Download Heather Etchevers: La investigación Médica del Nevus

DRA. HEATHER ETCHEVERS
¿EN QUÉ PUNTO SE ENCUENTRA LA
INVESTIGACIÓN SOBRE EL NEVUS
GIGANTE CONGÉNITO?
Llegó a Francia desde los Estados Unidos en el momento de su tesis de biología
molecular. Esta joven mujer decidió quedarse en nuestro país (Francia) para formar
una familia y empezar en paralelo una carrera como investigadora en el Instituto
Nacional de Salud de Investigación Médica (INSERM). Heather Etchevers fue
reconocida por el organismo de salud por los aspectos prometedores de su trabajo
que realiza con su equipo en el programa “Avenir”.
Entrevista:
“En el laboratorio donde trabajo hoy se está estudiando un número limitado de
genes implicados en malformaciones cardiovasculares, y algunas vías de
efectores de la proteína en la piel y el cerebro en modelos aviares y de ratones,
en varios grupos de pacientes.
Dirijo una parte del equipo del Dr. Stéphane Zaffran, otro biólogo que ha
elegido aliarse con la unidad de investigación de INSERM número 910 (Genética
Médica y Genómica Funcional), dirigido por el Profesor Nicolas Lévy. El objetivo
de estas investigaciones es contribuir a una mejor comprensión de estas
enfermedades, desarrollar herramientas de diagnóstico, optimizar la gestión
de los pacientes y la prevención de enfermedades, y como objetivo final,
proponer soluciones terapéuticas.
Las células de la cresta neural (CCN), que aparecen al final del primer mes de
embarazo, son las células madre involucradas en la formación de muchos
tejidos, incluso en la piel, durante la embriogénesis. Cuando los genes
normalmente activados para crear proteínas que intervienen en la
diferenciación de CCN son transferidos, los derivados de los CCN sufren riesgo
de malformaciones y cáncer. Este es el caso particular de la célula pigmentaria,
el melanocito, responsable de patología del Nevus Gigante Congénito.
El año 2012 fue un buen año para la Asociación Naevus2000 France Europe,
para los que dirijo la junta médico-científica desde 1999, año en que nació mi
hija con un Nevus Gigante Congénito.
Traducción del francés – Asonevus
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El nevus gigante congénito (NGC) es una malformación poco frecuente que se
desarrolla en el útero, que no es hereditaria ni transmisible, y que en algunos
casos viene acompañada de problemas neurológicos o de un melanoma
maligno.
Es una coincidencia que también fuera 1999 el año en el que Laurence Baert,
apoyada por su familia y algunos visionarios, decidiera formar una asociación
para promover no solamente las curas de las heridas del cuerpo y del espíritu,
y facilitar que la información circule sin fronteras, sino también buscar
soluciones efectivas con apoyo directo en la investigación biomédica. Era una
primicia en Francia, y de forma independiente ese mismo año las asociaciones
de EE.UU. y Reino Unido también reconocieron la utilidad de buscar sus
propias soluciones para una enfermedad rara, que de lo contrario no atraería la
atención de los investigadores y los médicos.
¿Cuáles son los progresos médicos con la ayuda de Kiwanis?
Varias iniciativas han tenido lugar durante estos años. Estuve presente en una
segunda licitación a finales de 2011 para Naevus Francia Europa en 2000. El
dinero recaudado con las acciones de divulgación y solidaridad, y con el
apadrinamiento nacional de los clubes Kiwanis y Cirque Amar et Naevus 2000
France Europe, ha permitido apoyar mi proyecto de investigación llamado
"Desarrollo y estudio de modelos animales del Nevus Congénito Gigante".
Desde el verano de 2010, he constituido una gran muestra para investigación
(cohorte) con ADN constitucional (extraído de sangre o de saliva) de los
pacientes con NPG, que pronto encontrará su complemento con la recogida de
tejidos provenientes de operaciones quirúrgicas, con la colaboración de cinco
centros franceses. Acabo de recibir la opinión favorable del área de
preselección de “Pole Recherche” Clínica INSERM para hacerme responsable del
proyecto de recolección multicentro de tejidos, proyecto de cuya asistencia
jurídica se ha hecho cargo la asociación Naevus 2000 France Europe en 2012
como parte de mi proyecto.
A día de hoy estamos en el proceso de solicitar el acuerdo del Comité Asesor
sobre el trato de la información en la investigación en salud, de la Comisión
Nacional de la informática y libertades (CNIL) y por último, lo vamos a
presentar a la Comisión de Protección de las Personas en la Investigación
Traducción del francés – Asonevus
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Biomédica. Así es como se lleva a cabo la investigación. A veces, lentamente,
pero es para proteger mejor a las personas involucradas. Especialmente
cuando se trata de una recogida de tejidos de menores de edad.
Mientras tanto, he realizado varios análisis con ADN de la sangre (la mayoría
de la cohorte), pero también de tejidos de niños operados, cedidos de forma
anónima y sin datos clínicos de mi colega la Dra. Sylvie Fraitag, del Hospital
Necker de París. Nuestra hipótesis es que la mutación causante estará presente
sólo en el tejido afectado. El término es "mutación somática”.
