Download Descargar PDF - Archivos Argentinos de Dermatología

90
Viajando por el mundo de la Genética
Síndrome Uña-Rótula
A propósito de dos casos. Revisión bibliográfica
Carlos A. Antonelli, Isabel V. Moreyra y Adrián A. Schejtman
RESUMEN
El síndrome uña-rótula es un raro desorden autosómico dominante, que es el resultado de una mutación en el gen LMX1B con
pérdida de su función, cuyas principales funciones determinadas a través de diferentes estudios en ratones son: desarrollo de
las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas y del sistema serotoninérgico. Se caracteriza por la afectación ungueal típica,
alteraciones óseas, compromiso renal y oftalmológico. Presentamos dos pacientes, el primero de ellos, pediátrico, con escasas
manifestaciones; y el segundo, adulto, con presencia de casi todas las manifestaciones clásicas. Realizamos, además, una
revisión bibliográfica sobre el tema.
Palabras clave: síndrome uña-rótula, osteo-onicodisplasia hereditaria, síndrome de Fong
ABSTRACT
Nail-patella syndrome. Two-case report and literature review
Nail-patella syndrome is a rare autosomal dominant disorder resulting from a mutation in the LMX1B gene with loss of function,
whose main functions determined through studies in mice are: development of midbrain dopaminergic neurons and serotonergic
system. It is characterized by typical nail disease, bone disorders, kidney and ophthalmologic involvement. We present
two patients, the first one, pediatric, with a few manifestations; and second one, adult, with presence of almost all classic
manifestations. We also conducted a literature review about the topic.
Key words: nail-patella syndrome, hereditary osteo-onychodysplasia, Fong syndrome
► INTRODUCCIÓN
El síndrome uña-rótula u osteo-onicodisplasia hereditaria, un raro desorden hereditario autonómico dominante, es resultado de la mutación del gen LMX1B, con
pérdida de su función, que compromete órganos originados en mesodermo y ectodermo, y se caracteriza por
la siguiente tétrada clínica: 1) onicodisplasia, 2) ausencia
o hipoplasia de rótulas, 3) alteración de articulación del
codo y 4) cuernos ilíacos. El compromiso renal y el glaucoma son, actualmente, reconocidos como parte de este
síndrome. De muy baja incidencia (1 caso en 50000 nacidos vivos), es difícil hacer diagnóstico durante la infancia,
ya que desarrolla el total de sus manifestaciones durante
la edad adulta. Se presentan dos casos que muestran lo
que acabamos de referir. El primer caso, un niño con manifestaciones clínicas incompletas y, en el segundo caso,
una mujer adulta, que presenta el proceso totalmente desarrollado.
► CASOS CLÍNICOS
Caso Nº 1. Paciente masculino de 11 años de edad,
argentino, reside en la Provincia de Buenos Aires, que
consulta a nuestra institución por presentar distrofia ungueal en varias uñas de manos y pies. Sin antecedentes
Centro Dermatológico Schejtman. Paunero 1994, San Miguel (1663), Buenos Aires, Argentina
Conflictos de interés: no declarados
Correo electrónico: info@centrodepiel.com
Recibido: 30-1-2016.
Aceptado para publicación: 8-8-2016.
Arch. Argent. Dermatol. 2016; 66 (3): 90-96
Carlos A. Antonelli y colaboradores
personales ni familiares a destacar. En varias ocasiones
fue tratado empíricamente con antimicóticos azólicos, sin
respuesta. Para descartar onicomicosis, se solicita examen micológico, que resulta negativo.
Al examen clínico se observa distrofia ungueal de
dedos medio, anular y meñique de mano derecha (Fig. 1)
e índice y medio de mano izquierda, en este último sólo
hemiatrofia cubital (Fig. 2), ausencia de lúnulas (Fig. 2); en
uñas de pies hay compromiso de ambos hállux valgus,
con placa eritematosa secundaria a traumatismo mecánico repetitivo a nivel articulación interfalángica, bilateral
simétrica (Figs. 3 y 4), hiperextensibilidad en dedos de
ambas manos (Figs. 5 y 6) y leve limitación a la supinación de codos.
