Download Reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes con linfomas y

VOLUMEN
11
·
NÚMERO
3
· JUNIO
2009
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
O R I G I N A L
R E P O R T
Reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes
con linfomas y una hepatitis B resuelta previa sometidos
a tratamiento antineoplásico con o sin rituximab
Winnie Yeo, Tung C. Chan, Nancy W.Y. Leung, Wai Y. Lam, Frankie K.F. Mo, Miu Ting Chu,
Henry L. Y. Chan, Edwin P. Hui, Kenny I.K. Lei, Tony S.K. Mok y Paul K.S. Chan
Departamentos de Oncología clínica,
Microbiología y Medicina y terapéutica
y Centro Stanley Ho para enfermedades
infecciosas emergentes, Facultad de
Salud pública, Universidad China de
Hong Kong, Hospital Príncipe de Gales,
Shatin; y Departamento de Medicina,
Hospital Alice Ho Mui Ling Nethersole,
Tai Po, Región Administrativa Especial
de Hong Kong, China.
Enviado el 5 de mayo de 2008; aceptado
el 17 de septiembre de 2008; publicado
en formato electrónico antes que
impreso en www.jco.org el 15
de diciembre de 2008.
La declaración de posibles conflictos
de intereses y las contribuciones
de los autores figuran al final de este
artículo.
Autor para el envío de correspondencia:
Winnie Yeo, MD, Department of Clinical
Oncology, Chinese University of Hong
Kong, Prince of Wales Hospital, Shatin,
Hong Kong, China; dirección electrónica:
winnieyeo@cuhk.edu.hk.
© 2008 por la American Society
of Clinical Oncology
0732-183X/09/2704-605/$20,00
DOI: 10.1200/JCO.2008.18.0182
R E S U M E N
Objetivo
La reactivación de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es una complicación bien conocida en los pacientes oncológicos con una infección crónica por el VHB (antígeno de superficie de
la hepatitis B [HBsAg] positivo) que reciben quimioterapia citotóxica. En los pacientes con una
infección por el VHB resuelta (HBsAg negativo y anticuerpos contra el antígeno nuclear de la
hepatitis B [anti-HBc] ± anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]
positivos), esta incidencia ha sido mucho menos frecuente hasta el uso reciente de rituximab. En
este estudio de pacientes con linfomas HBsAg-negativos/anti-HBc-positivos, los objetivos consistían en determinar la tasa de reactivación del VHB en los tratados con quimioterapia junto con
rituximab y compararla con la obtenida en los tratados sin rituximab.
Pacientes y métodos
Entre enero de 2003 y diciembre de 2006 se determinó el HBsAg antes del tratamiento antineoplásico en todos los pacientes diagnosticados de un linfoma B difuso de células grandes (LBDCG)
CD20+. A estos pacientes se les trató con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona
(CHOP) o bien con rituximab más CHOP (R-CHOP). En los HBsAg-negativos se determinaron los
anticuerpos anti-HBc; se conservó suero para determinar los anticuerpos anti-HBs y el ADN del
VHB. En todos los casos se vigiló la reactivación del VHB, que se definió como la presencia de un
ADN del VHB detectable con elevación de la ALT durante el tratamiento antineoplásico y durante
seis meses después del mismo.
Resultados
De los 104 pacientes con LBDCG CD20+, 80 eran HBsAg-negativos. De estos últimos, 46
(44,2%) eran HBsAg-negativos/anti-HBc positivos; se trató a 25 de ellos con CHOP y ninguno
tuvo una reactivación del VHB. En cambio, cinco de los 21 tratados con R-CHOP presentaron una
reactivación, incluido uno que falleció de insuficiencia hepática (P = 0,0148). Un análisis exploratorio identificó que el sexo masculino, la ausencia de anti-HBs y el uso de rituximab fueron predictivos de una reactivación del VHB.
Conclusiones
El 25% de los pacientes con LBDCG HBsAg-negativos/anti-HBc-positivos tratados con R-CHOP
presentó una reactivación del VHB. Se requiere una vigilancia estricta durante un mínimo de seis
meses después del tratamiento antineoplásico, con una estrategia alternativa de tratamiento antiviral profiláctico para prevenir esta afección potencialmente mortal.
J Clin Oncol 27:605-611. © 2008 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
Más de un tercio de la población mundial se
encuentra infectada por el virus de la hepatitis
B (VHB) y 350 millones de personas padecen
una infección crónica por el VHB, el 75% de
las cuales vive en las regiones del sureste asiático y el Pacífico occidental1-3. La reactivación de
la hepatitis B es una complicación bien conocida en estos pacientes cuando reciben quimioterapia citotóxica por un cáncer. Existe una
amplia variedad de manifestaciones clínicas,
que varían entre una hepatitis anictérica asintomática autolimitada y una insuficiencia hepática intensa, progresiva y potencialmente
mortal.
Journal of Clinical Oncology, Vol 27, N.º 4 (Febrero 20), 2009: pp. 605-611
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109
Yeo y cols.