Sin embargo, después de la proporción de mutaciones en el gen que codifica
un factor secretado, conocido como el "factor de células madre", por su
capacidad para multiplicar los precursores de melanocitos, o “ligand de KIT "
en otra patología de hiperpigmentación, hemos secuenciado este gen en el
ADN de todos los pacientes, constitucional o somático, sin encontrar una
mutación. Por lo tanto, la función del receptor KIT en la supervivencia y
multiplicación de la población de melanocitos es innegable, y su implicación en
la patogenia queda probada.
Mi grupo ha seguido buscando variantes y mutaciones funcionales en el gen
MC1R en colaboración con colegas del Hospital Great Ormond Street en
Londres, en nuestras cohortes estadounidenses y francesas, constituidas por
una población distinta de la inglesa. Mis compañeros, dirigidos por la Dra.
Verónica Kinsler han puesto de manifiesto el papel del MC1R como gen
modificador del fenotipo sin, sin embargo, poder encontrar los verdaderos
genes que son su causa. Es decir, que en personas portadoras de variantes en
este gen, conocido por ser asociado al pelo pelirrojo o muy rubio, ha habido
una asociación con las formas del NGC más severa (pero no así las más
oscuras). Y muchas personas tienen variantes MC1R, y ello les da una tez
pálida o pelirroja, sin desarrollar un NGC.
Con un estudiante de L3, sin embargo, hemos analizado la expresión del
receptor MC1R hecha por este gen, y sus ligandos - agonistas o antagonistas en el curso del desarrollo del embrión de pollo. Esto saldrá próximamente en
una publicación científica, y yo presenté nuestros resultados a la Sociedad
Europea para la Investigación de Células Pigmentarias (ESPCR) en Ginebra en el
mes de septiembre. Sorprendentemente, el receptor no ha estado presente
precozmente en los melanocitos fetales, como si lo está en los melanocitos
Traducción del francés – Asonevus
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maduros. Fue encontrado en el cartílago y en los precursores musculares en
proceso de formación, y el ligando estaba en muchos tejidos con un patrón
dinámico y cambiante con el tiempo. Esto probablemente podrá explicar la
asociación estadísticamente significativa de una ponderación ligeramente
superior al nacimiento de niños con NGC en la cohorte cuando se comparan
con la población normal, pero aún quedan muchas preguntas.
El grupo de la Dra. Kinsler finalmente informó en el Congreso de la Sociedad
Americana de Genética Humana en noviembre pasado, que han identificado
una mutación mayoritaria, sólo en los tejidos provenientes de nevus o de
melanoma, en un paciente con NGC. Este documento se publicará en breve en
el Journal of Investigative Dermatology en el primer trimestre de 2013. Esta
mutación también se encuentra en muchos tipos de cáncer, y no puede
explicarlo todo en la patogénesis. Se encuentra en un agente de la proteína
que ya explorábamos como una posible causa del NGC, dentro de un modelo
inusual: el embrión de pollo.
Difundir la información entre las eminencias de la medicina …….
La financiación que me dio la asociación Naevus France Europe 2000,
recaudación que consiguió con la ayuda de Kiwanis, me permite también
proporcionar huevos fecundados al laboratorio. Estos huevos son
transportados y almacenados a temperatura baja (15 ° C) para no seguir
desarrollándose, y a la semana se les pone a 38 ° C con el fin de continuar su
gestación de manera sincrónica. Así, tenemos un excelente sistema, de bajo
coste y accesible para manipular la expresión de genes directamente en el
embrión.
Mi equipo ha puesto a punto las condiciones técnicas para hacer un modelo
animal de NPG con el embrión del pollo, apuntando los progenitores mediante
la electroporación in ovo con vectores ADN de expresión. Los primeros
resultados obtenidos con el gen BRAF (del que tenemos la misma proteína que
el pollo) nos muestran que podemos inducir áreas localizadas de proliferación
melanocitos en la piel fetal de pollo. También probamos con un gen que
pensábamos que era el efector de la señal de Braf a nivel nuclear, sin tener
resultados reproducibles. Pero desde la descripción de la activación
permanente de agentes Braf, Nras, por el tipo de mutación encontrada en los
Traducción del francés – Asonevus
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NGC a finales del 2012 estamos reproduciendo el mismo acercamiento con las
Nras. Además, las dos proteínas siendo normalmente activadas directamente o
indirectamente por el receptor KIT, resulta que los otros agentes bioquímicos
también están involucrados en la patogénesis de NGC y sus complicaciones.
El apoyo financiero me ha permitido realizar dos comunicaciones. Una, al
público en general en la Asamblea General de la Asociación Española de
Afectados por Nevus Congénito Gigante, el 29 de abril de 2012, invitada por
Francisca Fernández. Y también llevé mis resultados a un seminario en el
Departamento de Patología de la Universidad de Pittsburgh, el 10 Junio de
2012, por invitación del gran especialista en anatomía-patología, Miguel Reyes
Múgica.
Para obtener más información acerca del NGC, os invito a leer el artículo en
Wikipedia en francés que escribí a finales de 2012:
http:// fr.wikipedia.org/wiki/ Nævus géant congénital.
Recibo continuamente personas interesadas en visitar el laboratorio, los
interesados pueden pedirme cita…
Contacto : heather.etchevers@inserm.fr.
Entrevista de Thierry BRET
Referencia: http://www.naevus2000franceeurope.org/images/stories/fichiersPDF/2013/n2000ferapportrecherchekiwanis2013.pdf
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