Ante la sospecha de la presencia de síndrome uñarótula, se inicia la pesquisa de posibles alteraciones
compatibles. Se solicita radiografías de rodillas, codos,
tórax, caderas y pies, donde se observan leves alteraciones en las patellas (Figs. 7 y 8), que el traumatólogo las
informa como elevadas y lateralizadas. Estas alteraciones
no impiden una correcta deambulación, ni generan dolor
en las rodillas. A nivel de columna vertebral sólo presenta
escoliosis lumbar (Fig. 9). A nivel de codos no se observa
displasias de cabezas radiales (Fig.10), a pesar de la leve
limitación en la extensión descripta en el examen clínico.
A nivel de los huesos ilíacos se observa en forma difusa
imágenes hiperdensas (Fig. 11), sin presentar otra alteración radiológica (Fig. 12).
Otros estudios complementarios solicitados fueron:
laboratorio de sangre donde se informa función renal
(uremia y creatininemia) dentro de parámetros normales.
Examen de orina donde no se observa ni proteinuria ni
hematuria. Ecografía renal donde se informa microlitiasis renal. Examen oftalmológico normal. Estudio genético
pendiente.
El tratamiento instaurado sólo fue sintomático y de
soporte.
Fig. 1: Mano derecha. Distrofia ungueal dedos medio, anular y
meñique.
Fig. 2: Mano izquierda. Distrofia ungueal dedos índice y medio,
este último solo hemiatrofiacubital. Ausencia de lúnulas.
Caso Nº 2. Paciente femenino, de 72 años de edad, argentino, residente en la Provincia de Buenos Aires, que
concurre por presentar lesión compatible con verruga
plantar.
En el examen físico se observa una marcha disbásica, que en el interrogatorio refiere como molestia; además menciona que su hija tuvo descendencia con dificultades para caminar y que podían, en parte, deberse a una
herencia genética. La paciente relata haber sido operada
en múltiples oportunidades por rótulas luxables (46 años)
(Fig. 13) y pie bot (7 años). Se observa limitación al extender la articulación del codo (Fig. 14). Presenta artrosis
de columna, cadera y manos, escoliosis y acortamiento
de miembro inferior izquierdo (Fig. 13). Al examen de las
uñas de las manos, todas similares con el aspecto característico de “tienda de campaña” (Figs. 15 y 16); las uñas
de los pies no se encuentran afectadas. La paciente tiene
agenesia de riñón izquierdo (no detectable con ecografía)
y el riñón derecho se encuentra deficiente, presentando
una proteinuria en 24 hs de 410,30 mg/24 hs, uremia, 48
mg/dl y creatininemia, 1,35 mg%; creatininuria de 1,11
g/24 hs y DCE de 57 ml/min (VN 80 -140 ml/min). Como
hallazgo la paciente presenta un ANA + 1/160 con patrón
nuclear centromérico (con dilución de corte de 1/80). En
Arch. Argent. Dermatol. 2016; 66 (3): 90-96
91
92
Viajando por el mundo de la Genética
► Síndrome Uña-Rótula
Figs. 3 y 4: Pies derecho e izquierdo. Compromiso de ambos hállux valgus. Placa eritematosa secundaria a traumatismo mecánico
repetitivo a nivel articulación interfalángica, bilateral simétrica.
RNM de cerebro realizada en mayo del año 2015, se observan sistema ventricular levemente dilatado e imágenes
hiperintensas a nivel de corona radiata derecha, periventricular y subcortical de aspecto secuelar. La paciente es
la única afectada de 15 hermanos. Sus dos hijas tienen el
antecedente de pie talo y sus tres nietos presentan agenesia de rótula. Todos presentan alteraciones ungueales
en las manos.