Dos situaciones clínicas independientes contribuyen a la
reactivación del VHB. La primera se produce en pacientes con
una infección crónica por el VHB (antígeno de superficie de la
hepatitis B [HBsAg] positivo), en los que el diagnóstico de una
reactivación del VHB se basa en una concentración detectable de
ADN del VHB en el suero en presencia de datos bioquímicos o
clínicos de hepatitis. En la segunda situación, la reactivación
viral tiene lugar en pacientes con una infección por el VHB
resuelta, según pone de manifiesto una eliminación del HBsAg
circulante y la aparición de anticuerpos contra el antígeno
nuclear de la hepatitis B (anti-HBc) con o sin anticuerpos contra
el antígeno de superficie de la hepatitis B (anti-HBs). En estos
casos se ha comprobado que persiste un grado bajo de replicación del VHB en el hígado y en las células mononucleares de
sangre periférica durante decenios4,5 y en este contexto se han
comunicado reactivaciones del VHB después de trasplantes, tratamientos inmunodepresores y alo o autotrasplantes de células
pluripotenciales hematopoyéticas, con reaparición del HBsAg
(seroinversión del HBsAg)6-8.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino contra el CD20+, un antígeno que se expresa en la
mayoría de los linfocitos B, entre ellos, las células linfomatosas
B malignas y los linfocitos B normales. En los últimos años se
ha comprobado que la incorporación de rituximab a la quimioterapia citotóxica convencional para tratar linfomas no
hodgkinianos CD20+ mejora los resultados clínicos9-11. Sin
embargo, la introducción de rituximab y fármacos afines, en
monoterapia o en combinación con un tratamiento citotóxico,
se ha asociado a una reactivación del VHB en los pacientes con
linfomas12-15. Este hecho dio lugar a una advertencia a todos los
médicos sobre el riesgo de disfunción hepática asociado a estos
fármacos por parte de la Food and Drug Administration estadounidense en octubre de 2004. No obstante, hasta ahora, aparte de varios casos aislados, los datos relativos a la incidencia de
reactivación del VHB en pacientes HBsAg-negativos/anti-HBcpositivos, con o sin anti-HBs, y tratados con rituximab en combinación con citotóxicos convencionales han sido limitados. En
este estudio de pacientes con linfomas B difusos de células
grandes (LBDCG) HBsAg-negativos/anti-HBc-positivos, los
objetivos consistían en determinar la tasa de reactivación del
VHB en los tratados con quimioterapia junto con rituximab y
compararla con la obtenida en los tratados con quimioterapia
convencional sin rituximab.
PACIENTES Y MÉTODOS
Entre enero de 2003 y diciembre de 2006 se sometió a selección para el
presente estudio a todos los pacientes diagnosticados de LBDCG
CD20+ en un único centro y se determinó su estado relativo al HBsAg
antes del tratamiento antineoplásico. El tratamiento antineoplásico
según el protocolo departamental habitual fue el régimen de quimioterapia citotóxica CHOP, que consta de ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2 y vincristina 1,4 mg/m2 (hasta una dosis máxima
de 2 mg) por vía intravenosa el día 1 y de prednisona 100 mg por vía
oral los días 1 a 5; este ciclo de tratamiento se repitió cada tres semanas. Sólo se administró rituximab en caso de que los pacientes accedie110
ran a costearse el fármaco, ya que no estaba cubierto por los fondos del
hospital. Los pacientes tratados con CHOP más rituximab (R-CHOP)
recibieron rituximab en una dosis de 375 mg/m2 el día 1 de cada ciclo
de CHOP. En aquellos en que se consideró que tenían una función cardíaca limítrofe se sustituyó doxorrubicina por epirrubicina en una
dosis de 60 mg/m2.
En los pacientes HBsAg-negativos se determinaron los anticuerpos
de tipo inmunoglobulina G contra el antígeno nuclear de la hepatitis B
(IgG anti-HBc). En los positivos se conservó suero para realizar un análisis retrospectivo de anti-HBs y ADN del VHB, según se describe más
adelante en esta sección. Antes de cada ciclo de quimioterapia se obtuvo
una bioquímica sérica, con bilirrubina total y ALT. Cuando en un
paciente se constató la aparición de una hepatitis (según se define más
adelante en esta sección) durante el transcurso de la quimioterapia se
obtuvo suero para determinar la concentración de ADN del VHB, IgG
anti-HBc, anticuerpos de tipo inmunoglobulina M (IgM) contra el antígeno nuclear de la hepatitis B (IgM anti-HBc), anticuerpos IgM contra
el virus de la hepatitis A (IgM anti-VHA) y ARN del virus de la hepatitis
C (VHC). A todos se les vigiló cada 2 a 3 semanas durante el tratamiento antineoplásico y cada 6 a 8 semanas durante nueve meses después del
mismo. A los pacientes con una reactivación del VHB documentada
(según se define más adelante en esta sección) se les administró lamivudina como medida terapéutica.
