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People Marie Curie Actions International Incomming Fellowship Dra. Verónica Ramos Banco Andaluz de Células Madre GRANADA veronica.ramos@juntadeandalucia.es Marie Curie International Incommingg Fellowship p McMaster University Banco Andaluz de Células Madre CANADA GRANADA ESPAÑA Marie Curie International Incommingg Fellowship p Objetivo: Atraer a investigadores excelentes de terceros países para que desarrollen su actividad investigadora en Europa (EU27) durante 1 o 2 años. Requisitos del investigador: - Estar en posesión del título de Doctor o tener experiencia mínima de 4 años(a tiempo completo) contabilizables a partir de la obtención del título que les habilita para incorporarse p p al programa p g de doctorado. -Tener nacionalidad de un tercer país. - No haber residido o desarrollado su actividad investigadora durante más de 3 años, en los 4 años anteriores al año de solicitud de la beca, en un país Miembro de la UE o País Asociado. - No haber residido durante más de 12 meses durante los últimos tres años previos a la solicitud en el país de destino. Generation of hematopoietic repopulating cells fromm human embryonic cell lines by overexpressing HOXA9 alone or in co-culture with cord bl d d blood derived i d mesenchymal h l stem cells ll 2007 Candidato: Verónica Ramos Mejía Investigador Principal: Pablo Menéndez Host Institution: BACM Leukaemogenesis Developmental Impact of MLLMLL-AF4 Fusion Gene Linked to Infant Acute Lymphoblastic Leukaemia on Human Stem Cell Fate 2008 Leucemias Infantiles The “Two-Hit Model” : Prof. Mel.Greaves A B FASE DE PRE--LEUCEMIA PRE Nacimiento FASE DE LEUCEMIA 3-5 años A: Primer evento oncogénico iniciador. Origen prenatal LLA Pre B: TEL-AML1 ; t(12;21) LLA Pro B: MLL-AF4 ; t(4;11) ( ; ) LMA: AML1-ETO ; t(8:21) B: Segundo evento oncogénico y desencadenante. Origen postnatal Las células madre embrionarias como nuevos modelos de estudio en patologías humanas Células madre y progenitoras ONTOGENIA Embrionarias: Derivadas de la Masa Celulas Interna del Blastocisto (hasta dia 14) Fetales: Obtenidas a lo largo del periodo de gestacion (despues del dia 14-16) Neonatales: Obtenidas de la sangre del cordon umbilical Adultas: Obtenidas de diferentes tejidos adultos: Medula Osea Cerebro Piel Glandula mamaria Colon Grasa JERARQUIA C. Madre: capaz de proliferar simetricamente y diferenciarse en multiples tejidos C. Progenitora: g capaz p de p proliferar asimetricamente y diferenciacion reducida C. Diferenciada: Celula madura y funcional. Las células madre embrionarias como nuevos modelos de estudio en patologías humanas Células madre embrionarias humanas Células de soporte extraer MCI blastocisto Establecimiento de lineas celulares Las células madre embrionarias como nuevos modelos de estudio en patologías humanas Células madre embrionarias humanas Las células madre embrionarias como nuevos modelos de estudio en patologías humanas Células madre embrionarias humanas APLICACIONES POTENCIALES 9 Medicina Regenerativa 9 Biología del Desarrollo 9 Biología de enfermedades humanas 9Testar fármacos y estudios de toxicidad Las células como madre embrionarias como nuevos Las CMHE modelo del modelos de estudio en patologías humanas desarrollo embriorario humano Embrión Ovulo MCI espermatozoide Morula Blastocisto Ectodermo Cuerpos embrionarios teratomas CMEH Endodermo Mesodermo Las células como madre embrionarias como nuevos Las CMEH modelo del modelos de estudio en patologías humanas desarrollo embriorario humano Células madre indiferenciadas (pluripotentes) Diferenciación Precursores específicos de línea í Células maduras diferenciadas Estudios de expresión génica Identificación de factores de transcripción Estudios de ganancia/pérdida de función para validar la funcion de los genes importantes en la dif diferenciación i ió Menendez y cols. Cytotherapy 2006; Stem Cell Reviews 2006 células modelo madre embrionarias nuevos Las CMEHLascomo para elcomo estudio modelos de estudio en patologías humanas de enfermedades humanas Tratamiento químico Manipulación genética Fertilización i vitro in it Morula CMEH con genotipo característico de una enfermedad genética células modelo madre embrionarias nuevos Las CMEHLascomo para elcomo estudio modelos de estudio en patologías humanas de enfermedades humanas Tratamiento quimico Manipulación genética ¿Que es lo que pasa? CMEH con genotipo característico de una enfermedad genética ¿Se puede arreglar? ¿Puede ser tratado con algún farmaco? CMEH derivada de un de una enfermedad genética Diferenciación hematopoiética de las CMEH CD45negPFV 10 4 R1 R1 R2 R2 4.1% Undifferentiated hESC Embryoid Bodies 10 0 104 CD45negPFV PECAM-1+Flk1+VE-Cad 104 CFU-M CFU- BFU-E BFU- CD45 APC CFU--G CFU 100 104 CD34 FITC HEMATOPOIESIS CD45+CD34 + CFU capacity ENDOTHELIUM PECAM-1+ Flk1+ VE-Cad+ eNOS+ vWF + LDL Uptake Network Structure DEFINITIVE HEMATOPOIESIS In vivo hematopoietic reconstitution Las CMHE como modelo para el estudio de leucemias infantiles MLL-AF4 CMEH Transgénicas Diferenciación de cuerpos embrionarios Precursores Hemogénicos Progenitor Hematopoiético Células Maduras Analizar el efecto del gen de fusion en la diferenciacion hematopoietica de células embrionarias ¿Cual es el segundo evento oncogénico, desencadenante de la leucemia? CMEH transgénicas MLLAF4 Phase--constrast morphology of MLLAF4Phase MLLAF4-transgenic hESCs MLL--AF4 mRNA Expresion MLL MLL--AF4 protein Expresion MLL CMEH transgénicas MLLAF4 20 250 CD45neg PFV 2 SSC (X1000) % of cells 15 10 5 0 50 40 7AAD CD45neg PFV 35 105 D4 D7 D11 D15 CD45+ CD34+ Cells 105 D22 CD45+ Cells 4 30 % of cells 102 1 25 20 3 15 10 5 102 102 CD45-APC 105 4 %o of cells CD455+ Cells CD344-FITC 0 D4 D7 D11 D15 D22 D15 D22 CD45+CD34+ Cells 3 2 1 0 D4 D7 D11 Las células pluripotentes inducidas como modelo para el estudio est dio de leucemias infantiles Las células pluripotentes inducidas como modelo para el estudio de leucemias infantiles Induced Pluripotent stem cells (iPS cells) Zaehres and Scholar, Scholar Cell 2007 Zaehres and Scholar, Cell 2007 Las células pluripotentes inducidas como modelo para el estudio de leucemias infantiles Oct4 Sox2 Klf4 Myc Diferenciación hematopoietica CD34+ Oct4 Sox2 Lin28 Nanog iPS cell Las células pluripotentes inducidas como modelo para el estudio de leucemias infantiles Oct4 Sox2 Klf4 Myc Diferenciación hematopoietica CD34+ Oct4 Sox2 Lin28 Nanog iPS cell Analizar el efecto en la diferenciacion hematopoietica Diferenciación hematopoietica Blastos MLL-AF4 MLL-AF9 iPS cell 19 diciembre 2008 Ethical review People Marie Curie Actions International Incomming Fellowship 1 septiembre 2009 BACM, Granada