► DISCUSIÓN
El síndrome onicopatelar o uña rótula (SUR), es también conocido como osteo-onicodisplasia hereditaria
(HOOD) o síndrome de Fong1. Es un raro desorden determinado genéticamente, que compromete órganos originados en el mesodermo y el ectodermo. Fue descripto
originalmente por Chatelain en 1820, siendo Little quien
determinó su naturaleza hereditaria en 1897. Pero fue
Fong quien realizó la descripción clásica del proceso en
19462. La herencia que actualmente se sabe precisamente autosómica dominante, con alta penetrancia y variable
expresión, se encuentra relacionada con la mutación en
el gen que codifica el factor de transcripción LMX1B, que
es el evento fisiopatogénico central, y mapea en el brazo
largo del cromosoma 9 (9q34)3, descripto por Dreyer en
19984. El locus del gen LMX1B ha sido asociado al locus
de la cadena Alfa 1 del colágeno V. El LMX1B está involucrado, además, en la regulación de la expresión del colágeno IV. En la actualidad no existen evidencias fundadas
de correlación entre la severidad de las manifestaciones
clínicas y los genotipos de este gen5-9. El gen LMX1B está
Arch. Argent. Dermatol. 2016; 66 (3): 90-96
constituido por 82000 pares de bases, que comprenden
8 exones, codificando una proteína altamente conservada de 379 aminoácidos. A la fecha, la base de datos
de mutaciones genéticas humanas, perteneciente al Instituto de Genética Médica de Cardiff, ha descripto 157
mutaciones diferentes en el LMX1B, concentradas en los
dominios LIM-A y LIM-B, codificados por los exones 2-4
y 4-610. Varias de estas mutaciones consisten en la variación de un sólo nucleótido. Las series de mutaciones
más comunes representan el 30% del total. El 12% son
mutaciones de novo3.
Su incidencia es de 1/50000 y una prevalencia de
1/1000000 de nacidos vivos, a nivel mundial. En este
proceso la frecuencia del compromiso renal es del 40%,
observándose varios grados de disfunción. No presenta
predilección por raza, sexo o edad.
Clínicamente, el diagnóstico lo constituye la siguiente tétrada: 1) onicodisplasia, 2) ausencia o hipoplasia de
rótulas, 3) alteración de articulación del codo y 4) cuernos
ilíacos, descripta por Mino, en 19481,11. El compromiso
renal y el glaucoma son, actualmente, reconocidos como
parte de este síndrome12.
Es infrecuente realizar correcto diagnóstico durante
la niñez, debido a que varios signos aparecen más tarde
en la vida. Esto puede explicar la falta de elementos diagnósticos en nuestro primer paciente. El primer motivo de
consulta médica es el dolor en la rodilla e incapacidad para
la extensión completa de dicha articulación, lo que al examen permite determinar la aplasia o hipoplasia patelar (en
nuestro paciente pediátrico la consulta se debió a la distrofia ungueal, no presentando sintomatología en rodilla)13.
Carlos A. Antonelli y colaboradores
Figs. 5 y 6: Hiperextensibilidad de dedos de manos.
La complicación más seria asociada con SUR es el
compromiso renal14, y ocurre entre el 30 y el 55% de los
pacientes afectados15. Su causa se considera secundaria
a daño inmunológico, alterando la membrana basal glomerular. Curtis y cols opinan que es una nefropatía por
inmunocomplejos, y que es un cuadro indistinguible de la
enfermedad de Goodpasture16. Por su parte este compromiso se sospecha ante la presencia de proteinuria, hematuria e infecciones urinarias a repetición17. Según Sood y
cols, el compromiso renal que puede observarse en este
síndrome es muy variado, incluyendo afectación con mínimos cambios, infección urinaria recurrente, nefrolitiasis,
reflujo vesicoureteral, atrofia o hipoplasia renal, vasculitis PAN-like y síndrome de Goodpasture14. En aquellos
pacientes con compromiso renal, la biopsia renal puede
mostrar en su histopatología: glomerulonefritis crónica,
necrosis glomerular focal, degeneración hidrópica difusa
del epitelio tubular e infiltración de la membrana basal
localizada, con leve proliferación de células endoteliales
y epiteliales. Un gran número de estudios han sido orientados a la afectación renal18.