Los marcadores del VHA y VHB se detectaron con inmunoanálisis
enzimáticos comerciales (IgM anti-VHA: Cobas Core Anti-HAV IgM
EIA, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania; HBsAg: AXSYM
HBsAg v2, Abbott Laboratories, Wiesbaden, Alemania; IgG anti-HBc:
AXSYM CORE, antígeno nuclear del virus de la hepatitis B (recombinante), Abbott Laboratories; anti-HBs: AXSYM AUSAB, Abbott
Laboratories; IgM anti-HBc: AXSYM CORE-M, Abbott Laboratories).
La concentración de ADN del VHB se midió de conformidad con
métodos ya publicados16. El ADN viral se extrajo a partir del suero de
los pacientes con el PureLink Viral RNA/DNA Mini kit (Invitrogen,
Carlsbad, CA), con arreglo al protocolo del fabricante. Una mezcla
para reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real de
25 μl constó de 12,5 μl de 2X TaqMan Universal PCR Master Mix
(Applied Biosystems, Foster City, CA), 0,2 μmol de cada cebador específico del VHB, 0,1 μmol/l de sonda y 2 μl de la preparación extraída.
Los cebadores utilizados fueron 5’-CCGTCTGTG CCT TCT CAT
CTG-3’ (anterógrado) y 5’-AGTCCA AGA GTY CTC TTA TGY AAG
ACC TT-3’ (inverso), que amplifican un fragmento de 105 pares de
bases en el gen de la proteína X y la ADN polimerasa del VHB. La sonda fluorógena específica del VHB se marcó con 6-carboxifluoresceína
en el extremo 5’ y con un colorante retardador de 6-carboxi-tetrametilrodamina (Applied Biosystems) en el extremo 3’ (FAM-5’-CCG TGT
GCA CTT CGC TTC ACC TCT GC-3’-TAMRA), que fijan el color en
una secuencia interna de la región amplificada. La amplificación y
detección se realizaron en las condiciones siguientes: 2 minutos a 50
°C, 10 minutos a 90 °C y 40 ciclos de 15 segundos a 95 °C y 1 minuto
a 60° C. Las reacciones de PCR en tiempo real se llevaron a cabo en
una placa de microtitulación de 48 pocillos con el aparato de PCR
en tiempo real StepOne (Applied Biosystems). En el análisis de PCR en
tiempo real se incluyeron plásmidos con un número de copias conocido de objetivos de la amplificación a fin de generar una curva normalizada para la cuantificación de muestras clínicas. Este análisis deparó
sistemáticamente un límite de detección inferior de una copia de ADN
del VHB/ml.
El ARN del VHC se extrajo a partir del suero de los pacientes con el
PureLink Viral RNA/DNA Mini kit (Invitrogen), según el protocolo del
fabricante. Una mezcla de PCR con transcriptasa inversa (RT) en tiempo real de 25 μl constó de 12,5 μl de 2x Reaction Mix with ROX
(Invitrogen), 0,2 μmol/l de cebador anterógrado específico del VHC,
0,4 μmol/l de cebador inverso específico del VHC, 0,08 μmol/l de cada
sonda, 0,5 μl de SuperScript III RT/Platinum Taq Mix (Invitrogen) y
10 μl de la preparación extraída. Los cebadores utilizados fueron 5’ AAG CGT CTA GCC ATG GCG T-3’ (anterógrado) y 5’-CAC TCG CAA
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Tratamiento antilinfocítico B y reactivación del VHB en el LBDCG
GCA CCC TAT CA-3’ (inverso), que amplifican la región no traducida
5’ del VHC17. Las dos sondas fluorógenas específicas del VHC, marcadas
con FAM en el extremo 5’ y con un colorante retardador TAMRA en el
extremo 3’ final (VHC-1: FAM-5’-AGG CCT TTC GCG ACC CAA CAC
TAC TC-3’-TAMRA, y VHC-2: FAM-5’-AGG CCT TTC GCA ACC CAA
CGC TAC T-3’-TAMRA), se diseñaron para fijar el color en una secuencia interna de la región amplificada17. La amplificación y la detección se
realizaron en las condiciones siguientes: 25 minutos a 50 °C, 2 minutos a
90 °C y 40 ciclos de 15 segundos a 95 °C y 1 minuto a 60 °C. Las reacciones de RT-PCR en tiempo real se llevaron a cabo en una placa de microtitulación de 48 pocillos con el aparato de PCR en tiempo real StepOne
(Applied Biosystems). En el análisis de RT-PCR en tiempo real se incluyó un control positivo (OMS 96/798). El límite de detección inferior era
de 100 U/ml.
En el presente estudio se aplicaron las definiciones de hepatitis y
reactivación del VHB descritas en un estudio reciente18. La hepatitis se
definió como una triplicación o más de la concentración sérica de ALT
que superó el intervalo de referencia (> 58 U/l) o un incremento absoluto de la ALT por encima de 100 U/l. La hepatitis se atribuyó a una reactivación del VHB cuando se identificaron datos de seroinversión del
HBsAg (reaparición del HBsAg) con un aumento de las concentraciones
de ADN del VHB con respecto a las cifras basales, en ausencia de signos
clínicos o analíticos de una infección aguda por el VHA, VHC u otras
infecciones sistémicas.
