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Miastenia Gravis adquirida autoinmune y otras
enfermedades de la unión neuromuscular
CLASSE 5 CURS DE MEDICINA NEUROLOGIA 2011
Dr. Jaume Coll Cantí
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune de la unión
neuromuscular asociada a una deficiencia de los receptores de acetil colina
(AchR). Los síntomas principales son debilidad muscular fluctuante y
fatigabilidad. El agente causal es la presencia de anticuerpos frente al
receptos nicotínico de acetil colina (AcRAch). Los síntomas mejoran con el
reposo y con las drogas anticolinesterásicas. La enfermedad afecta a la
musculatura ocular de forma aislada o es de distribución generalizada. Con
los tratamiento disponibles hoy en dia es posible controlar completamente
los síntomas en la mayoría de los pacientes.
Epidemiologia
La incidencia se ha calculado en 0.5 casos cada 100.000 habitantes y su prevalencia es
de 5-12 casos por 100.000 habitantes. Predomina en las mujeres 3:1 en las primeras
décadas de la vida, pero a partir de la 5-6ª década se iguala la relación entre sexos.
Fisiopatología.
En condiciones normales cuando la motoneurona es excitada, hay una liberación de acetil
colina en el botón presináptico. Figuras 1 y 2. Esta liberación masiva de acetilcolina
provoca
una
despolarización
de
la
membrana
postsinática
(placa
motora)
y
posteriormente de toda la membrana de la célula muscular, lo que provoca la contracción
muscular.
Figura 1: Unión neuromuscular. En la parte izquierda se observa el botón presináptico
con las cuantas de acetil colina. En el margen inferior derecho se observa la membrana
postsinática de la fibra muscular.
Figura 2: Unión neuromuscular a mayor aumento. En la parte superior botón presináptico en que se
observa el proceso de exocitosis al ser estimulado el nervio. En rojo se simula la acetil-colina
liberada
En condiciones normales el potencial de placa producido por la liberación de la acetil
colina es varia veces superior al mínimo requerido para la despolarización de la
membrana celular (margen de seguridad). En la miastenia gravis existen unos
anticuerpos (policlonales) contra el receptor de acetil colina (AcRAch). Dichos anticuerpos
provocan una degradación de los receptores de acetil colina por varios mecanismos
(bloqueo funcional, aumento de la degradación o lesión estructural mediada por el
complemento- ver figuras). Este último mecanismo provoca una disminución de los
pliegues de la membrana postsinática. De tal forma que la liberación de acetil colina en
un enfermo con miastenia puede provocar la generación de un potencial sin apenas
“margen de seguridad). En clase se explicará gráficamente y lo entenderéis.
Bloqueo del centro activo
Aumento degradación Acción del complemento
Esquema de la placa motora (izquierda normal), mitad derecha con la perdida de las
invaginaciones de la membrana y disminución de los receptores postsinápticos.
El desencadenante de la respuesta inmunológica no se conoce exactamente, pero todo
parece indicar que el origen está en el timo. El 65% de los pacientes con miastenia tiene
hiperplasia tímica (timitis) y un 10% timoma. Los análisis histológicos demuestra que hay
unas celulas denominadas miodes que expresan receptores de acetil colina en su
superficie.
CLINICA La manifestación más característica de la miastenia gravis son la debilidad
muscular y la fatigabilidad. Estas pueden afectar a todos, o akgunos músculos
voluntarios. La debilidad muscular no es constante, sino que puede aparecer o aumentar
después del ejercicio fisico y mejora después del reposo o la administración de
anticolinesterásicos. Típicamente los músculos más afectados son los de la musculatura
ocular extrínseca, dando lugar a diplopia y/o ptosis palpebral. Estos síntomas sulen ser
cambiantes de un momento a otro. La afectación ocular como único síntoma inicial de la
enfermedad es del 50% de los casos, pero todos los pacientes con miastenia padecen
síntomas oculares a lo largo de la enfermedad en un 90%. Los sínotmas mas graves son
los que se asocian a la dificultad respiratoria (por debilidad de los múscuulos
respiratorios) o las alteraciones de la deglución por la posibilidad de padecer
aspiraciones.
Los reflejos musculares profundos estan conservados, incluso en el caso de que exista
debilidad muscular. No hay deficids sensitivos.
Pueden haber remisiones espontáneas de la enfermedad y cuando esto ocurre suele
producirse en los primeros meses de declararse la enfermedad.