En cuanto al compromiso cutáneo, las uñas más
afectadas son las de los dedos pulgares y de los hállux, y va decreciendo en severidad en los dedos subsiguientes. Otras alteraciones ungueales observadas son
grietas, protuberancias longitudinales, coiloniquia, lúnula
deficiente y decoloración de la placa ungueal19. Puede
observarse, además, hiperhidrosis palmo-plantar. El aspecto clásico de las uñas en el SUR es su forma clásica
en “V” triangular con un pico distal en la línea media (patognomónico).
A nivel óseo, el compromiso rotuliano se observa en
el 90% de los pacientes, pero la aplasia, sólo en el 20%.
Una rótula pequeña o luxada puede ser causa de rodilla
inestable. A nivel del codo puede observarse limitación
de sus movimientos (pronación, supinación o extensión),
subluxación de la cabeza del radio y artrodisplasia (90%).
Un signo muy frecuente de observar es la hiperextensión
de varías articulaciones. La exostosis en cara posterior de
los huesos ilíacos es patognomónica de la enfermedad,
está presente en el 80% de los casos y puede ser observada ya en el tercer trimestre del embarazo mediante
ecografía. Otras posibles alteraciones observadas, menos frecuentemente, son escoliosis, hipoplasia escapular
e hipoplasia del epicóndilo humeral.
El compromiso oftalmológico se observa frecuentemente con hiperpigmentación del margen del iris, conocido como iris de Lester, el que se presenta en el 45% de
los casos con este síndrome. Otras alteraciones reportadas son: heterocromía, el iris con deformidad en hoja del
trébol, catarata, microcórnea y glaucoma20.
Su diagnóstico diferencial más importante es la conocida paquioniquia congénita, una rara genodermatosis debida a la mutación en uno de los 4 genes de las
queratinas. Está caracterizado por afectación de las
uñas de manos y pies, con importante hiperqueratosis
subungueal y queratodermia palmo-plantar dolorosa.
Müller realizó la primera descripción en 190421, las subsiArch. Argent. Dermatol. 2016; 66 (3): 90-96
93
94
Viajando por el mundo de la Genética
► Síndrome Uña-Rótula
Fig. 7: Rx. Rodillas derecha e izquierda perfil.
Fig. 9: Rx. Columna vertebral. Escoliosis lumbar.
Fig. 8: Rx. Rodillas derecha e izquierda frente. Elevación y lateralización de las patellas.
Fig. 10: Rx. Codos derecho e izquierdo. No se observa displasias
de cabezas radiales.
guientes corresponden a Wilson (1905) y a Jadassohn y
Lewandoswski (1906)22,23.Clásicamente se reconocen dos
tipos: Tipo I o de Jadassohn-Lewandowski, cuyo defecto codifica en Queratina 6A o en Queratina 16, siendo la
variedad más común de este desorden; y la Tipo II o de
Jackson-Lawler, en la cual el defecto codifica en los genes de Queratina 6B o en Queratina 17.
La estrategia diagnóstica comienza con sedimento
urinario en búsqueda de proteinuria y hematuria, examen radiográfico en búsqueda de las alteraciones ya
descriptas (hipoplasia o aplasia rotuliana, cuernos ilíacos
posteriores, hipoplasia escapular, escoliosis, etc.) e inArch. Argent. Dermatol. 2016; 66 (3): 90-96
vestigación genética del gen LMX1B, que confirmaría el
diagnóstico. En pacientes con proteinuria, la biopsia renal
puede determinar el compromiso de este órgano. Esta
investigación, a través de la microscopía óptica, electrónica y de inmunofluorescencia, determina las características ultraestructurales de las microfibrillas colágenas en
la membrana basal glomerular15.
No existen tratamientos descriptos para este proceso, excepto para los trastornos renales u óseos presentes
en cada paciente.