Análisis estadístico
Las tasas de reactivación del VHB en los pacientes HBsAg-negativos/anti-HBs-positivos tratados con quimioterapia junto con rituximab
o con quimioterapia convencional sin rituximab se determinaron y
compararon con la prueba exacta de Fisher. Se realizó un análisis exploratorio para identificar posibles factores asociados a la aparición de la
reactivación del VHB. Se aplicó la prueba exacta de Fisher en las variables categóricas y la prueba de la t para muestras independientes o la
prueba de la U de Mann-Whitney, según procediera, en las numéricas.
Se consideró significativo un valor de P ≤ 0,05 bilateral.
Pacientes con LBDCG CD20+ tratados
con CHOP con o sin rituximab (N = 104)
HbsAg-positivos
(n = 24, 23,1%)
HbsAg-negativos
(n = 80, 76,9%)
Anti-HBc*-positivos
(n = 46, 44,2%)
Anti-HBs-positivos
(n = 30, 28,8%)
Anti-HBc-negativos
(n = 34, 32,7%)
Anti-HBs-negativos
(n = 16, 15,4%)
ADN del VHB detectable
(n = 1, 1,0%)
* Todos con IgG anti-HBc positiva y con IgM anti-HBc negativa.
Fig. 1. Estado relativo al virus de la hepatitis B (VHB) de los 104 pacientes
con linfomas CD20+ estudiados. anti-HBc, anticuerpos contra el antígeno
nuclear de la hepatitis B; anti-HBs, anticuerpos contra el antígeno de superficie
de la hepatitis B; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; IgG, inmunoglobulina G;
IgM, inmunoglobulina M; LBDCG, linfoma B difuso de células grandes.
Pacientes con LBDCG
CD20+ HBsAg-negativos (n = 80)
Anti-HBc-negativos
(n = 34)
Anti-HBc*-positivos
(n = 46)
Tratados con
R-CHOP (n = 21)
Tratados con
CHOP (n = 25)
Tratados con
R-CHOP (n = 16)
Tratados con CHOP
(n = 18)
Hepatitis
(n = 5)
Hepatitis
(n = 4)
Hepatitis
(n = 4)
Hepatitis
(n = 4)
Con seroconversión
inversa† y elevación
del ADN del VHB
(n = 5, 23,8%)
Con seroconversión
inversa o elevación
del ADN del VHB‡
(n = 0)
* Todos con IgG anti-HBc positiva y con IgM anti-HBc negativa.
† Seroconversión inversa = reaparición del HBsAg.
‡ Un paciente con IgG anti-HBc se tornó negativo; ninguno tuvo IgM anti-HBc.
Fig. 2. Resultados de hepatitis de los 80 pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)-negativos estudiados. anti-HBc, anticuerpos contra el antígeno nuclear de la hepatitis B; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina y prednisona; IgG, inmunoglobulina G; IgM, inmunoglobulina M;
LBDCG, linfoma B difuso de células grandes; R-CHOP, rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; VHB, virus de la hepatitis B.
RESULTADOS
Durante el período estudiado se diagnosticó a 104 pacientes de
LBDCG CD20+, de los que 24 eran HBsAg-positivos (23,1% del
total de pacientes con LBDCG) y 80, HBsAg-negativos. De estos
últimos, 46 (44% del total de pacientes con LBDCG) tenían
datos de una infección por el VHB resuelta previa y eran HBsAgnegativos/anti-HBc-positivos (Fig. 1). Treinta de los 46 HBsAgnegativos/anti-HBc-positivos eran anti-HBs-positivos, incluido
uno con ADN del VHB detectable.
Se trató a 25 de los 46 pacientes HBsAg-negativos/antiHBc-positivos con CHOP y a 21, con R-CHOP. En cuatro de
los tratados con CHOP surgió una hepatitis, aunque no se confirmó que guardara relación con una reactivación del VHB
(Fig. 2); las causas de las hepatitis fueron: afectación linfomatosa del hígado (n = 1), insuficiencia cardíaca (n = 1), sepsis grave complicada con una coagulopatía intravascular diseminada
(n = 1) y fármacos utilizados en la quimioterapia de segunda
línea por un linfoma progresivo que apareció cinco meses después de suspender el uso de CHOP (n = 1). En cambio, en cinco de los tratados con R-CHOP (23,8%) apareció una hepatitis
y se confirmó que habían tenido una reactivación del VHB
(Fig. 2; P = 0,0148). En la Tabla 1 se recogen los detalles de los
pacientes en que se produjo una reactivación; en uno (paciente 2) apareció tras el quinto ciclo de quimioterapia, mientras
que en tres (pacientes 1, 3 y 4) lo hizo una vez finalizada la
administración de R-CHOP al cabo de una mediana de 98 días
(intervalo, 78 a 110 días). En el otro (paciente 5), el estado
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Tabla 1. Detalles y resultado de los cinco pacientes con LBDCG CD20+ HBsAg-negativos/anti-HBc-positivos que presentaron
una reactivación del VHB después de recibir R-CHOP
Período basal
En el momento de diagnóstico de la reactivación del VHB
Estadio
ADN
N.º del
Edad
del
del VHB
paciente (años) Sexo linfoma Anti-HBs (copias/μl)
ALT
(U/
l)
N.º de ciclos
de R-CHOP
recibidos
antes de
la reactivación
N.º de días
entre el último
ciclo de
R-CHOP
y la reactivación
1
77
V
II
—
0
21
6
85
71.118,4
2
58
V
III
—
0
27
5
19
4.840
3
60
V
IV
—
0
35
8
110
4
63
V
I
—
0
24
6
5
46
V
II
—
0
13
6
ADN
ALT
del VHB máxima
(copias/μl)
(U/l)
Bilirrubina
total
Tratamiento
máxima
con
(μmol/l)
lamivudina
Resultado
2.110
249
Sí
Fallecido
como
consecuencia
de la
reactivación
del VHB
362
65
Sí
Vivo y en buen
estado
111.726,4
3.499
192
No
Vivo
con linfoma
78
66.267,1
649
19
Sí
Vivo y en buen
estado
170
231.597,6
809
29
Sí
Fallecido como
consecuencia
del linfoma
Abreviaturas: anti-HBc, anticuerpos contra el antígeno nuclear de la hepatitis B; anti-HBs, anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B; HBsAg,
antígeno de superficie de la hepatitis B; LBDCG, linfoma B difuso de células grandes; R-CHOP, rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; V, varones; VHB, virus de la hepatitis B.