A parte de la actividad física, cualquier proceso intercorruente como una gripe, stress o
trastornos emocionales empeorean la sintomatología.
Clasificación de de la miastenia según la MGFA (Myashenia Gravis Fundation
Associaton)
Class I Any ocular muscle weakness
May have weakness of eye closure
All other muscle strength is normal
Class II Mild weakness affecting other than ocular muscles May also have ocular
muscle weakness of any severity
IIa Predominantly affecting limb, axial muscles, or both May also have lesser
involvement of oropharyngeal muscles
IIb Predominantly affecting oropharyngeal, respiratory muscles, or both
May also have lesser or equal involvement of limb, axial muscles, or both
Class III Moderate weakness affecting other than ocular muscles May also have
ocular muscle weakness of any severity
IIIa Predominantly affecting limb, axial muscles, or both May also have lesser
involvement of oropharyngeal muscles
IIIb Predominantly affecting oropharyngeal, respiratory muscles, or both
May also have lesser or equal involvement of limb, axial muscles, or both
Class IV Severe weakness affecting other than ocular muscles May also have ocular
muscle weakness of any severity
IVa Predominantly affecting limb and/or axial muscles May also have lesser
involvement of oropharyngeal muscles
IVb Predominantly affecting oropharyngeal, respiratory muscles, or both
May also have lesser or equal involvement of limb, axial muscles, or both
Class V Defined by intubation, with or without mechanical ventilation,
except when employed during routine postoperative management.
The use of a feeding tube without intubation places the patient in class IVb.
Diagnóstico: Se establece en base a tres criterios:
•
Clínico: Fatigabilidad muscular y test farmacológico
•
•
Electrofisiológico: Test de la estimulación repetitiva y estudio de fibra aislada
Biológico: Determinación de los anticuerpos antireceptor de acetil colina
Clínico: Se observa la fatigabilidad de un grupo muscular al someterlo a ejercficio (VIDEO
EN LA CLASE) Valorar la reversibilidad de la debilidad muscular tras la administración de
cloruro o bromuro de edrofonio por via endovenos (VER VIDEO DE LA CLASE)
La positividad del test del Tensilón (que es así como se llama) no es patognómonico de
miastenia gravis, y la negatividad de dicho test tampoco la descarta en determinadas
situaciones (ausencia de receptores postsinápticos)
Estudios electrofisiológicos:
Se aplica un estimulo supramáximo sobre un nervio motor y se mide la amplitud del
potencial motor evocado en el músculo correspondientes. Se realizan varios estimulos
repetidos a una frecuencia de enre 3-5 Hz y si existe un decremento de la amplitud de
potencial mayor de un 15% a partri de 4 5 estimulo el test es positivo. Es importante que
el paciente no haya tomado farmacos anticolinesterásicos antes de la prueba.
Estimulación repetitiva. Observese el decremento de la amplitud de potencial tras el
segundo
estímulo.
Estududio de fibra aislada.
Se registra mediante una aguja especial (ver esquema superior) el potencial de acción de
dos fibras musculares que pertenezcan a una misma unidad motora. En condiciones
fisiológicas existe un intervalo de tiempo enter el par de fibras registradas que se llama
"jitter". Los pacientres con miastenia tienen un aumento del jitter en alguno o todos los
pares registrados. La positiviadad de la pruea es del 90% en los casos de miastenia
generalizada y de un 50% en las formas oculares. No es específica de la enfermedad ya
que otras enfermedades también pueden alterar el jittter.
Estudio de fibra aislada a la izquierda normal, a la derecha aumento del jitter en un
paciente con miastenia gravis.
Biológico: La determinación de los AcRAch es prácticamente patognomónica de la
miastenia gravis. En general son positivos en un 80-90% de los casos en las formas
generalizadas y de un 50-60% en las formas oculares. Actualmente se han descrito otros
anticuerpos contra un antígeno de membrana celular relacionado con el receptor de acetil
colina (Receptor de la tirosina kinasa musculo específico). Los pacientes con estos
anticuerpois padecen una miastenia generalizada, seronegativa para AcRAch, y que
responden mal a los anticolinesterásicos.
pacientes con miastenia seronegativa.
Eso explicaría en parte la existencia de
EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA MIASTENIA GRAVIS DEBE HACERSE CON:
Formas oculares: Hipertiroidismo, Oftalmoplejía extgerna progresiva y lesiones
compresivas de los nervios oculomotores. Formas generalizadas Siíndorme de
Eaton-Lambert, miastenias congénitas, intoxicación por organofosforados y el botulismo.
