes a su
extracción. A su recepción, los tumores son tratados con unas soluciones especiales
que hemos desarrollado en nuestro laboratorio (“Revitalizing Tumor Media”), siendo
posteriormente implantados de forma ortotópica (significa en el mismo órgano de
origen del tumor) en ratones desnudos jóvenes. Así, los tumores de ovario son
implantados en los ovarios de la ratona, los de mama en las mamas, y los de
neurofibromatosis en el nervio ciático del ratón. Una vez el tumor humano ha crecido
en el ratón (en un periodo de entre 2 - 6 meses), el animal es sacrificado, el tumor
extirpado, troceado e reimplantado en otra ratona joven. De esta forma expandimos el
tumor para: (i) generar más masa tumoral para los diferentes estudios, (ii) lo
criopreservamos como muestra viable en N2 líquido para su reimplantación en un
futuro, y (iii) lo expandimos para realizar los estudios de respuesta a fármacos.
Los orthoxenografts® así generados, son caracterizados a nivel histológico y genético
(histogenética). Con el objetivo de identificar en el ratón la mejor opción terapéutica
para cada tumor/orthoxenograft, los ratones son tratados con diferentes fármacos
seleccionados en base a sus características histogenéticas. Actualmente, y como
prueba de concepto de la utilidad de nuestra aproximación, ya hemos demostrado en
varios casos de cáncer de ovario y de mama hereditarios que el tratamiento
identificado en el orthoxenograft del paciente de un miembro de la familia ha sido útil
para el tratamiento de otros miembros afectos portadores de la misma mutación. De
esta forma, nuestra estrategia de oncología personalización puede ser útil tanto para:
(i) el miembro afecto, (ii) para otros familiares portadores de la mutación y que
desarrollen el tumor en un futuro, así como (iii) para otras familias portadoras de la
misma mutación. Estrategia que de una forma más genérica puede ser aplicada a
otros tipos de tumores hereditarios (ej. cáncer de páncreas, melanoma, síndrome de
Li-Fraumeni, etc.), así como para tumores esporádicos. Actualmente estamos
desarrollando estas estrategias de tratamientos personalizados basados en la
generación de orthoxenografts esencialmente en cáncer de ovario, aunque también
para colon y pulmón. Además, el disponer para un tipo de tumor (ej. cáncer de ovario)
de orthoxenografts tanto de tumores esporádicos como de hereditarios nos ha de
permitir identificar las mejores aproximaciones terapéuticas para ambos tipos de
tumores, haciendo que una enfermedad tan heterogénea como es el cáncer de ovario,
no sea tratada de forma homogénea. En conjunto nuestra aproximación nos ha de
permitir mejorar el tratamiento/respuesta de las pacientes afectas de cáncer de ovario.