relativo al HBsAg cambió de negativo antes del tratamiento
antineoplásico a dudoso durante el ciclo 1 de tratamiento; así
pues, se introdujo lamivudina en ese estadio y se mantuvo
durante todo el transcurso del tratamiento antineoplásico, así
como durante ocho semanas después de finalizar el mismo.
Durante el seguimiento se observó que el paciente presentó un
aumento de la ALT, con una seroinversión del HBsAg confirmada 170 días después de finalizar el tratamiento antineoplásico. La mediana de la concentración máxima de ALT fue de
809 U/l (intervalo, 362 a 3,499 U/l) y la mediana de la concentración máxima de bilirrubina total, de 65 μmol/l (intervalo,
19 a 249 μmol/l). Cuatro pacientes recibieron lamivudina en el
momento de detección de la reactivación; en tres (pacientes 1,
4 y 5) se produjo una resolución de la hepatitis, pero uno
(paciente 2) falleció de insuficiencia hepática. Al paciente 3 no
se le recetó lamivudina, pero presentó una resolución espontánea de la afección a partir de una ALT máxima de 3.455 U/l y
una bilirrubina total máxima de 192 μmol/l.
En la Tabla 2 se recogen las características de fondo de los
46 pacientes HBsAg-negativos/anti-HBc-positivos tratados con
CHOP o R-CHOP. Se realizó un análisis exploratorio de los
posibles factores asociados a la aparición de una reactivación del
VHB. Al comparar a los pacientes en que apareció o no una reactivación viral, el sexo masculino (100% frente al 51%, respectivamente; P = 0,0299), la ausencia de anti-HBs (100% frente al
31,7%, respectivamente; P = 0,0025) y el uso de rituximab
(100% frente al 0%, respectivamente; P = 0,05) se asociaron sig112
nificativamente a esta situación. Los pacientes con reactivación
tuvieron una mayor concentración basal de lactato deshidrogenasa que los casos sin reactivación (294 frente a 225 U/l, respectivamente; P = 0,07). La edad en el momento de presentación, el
estadio de la enfermedad, la intensidad de la enfermedad evaluada con el Índice pronóstico internacional, la afectación de localizaciones extraganglionares y la médula ósea, la presencia de
síntomas «B» asociados al linfoma, la bioquímica previa al tratamiento con ALT y bilirrubina total, el uso de epirrubicina frente a doxorrubicina y la recepción de dosis plenas de CHOP
durante el transcurso del tratamiento (sin reducción de la dosis)
no se asociaron a una reactivación del VHB.
Treinta y cuatro pacientes (33% de los estudiados con
LBDCG) carecían de datos de una infección previa por el VHB
(Fig. 1). En cuatro de los 16 que recibieron CHOP surgió una
hepatitis relacionada con una afectación linfomatosa del hígado.
En cuatro de los 18 que recibieron R-CHOP apareció una hepatitis transitoria; las causas de las hepatitis fueron una insuficiencia cardíaca (n = 1) y el uso de antibióticos por una neutropenia
febril (n = 1). Dos pacientes tuvieron causas desconocidas, aunque ambos sólo manifestaron una hepatitis leve, con una ALT
máxima de dos veces el límite superior de la normalidad, que se
resolvió de manera espontánea.
En nueve de los 46 (19,6%) HBsAg negativos/anti-HBcpositivos se desarrolló una hepatitis. La incidencia de hepatitis
fue semejante a la observada en los 34 HBsAg-negativos/antiHBc-negativos (23,5%; Fig. 2).