Carlos A. Antonelli y colaboradores
Fig. 13: Rótulas luxables y acortamiento miembro inferior izquierdo.
Fig. 11: Rx. Huesos ilíacos.
Fig. 14: Limitación en la extensión del codo.
Fig. 12: Rx. Pies derecho e izquierdo frente sin alteraciones.
► CONCLUSIÓN
El síndrome uña-rótula es una genodermatosis de extremada baja frecuencia, cuyas manifestaciones clínicas
completas pueden observarse en la edad adulta, ya que
en la niñez puede llegar a presentar escasa signo-sintomatología. Debemos estar atentos en la edad pediátrica
para sospecharla y detectarla, especialmente cuando la
consulta sólo es debida a alteraciones ungueales, a partir
de las cuales se investiga el resto del proceso.
En este trabajo tenemos la posibilidad de presentar dos
pacientes que nos permiten observar lo que acabamos de
referir. El primer caso, un niño con muy escasas manifestaciones, lo que incluso nos hizo dudar del diagnóstico,
mientras que en el segundo caso, una mujer adulta portadora del cuadro con casi toda la tétrada de esta patología.
Cabe mencionar la importancia del consejo genético.
Arch. Argent. Dermatol. 2016; 66 (3): 90-96
95
96
Viajando por el mundo de la Genética
► Síndrome Uña-Rótula
Figs. 15 y 16: Uñas de las manos, todas similares con el aspecto característico de tienda de campaña.
Agradecimientos: Agradecemos a los pacientes y a la
familia del paciente del caso Nº 1, por su tolerancia y
buena predisposición para con los autores y sus necesidades respecto de la realización de exámenes y estudios.
► BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Villoldo, V.; Forero, O.; Dionisio, M.; Restifo, E.; Bernardi, G.: Síndrome uña-rótula. Arch Argent Dermatol 2003; 53: 273-276.
Fong, E.E.: Iliac horns (symmetrical bilateral central posterior
iliac processes) Radiology 1946; 47: 517.
Álvarez-Martín, N.; Gamundi, MJ.; Hernan, I.; Carballo, M.; LuisYanes, MI.; García-Nieto, V.: Nail-patella syndrome. A case with
a de novo mutation in the LMX1B gene not previously described.
Nefrologia 2013; 33: 585-586.
Dreyer, S.D.; Zhou, G.; Baldini, A.; Winterpacht, A.; Zabel, B.;
Cole, W.; Johnson, R.L.; Lee, B.: Mutations in LMX1B cause abnormal skeletal patterning and renal dysplasia in nail patella syndrome. Nat Genet 1998; 19: 47-50.
Bongers, E.M.; Huysmans, F.T.; Levtchenko, E.; de Rooy, J.W.;
Blickman, J.G.; Admiraal, R.J.; Huygen, P.L.; Cruysberg, J.R.;
Toolens, P.A.; Prins, J.B.; Krabbe, P.F.; Borm, G.F.; Schoots, J.;
van Bokhoven, H.; van Remortele, A.M.; Hoefsloot, L.H, van
Kampen, A.; Knoers, N.V.: Genotype-phenotype studies in nailpatella syndrome show that LMX1B mutation location is involved
in the risk of developing nephropathy. Eur J Hum Genet 2005;
13: 935-946.
Bongers, E.M.; Gubler, M.C.; Knoers, N.V.: Nail-patella syndrome. Overview on clinical and molecular findings. Pediatr Nephrol 2002; 17: 703-712.
Dunston, J.A.; Hamlington, J.D.; Zaveri, J.; Sweeney, E.; Sibbring, J.; Tran, C.; Malbroux, M.; O’Neill, J.P.; Mountford, R.;
McIntosh, I.: The human LMX1B gene: transcription unit, promoter, and pathogenic mutations. Genomics 2004; 84: 565-576.
Verdich, J.: Nail--patella syndrome associated with renal failure
requiring transplantation. Acta Derm Venereol 1980; 60: 440443.