TRATAMIENTO
Sintomático: Anticolinesterásicos
Piridostigmina oral cada 4 horas, entre 30 y 60 mg por dosis. Hasta un total de 240 mg
/dia. Vigilar que el paciente no padezca un trastorno de conducción A-V o una
enfermedad del seno, ya que puede aumentar el bloqueo y dar lugar a bradicardias
sintomáticas (síncopes).
Inmuno modulación
TIMECTOMIA Se basa en el papel que puede jugar el timo en la perpetuación de un
estímulo antigénico. Indicada en las miastenias generalizadas que no responden a
anticolinesterásicos satisfactoriamente. Pacientes con edades comprendidaes entre los
14 y 60 años. Un 80% de los pacientes mejoran clinicamente y un 35% entran en
remisión. La respuesta no debe esperarse antes de los 6 meses de la timectomia y
esperar a los 2-3 años antes de valorar la respuesta. PLASMAFERESIS y GAMMA
GLOBULINAS EV Son tratamientos reservados para acciones puntuales, como la
preparación para una timectomia o intervenciçón quirúrgica o cuando se quiere una
respuesta rápida al tratamiento debido a una situación crítica. Su efecto dura pocas
semanas. INMUNOSUPRESIÓN Glucocorticoides: Es la medicación más eficaz en el
tratamiento de la miastenia gravis generalizada. Produce una disminución de los AcRAch.
Al inicio del tratamiento a dosis altas 1 mg/Kg de peso y dia, debe monotorizarse al
paciente ya que pueden producirse empeoramientos de la enfemredad en los primeros
8-10 días.
Si el tratamiento con corticoides fracasa se puede añadir al tto Azatioprina (2-3
mg/kg/dia). Los demás fármacos deben utilizarse solo en el caso de que fracase también
la azatioprina. Micofenolato de mofetilo 500 mg/12 h, Ciclofosfamida 1 gr/m2 ev en pulsos
mensuales, o 1mg/Kg de peso y día. Ciclosporina 5 mg/Kg y dia, tacrolimus 1-2 mg/Kg
peso y dia oral.
Sindrome de EATON LAMBERT
Es una malaltia autoimmune amb anticossos antireceptor Canal Ca++ presinàptic,
això provoca una alliberació lenta d’acetil colina
Predomini homes 4 sobre dones 1
Clinicament es manifesta per:





Debilitat muscular, fatigabilitat
Areflèxia
No afectació oculomotora
Poc freqüent l’afectació bulbar i respiratòria
Alteració autonòmica (anhidrosi, areflèxia pupil·lar)
Diagnòstic
Per la clínica:
Fatigabilitat muscular i feblesa, amb areflèxia. Els reflexes poden reaparèixer després
de facilitar el múscul implicat en el reflexa.
Electrofisiològic:
Decrement de l’amplitud del potencial motor a l’estimulació repetitiva a 3Hz i facilitació
(augment de l’amplitud del potencial motor) a l’estimulació repetitiva a 50Hz.
Biològic
Presència de Ac anti Canal presinàptic de Ca++
Associacions amb altres malalties
80% associats a càncer en homes. Oat Cell
25% en dones
Pot precedir el diagnòstic del càncer
Menors de 40 anys menys associació amb neoplasia.
TRACTAMENT
1.- Eliminació ràpida dels anticossos. Plasmafèresi o immunoglobulines e.v. Es un
tractament puntual en les primeres fases de la malaltia a l’espera de la resposta al
tractament immunosupressor.
2.- Immunosupressió. Corticoides en primera línea. Altres immunosupressors si
fracassen els corticoides.
3. Tractament simptomàtic amb 3,4 diaminopiridina mentre no s’assoleixi u bon
control amb el tractament immunosupressor.
BOTULISME
Provocat per la toxina del CLOSTRIDIUM BOTULINUM que altera el botó presinàtic.
Ingesta aliments mal preparats (conserves, casolanes)
Per ferides (contaminació drogues, heroína negra)
Incubació 3-10 dies
Incidència baixa 0,02/100.000h (Espanya-2003), 4 casos al 2006
Clínica:
Paràlisis oculomotora
Areflèxia pupil·lar
Disfàgia
Paràlisis (tetraplegia i paràlisi respiratòria)
Tractament de suport a l’unitat de cures intensives fisn la restauració del botó
presinàptic.