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Tratamiento antilinfocítico B y reactivación del VHB en el LBDCG
Tabla 2. Características de los 46 pacientes con LBDCG CD20+ HBsAg-negativos/anti-HBc-positivos tratados con CHOP o con R-CHOP
Pacientes con una
reactivación del VHB
durante la quimioterapia (n = 5)
Característica
Sexo
Varones
Mujeres
Pacientes sin una
reactivación del VHB
durante la quimioterapia (n = 41)*
N.º
%
N.º
%
5
0
100
21
20
51,2
48,8
P
0,0299
Edad, años
Media
Intervalo
0,61
60
46-77
65
40-88
Anti-HBs-positivos
0
0
28
68,3
ADN del VHB detectable
0
0
1
2,4
0,0025
0,72
Estadio de la enfermedad
I
II
III
IV
0,99
1
2
1
1
20
40
20
20
7
18
8
8
17,1
43,9
19,5
19,5
Exclusivamente enfermedad extraganglionar
1
20
4
9,8
0,48
Afectación de la médula ósea
0
0
6
14,6
0,35
Presencia de síntomas «B»
2
40
9
22,0
0,37
Bioquímica antes del tratamiento (basal)
Concentración de ALT, U/l (normal, < 58 U/l)
Mediana
Intervalo
Concentración de bilirrubina total, μmol/l (normal, < 15 μmol/l)
Mediana
Intervalo
Concentración de LDH, U/l (normal, 87-213 U/l)
Mediana
Intervalo
0,82
24
13-35
18
10-126
9
5-14
8
4-101
294
164-313
225
137-1.682
0,49
0,07
Tratamiento con rituximab
5
100
19
46,3
CEOP/R-CEOP en lugar de CHOP/R-CHOP
1
20
4
9,8
0,05
0,48
Dosis plena de CHOP a lo largo del tratamiento
5
100
10
24,4
0,21
IPI
0
1
2
3
4
0
2
2
1
0
0
40
40
20
0
10
9
8
5
5
24,4
22,0
19,5
12,2
12,2
2
1
1
1
—
40
20
20
20
—
25
3
12
—
1
61,0
7,3
29,2
—
2,4
0,55
Situación actual de los pacientes
Vivos y en buen estado
Vivos con cáncer
Fallecidos como consecuencia del cáncer
Fallecidos como consecuencia de la reactivación del VHB
Fallecidos como consecuencia de sepsis
Abreviaturas: anti-HBc, anticuerpos contra el antígeno nuclear de la hepatitis B; anti-HBs, anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B; CEOP,
ciclofosfamida, epirrubicina, vincristina y prednisona; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis
B; IPI, Índice pronóstico internacional; LBDCG, linfoma B difuso de células grandes; LDH, lactato deshidrogenasa; R-CEOP, rituximab más ciclofosfamida, epirrubicina, vincristina y prednisona; R-CHOP, rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; VHB, virus de la hepatitis B.
*Incluidos seis pacientes que manifestaron una hepatitis en ausencia de una reactivación del VHB.
DISCUSIÓN
Hasta donde sabemos, éste ha sido el primer análisis sistemático
para investigar la incidencia de reactivación del VHB en una población homogénea de pacientes HBsAg-negativos/anti-HBc-positivos diagnosticados de LBDCG CD20+ y tratados uniforme-
mente con quimioterapia a base de CHOP. Los datos revelaron
que la incorporación de rituximab se asoció de manera estadísticamente significativa a la aparición de una reactivación del VHB.
Se ha comprobado que rituximab induce una depleción
profunda y duradera de los linfocitos B19,20. Aunque la lisis de
los hepatocitos infectados por el VHB se encuentra mediada
113
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Yeo y cols.
Tabla 3. Reactivación del VHB en los pacientes HBsAg-negativos en asociación con rituximab en ausencia de tratamiento antiviral profiláctico
Edad
(años)
Estudio
Tratamiento
Sexo Enfermedad antineoplásico
Otros marcadores
del VHB previos
al tratamiento
Momento de
la reactivación
del VHB en relación
con el tratamiento
antineoplásico
cols.13
80
V
LDCG
R+O
Tsutsumi y cols.13
55
V
LDCG
R + C + Ara-C Anti-HBs positivos,
Tras 2 ciclos de R + C
+ VP16
anti-HBe positivos
+ Ara-C + VP16
+ Dex
+ Dex
Dervite y cols.14
73
V
LF
Westhoff y cols.15
73
V
LDCG
R
Sarrecchia y cols.26 53
V
LLC
Law y cols.27
67
V
Niscola y cols.28
51
Sera y cols.29
Tsutsumi y
Tratamiento
Concentración
de la
máxima
reactivación
de ALT (U/l)
del VHB
101
De sostén
Resuelta
84
De sostén
Resuelta
1.230
De sostén
HBsAg
positivo
persistente,
anti-HBs
negativos
Anti-HBs positivos
Después de 3 meses
(mutante S),
del inicio de R
anti-HBc positivos
NC
Lamivudina
Fallecieron de
insuficiencia
hepática
R
Anti-HBs positivos,
Después de 3 meses
anti-HBc positivos
del inicio de R
2.120
Lamivudina
Fallecieron de
insuficiencia
hepática
LNH
R-CHOP
Anti-HBs débilmente Tras 8 ciclos
positivos;
de R-CHOP
anti-HBc
positivos
2.240
Lamivudina
Fallecieron de
insuficiencia
hepática
V
LLC
R
Anti-HBs negativos, Después de 7 meses
anti-HBc positivos
de R
NC
Lamivudina
Fallecieron de
insuficiencia
hepática
59
V
LNH
R + VP16
+ P + Dex
Anti-HBs positivos,
2 meses después
anti-HBc positivos
de suspender R
359
Lamivudina
Fallecieron de