Naz, G.; Pasternack, S.M.; Perrin, C.; Mattheisen, M.; Refke,
M.; Khan, S.; Gul, A.; Simons, M.; Ahmad, W.; Betz, R.C.: FZD6
encoding the Wnt receptor frizzled-6 is mutated in autosomalrecessive nail dysplasia. Br J Dermatol 2012; 166: 1088-1094.
Arch. Argent. Dermatol. 2016; 66 (3): 90-96
10. Romero, P.; Sanhueza, F.; Lopez, P.; Reyes, L.; Herrera, L.: c.194
A>C (Q65P) mutation in the LMX1B gene in patients with nailpatella syndrome associated with glaucoma. Mol Vis 2011; 17:
1929-1939.
11. Mooney, S.A.; Monu, J.U.V.: Nail-patella syndrome (Fong disease). Pediatr Radiol 2010; 40 (Suppl 1): S48.
12. Boyer, O.; Woerner, S.; Yang, F.; Oakeley, E.J.; Linghu, B.; Gribouval, O.; Tête, M.J.; Duca, J.S.; Klickstein, L.; Damask, A.J.;
Szustakowski, J.D.; Heibel, F.; Matignon, M.; Baudouin, V.; Chantrel, F.; Champigneulle, J.; Martin, L.; Nitschké, P.; Gubler, M.C.;
Johnson, K.J.; Chibout, S.D.; Antignac, C.: LMX1B mutations
cause hereditary FSGS without extrarenal involvement. J Am
Soc Nephrol 2013; 24: 1216-1222.
13. Beguiristain, J.L.; de Rada, P.D.; Barriga, A.: Nail-patella syndrome: long term evolution. J Pediatr Orthop B 2003; 12: 13-16.
14. Sood, P.; Rojas, M.C.; Talor, Z.: Renal involvement in nail-patella
syndrome: report of three cases. Int Urol Nephrol 2010; 42: 499502.
15. Morita, T.; Laughlin, L.O.; Kawano, K.; Kimmelstiel, P.; Suzuki, Y.;
Churg, J.: Nail-Patella syndrome. Light and electron microscopic
studies of the kidney. Arch Intern Med 1973; 131: 271-277.
16. Curtis, J.J.; Bhathena, D.; Leach, R.P.; Galla, J.H.; Lucas, B.A.;
Luke, R.G.: Goodpasture’s syndrome in a patient with the NailPatella syndrome. Am J Med 1976; 61: 401-406.
17. Lemley, K.V.: Kidney disease in nail-patella syndrome. Pediatr
Nephrol 2009; 24: 2345-2354.
18. Páez Rodríguez, E.; Della Giovanna, P.; Gómez, M.L.; Cabrera,
H.N.: Afectación renal en el síndrome onico-patelar. Arch Argent
Dermatol 1994; 44: 277- 281.
19. Nandedkar-Thomas, M.A.; Scher, R.K.: An update on disorders
of the nails. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 877-887.
20. Mimiwati, Z.; Mackey, D.A.; Craig, J.E.; Mackinnon, J.R.; Rait,
J.L.; Liebelt, J.E.; Ayala-Lugo, R.; Vollrath, D.; Richards, J.E.:
Nail-patella syndrome and its association with glaucoma: a review of eight families. Br J Ophthalmol 2006; 90: 1505-1509.
21. Muller, C.: On the causes of congenital onychogryphosis. Mcn
Med Wochenschr 1904; 49: 2180-2182.
22. Wilson, A.G.: Three cases of hereditary hyperkeratosis of the nail
bed. Br J Dermatol 1905; 17: 13-14.
23. Jadassohn, J.; Lewandoswski, F.: Pachyonychia congenita. Keratosis disseminata circumscripta (follicularis). Tylomata. Leukokeratosis linguae. En: Jacob’s Ikonographia Dermatologica. 1.
Berlin: Urban und Schwarzenberg; 1906: 29-30.