Download Dr. Fernando BELTRAMONE Receptividad

Dr. Fernando
BELTRAMONE
Tocoginecólogo, especialista en
Medicina Reproductiva (SAMeR),
y en videolaparoscopía (SACiL)
Receptividad Endometrial y la Ciencia de la Implantación
Receptividad endometrial
e implantación
J Brosens, C Coutifaris, C Bourgain
(1) Haig, The quarterly review of
biology 68:495; 1993
J Brosens: Science of implantation
 Embriones top: 70% aneuploidías en estudios con arrays.
 Fund. causados por no disyunción mitótica, en lugar de fallas de
meiosis
 Pérdidas: Preimplantacional 30%; Ab preclínico 30%, AbE
10-15%.
 Hipótesis del conflicto materno-fetal(1): El conflicto de
intereses materno y fetal origina evolución reproductiva e
innovación
 Existe una estrategia para salvaguardar a la madre contra un
embrión altamente invasivo y anormal
 El embrión debe adquirir la capacidad de adaptarse a esta
respuesta materna para poder implantar.
(2)Teklenburg, PLoS one, 2010
(3) Salker, PLoS one, 7:e52252;2012
 Ventana de implantación: D 19-23 (reprogramación
epitelioide(2)→ tolerancia al embrión semialogénico,
implantación, biosensor embrionario)
 La decidualización humana no necesita de señales
embrionarias (P y cAMP).
 Se inicia en la fase lútea media en céls estromales pegadas a
art. espiraladas y en la base del endometrio.
 En la fase secretoria tardía, alcanza todo el endometrio.
 Convierte céls estromales en secretoras epiteliales.
 Al inicio, se asemeja a respuesta inflamatoria aguda, con
radicales libres y mediadores proinflamatorios.
 Esto induce la expresión de genes proimplantatorios
fundamentales y determina la ventana de implantación ( Hbegf,
Lif, Bmp2, Wnt4)(3)
 Como respuesta, se activa una respuesa antiinflamatoria,
limitando la migración de LiT a la interfase feto-materna
 Time lapse: céls decidualizadas migran hacia el embrión
 La inactivación de este proceso en modelos de cocultivo suprime
la invasión trofoblástica: DEBE haber Rta inicial decidual para la
invasión embrionaria
 Encapsulamiento decidual: cobertura del embrión con céls
deciduales, con actividad limitante de la invasividad.
 Esta «plasticidad endometrial» es crítica en los mamíferos para
una implantación exitosa.
 Cocultivo: embriones de mala calidad → stress resp (IL),
impiden implantac.
 Embrión anormal → autodestrucción de céls deciduales,
interferencia con la producc de hCG del trofoblasto, y probablem.
↓ de RP en decidua → proinflamat ≈ premens
 Menstruac → renovación, gracias a stem cells alrededor de los
vasos, que origina nueva decidua.
 Mala decidualización=pobre selecc embrionaria
 Endom: fase pro y antiinfl que decide la ventana implant.
 En Bx endom LH+7/11, entre marcadores de decidualizac
(Prl, ProK1,sgk1), sgk1 marcador putativo de implantac.
 En AbR, sgk1 claramente < que controles
 Sería un producto decidual con efecto antiinfl
 Implantación tardía: > AbE; una decidualizac inadecuada,
lleva a implant tardía y AbR
sgk1
AbR
Receptividad
Selectividad
FIM
EDT
Grb10
C Coutifaris: Trofoblasto e
imprinting
 Zigoto → Blasto: desmetilación progresiva; remetila luego de
implant.
 A > tiempo en cultivo, > imprinting (metilac)
 < metilac en placentas de niños de FIV que controles. No
correlaciona con peso al nacer
 Grb 10 ↓ crecim fetal. ↓ EGFr, IGF1r y IR. Si se metila,
expresion materna, y crecim normal. Si se demetila,
sobrecrecimiento por no expresión. Difiere entre FIV y
espontáneos. Si cambia 5% a 20% de O2 en medio, ↓ su
expresión embrionaria, → supresión de crecimiento fetal (bajo
peso)
 Ratas: Superovuladas con ET, placentas mucho < que las
ovuladas espontáneas y ET, con >expr de grb10
(4)Lass, Hum Reprod 13:3203;1998
(5)Noyes, Fert Ster 1:3;1950
(6)Evans, Hum Reprod 27:2747;2012
(7)Murray Fert Ster 81:1333;2004
C Bourgain: Hormonal Conditioning of the
Endometrium
 Luego de la estimulación estrogénica (mitótica), la P induce
diferenciación a nivel glandular, estromal e inmune proimplantatoria.
 En ciclos de HOC esto está alterado, con menor capacidad receptiva
que ciclos naturales(4)
 El fechado endometrial en ciclos HOC no se equipara a ciclos naturales
 En el día OPU se ha observado mayor secreción glandular, vacuolización
subnuclear prematura, y cambios vasculares y estromales (<> al estroma
compacto y glánds com mitosis del ciclo natural)
 Tanto en ciclos con ags y antags
 Existe un grupo particular de pacientes con endometrio extremadamente
avanzado y edema estromal, con una expresión génica diferente al resto
 Gene array en bx endom sería más exacto que fechado(5,6)
 El fechado endometrial HISTOLÓGICO no tiene la exactitud necesaria
para ser un elemento de Dx (7)
Endometrio no receptivo
Endometrio receptivo
mitosis glandular (1) y estroma (2)
vacuolización supranuclear (3)
y estroma compacto
y subnuclear (4) vacuolización y
secreciones en las glándulas (5)
(8)Labarta Hum Reprod 26:1813;2011
 Sólo unos pocos genes deciden si es receptivo o rejecting
 Fase receptiva en LH+7, tiene down reg de proliferac.
 Los ciclos COH ya tienen endom secretor el día de OPU, ≠ al
ciclo natural. Después del D7 post OPU, enlentece la
diferenciación.
 Esto explica por qué hace falta P exógena
 Lo que lo causa es el ↑ precoz de P (<1,5ng/ml) en ciclos de
COH. El efecto ocurre en ET fresco y no FET (8).
 En ciclos con antags, se vio relacionado a niveles de LH
tempranos en stim, duración de la FSH antes del antag, y
demora en iniciar la hCG.
(cont)
 Cuanto más larga la fase folicular, mayor riesgo de pico
prematuro de LH. Esto afecta la expresión génica endometrial.
No importa si son agon o antags, casi todas tienen secrec
prematura.
 Probablemente por priming de RP, inducido por el hiperE2, y una
subida rápida de P por la hCG
 Las que tienen >3d de diferencia del dating es similar en antags
vs ags: no se embarazan en ET
 Las que se embarazan tienen fuera de fase, pero no
exagerado.
 La red de genes COX-2 está sobreexpresada en las que no se
embarazan, ya que induce ↑PgE2 (proinflamatorio, y disruptor
del orden de células inmunocompetentes en la decidua).
Gracias