insuficiencia
hepática
Ozgönenel y cols.30 21
V
LDCG
R-CHOP
No indicados
Tras 3 ciclos de R-CHOP
NC
Lamivudina
Fallecieron de
insuficiencia
hepática
Yamagata y cols.31
V
LDCG
R-CHOP
Anti-HBc positivos
Tras 7 ciclos de R-CHOP
531
Lamivudina
Fallecieron de
insuficiencia
hepática
54
Anti-HBs positivos,
Tras aproximadamente
anti-HBe positivos
3 ciclos de R + O
Resultado
CHOP + IFN
Anti-HBs positivos
+ Ara-C + R
6 meses después
de suspender R
Abreviaturas: anti-HBc, anticuerpos contra el antígeno nuclear de la hepatitis B; anti-HBe, anticuerpos contra el antígeno e de la hepatitis B; anti-HBs, anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B; Ara-C, citarabina; C, ciclofosfamida; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; Dex,
dexametasona; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; IFN, interferón; LDCG, linfoma difuso de células grandes; LF, linfoma folicular; LLC, leucemia linfocítica crónica; LNH, linfoma no hodgkiniano; NC, no comunicado; O, vincristina; P, prednisona; R, rituximab; R-CHOP, rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; V, varones; VHB, virus de la hepatitis B; VP16, etopósido.
principalmente por los linfocitos T citotóxicos CD8+, los linfocitos B también pueden actuar como células presentadoras de
antígenos y desencadenar respuestas específicas de linfocitos T
citotóxicos en la infección por el VHB21. Este hecho se ve respaldado por la observación de reactivaciones del citomegalovirus intensas o mortales, infecciones por el parvovirus B19,
infecciones por adenovirus y neumonías por Pneumocystis carinii inducidas por rituximab9,20,22-24.
La reactivación del VHB es una complicación frecuente en
los pacientes HBsAg-positivos que reciben un tratamiento antineoplásico inmunodepresor. En los pacientes oncológicos procedentes de regiones endémicas en VHB, el cribado sistemático del
HBsAg antes de la quimioterapia citotóxica identificaría los casos
positivos, a los que, acto seguido, se les aconsejaría un tratamiento
114
antiviral profiláctico para disminuir la incidencia y la morbilidad
de la reactivación del VHB2,6,25. La duración propuesta del tratamiento antiviral ha consistido en mantener el tratamiento durante un mínimo de seis semanas después de finalizar el tratamiento
inmunodepresor25. Más recientemente, a pesar de esta estrategia,
se ha comunicado la aparición de reactivaciones diferidas del
VHB meses después de suspender un tratamiento antineoplásico
con rituximab, presumiblemente como consecuencia de un ciclo
más prolongado de inmunodepresión con depleción progresiva
de los linfocitos B26-28. En el momento de realización del presente
estudio, la política institucional recomendaba el uso profiláctico
de lamivudina desde el inicio de la quimioterapia hasta ocho semanas después de su suspensión. Sin embargo, dado que este fármaco no ha estado cubierto por los fondos hospitalarios hasta haJOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
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Tratamiento antilinfocítico B y reactivación del VHB en el LBDCG
ce poco, la provisión de lamivudina se basó en un sistema de costeamiento por el propio paciente. De este modo, 15 de los 24 pacientes HBsAg-positivos recibieron lamivudina con fines profilácticos y nueve, no. Cuatro de estos últimos mantuvieron una
función hepática normal y en cinco se desarrolló una hepatitis; las
causas de hepatitis fueron: reactivación del VHB (n = 2), afectación linfomatosa del hígado (n = 2) y uso de productos de herbolario (n = 1). Cinco de los que recibieron lamivudina con fines
profilácticos mantuvieron una función hepática normal y en
10 apareció una hepatitis; las causas de hepatitis fueron: reactivación del VHB (n = 4), sepsis (n = 2), uso de antibióticos (n = 1),
afectación linfomatosa del hígado (n = 1) y uso de productos de
herbolario (n = 1); en uno no se identificó la causa. Dos de los pacientes con datos de reactivación del VHB a pesar de la estrategia
profiláctica presentaron un cumplimiento deficiente del tratamiento antiviral y otros dos manifestaron una reactivación dos
semanas y dos meses, respectivamente, después de suspender la
administración de lamivudina. Así pues, a tenor de las publicaciones previas y de las observaciones del presente estudio, a los pacientes HBsAg-positivos tratados con rituximab debería recomendárseles recibir un antiviral profiláctico durante un tiempo
prolongado (máximo de seis meses) tras el cese del tratamiento
antineoplásico2.
Ya se ha publicado que la reactivación del VHB es mucho
menos frecuente en los pacientes con una infección por el VHB
resuelta. Sin embargo, con el incremento reciente del uso de
rituximab, la reactivación del VHB se ha descrito con una frecuencia cada vez mayor y, hasta ahora, se han comunicado
10 incidentes aislados (Tabla 3)13-15,26-31. En seis de estos pacientes se produjo una insuficiencia hepática mortal a pesar del tratamiento con lamivudina en el momento de la reactivación y
otro tuvo una positividad del HBsAg persistente. Según la presente serie, en prácticamente el 25% de los pacientes que recibieron rituximab se produjo una reactivación del VHB, el 20% de
los cuales falleció como consecuencia de una insuficiencia hepática. Además del uso de rituximab, otros posibles factores asociados a la reactivación del VHB son la ausencia de anti-HBs y el
sexo masculino.
En el contexto de un ADN del VHB indetectable, se ha propuesto que la ausencia de anti-HBs en presencia de anti-HBc
indica una infección oculta. En donantes sanos anti-HBc-positivos, HBsAg-negativos y anti-HBs-negativos de un trasplante de
hígado, aunque el ADN del VHB fue indetectable, se identificó la
existencia de VHB en el hígado, lo que dio lugar a una reactivación del VHB en los receptores después del trasplante, durante el
tratamiento inmunodepresor32. Sin embargo, se ha comunicado
que la presencia de anti-HBs en donantes anti-HBc-positivos
previene la reactivación del VHB en los receptores de injertos
hepáticos33.
Aunque en algunos estudios de pacientes oncológicos
HBsAg-positivos tratados con quimioterapia se ha comunicado
que el sexo masculino es un factor significativo asociado al riesgo de contraer el VHB34,35, en otros no ha podido confirmarse
esta observación36,37. Lo que resulta más interesante, todos los
pacientes con seroinversión del HBsAg descritos hasta ahora,
incluidos los cinco del presente estudio, han sido varones
(Tabla 3)13-15,26-31.
Los presentes datos indican que, en los pacientes con recepción prevista de un tratamiento antilinfocítico B, los que son
HBsAg-negativos deberían someterse a un estudio de anti-HBc y
anti-HBs. A fin de prevenir la reactivación del VHB y su morbimortalidad acompañante, los pacientes anti-HBc positivos, en
especial, los que son anti-HBs-negativos, deberían ser objeto de
una vigilancia estricta con análisis de ADN del VHB y bioquímica sérica durante el tratamiento con rituximab y durante un
mínimo de seis meses después de finalizarlo, con administración
inmediata de un antiviral en caso de detectar una reactivación38.
Sin embargo, en los trabajos en que se ha utilizado este abordaje
no se ha obtenido un éxito universal, de modo que ha seguido
observándose mortalidad asociada al VHB, debido posiblemente
a una demora en la administración de antivirales6,12,39. Asimismo, cabe la posibilidad de que la potencial modalidad de
vigilancia intensiva no sea costo-efectiva y que sea difícil de aplicar en clínicas que carecen de un apoyo de laboratorio suficiente.
Como alternativa, podría contemplarse un tratamiento
antiviral profiláctico, si bien, dado que la depleción de linfocitos
CD20+ puede ser intensa y mantenida después de la suspensión
de rituximab, como se ha evidenciado en el presente estudio, en
el que se produjo una reactivación hasta 170 días después de la
última dosis de R-CHOP, la administración de un antiviral debería durar, empíricamente, un mínimo de seis meses después de
finalizar todo el tratamiento antineoplásico. Es posible que la
determinación del recuento de CD20 ofrezca una modalidad de
vigilancia más directa antes de tomar la decisión de suspender el
antiviral.
Con el uso creciente de rituximab y otros tratamientos antilinfocíticos novedosos para tratar los linfomas, la reactivación
del VHB en los pacientes con una infección por el VHB resuelta
supondrá un reto clínico cada vez mayor, especialmente en las
regiones endémicas. La realización de nuevos estudios con control estricto proporcionará un mejor conocimiento del mecanismo que explica esta situación.
DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS
DE INTERESES
Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses.
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Winnie Yeo, Paul K.S. Chan
Provisión de materiales o pacientes del estudio: Winnie Yeo, Tung C.
Chan, Edwin P. Hui, Kenny I.K. Lei, Tony S.K. Mok
Recopilación y organización de los datos: Winnie Yeo, Tung C. Chan,
Miu Ting Chu
Análisis e interpretación de los datos: Winnie Yeo, Tung C. Chan, Wai
Y. Lam, Frankie K.F. Mo, Paul K.S. Chan
Redacción del artículo: Winnie Yeo, Nancy W.Y. Leung, Henry L.Y.
Chan, Paul K.S. Chan
Aprobación final del artículo: Winnie Yeo, Tung C. Chan, Nancy W.Y.
Leung, Wai Y. Lam, Frankie K.F. Mo, Miu Ting Chu, Henry L.Y. Chan,
Edwin P. Hui, Kenny I.K. Lei, Tony S.K. Mok, Paul K.S. Chan
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