Download Rol de la Resistencia a Antibióticos en la Aprobación de

Rol de la Resistencia a Antibióticos
en la Aprobación de Drogas
Antimicrobianas para Animales de
Consumo Humano
Silvia A. Piñeiro, Ph.D.
Grupo de Inocuidad Microbiana de los Alimentos
(HFV-157)
División de Inocuidad de los Alimentos
Oficina de Evaluación de Drogas Nuevas
(silvia.pineiro@fda.hhs.gov)
Septiembre 25, 2010
Cartagena de Indias, Colombia
1
Evaluación de Inocuidad de
Alimentos para Humanos
Componentes del paquete de Inocuidad de los
Alimentos (IA)
Toxicología - Evaluación de efectos toxicológicos de
residuos de drogas en la salud humana
Inocuidad microbiana de los alimentos
- Evaluación del peligro de desarrollar
bacterias resistentes
- Efectos en flora intestinal humana
Química de Residuos
- Evaluación de residuos de drogas en
tejidos comestibles de animales
productores de alimentos
2
Evaluaciones de la Inocuidad de los
Alimentos para Humanos por el CVM
 Toxicología –
Dra. Haydée Fernández
Cómo la evaluación de los efectos en la flora intestinal
influencia el IDA de una droga
 Inocuidad Microbiana de los Alimentos –
Dra. Silvia A. Piñeiro
Rol de la resistencia a antibióticos en la aprobación de
drogas antimicrobianas para animales de consumo
humano
 Química de Residuos –
Dra. Lynn G. Friedlander
Rol de química de residuos en la aprobación de drogas
3
para animales
Rol de la Resistencia a Antibióticos en la
Aprobación de Drogas Antimicrobianas
para Animales de Consumo Humano
 La resistencia a antibióticos y su importancia
 El rol de la Agencia en el manejo de la
resistencia a antibióticos a través de la
cuidadosa evaluación de nuevas drogas
antimicrobianas para animales de consumo.
4
Rol de la Resistencia a Antibióticos en la
Aprobación de Drogas Antimicrobianas
para Animales de Consumo Humano
 La resistencia a antibióticos y su importancia
 El rol de la Agencia en el manejo de la
resistencia a antibióticos a través de la
cuidadosa evaluación de nuevas drogas
antimicrobianas para animales de consumo.
5
Conceptos Generales

La resistencia a antimicrobianos es una consecuencia biológica
inevitable del uso de antibióticos. Luego de un tiempo y uso suficiente,
la resistencia aparecerá y se dispersará.

El uso de antimicrobianos por un individuo afecta a otros individuos de
su propio ambiente y del ambiente en general.
Históricamente, la resistencia ha sido progresiva, evolucionando desde
niveles bajos, a través de intermedios hacia altos niveles.
 Corrientemente, MDR (Multi Drug Resistance, resistencia a
múltiples drogas) aparece a partir de un simple evento genético.
Las bacterias que son resistentes a un antimicrobiano, es muy posible
que se conviertan resistente a otros.
Una vez que la resistencia aparece, es muy posible que se reduzca
muy lentamente, si se reduce en algún nivel.
El uso de antimicrobianos promueve el desarrollo y dispersión de
nuevas mutaciones y arreglos de genes.
El desafío es controlar y contener el desarrollo de la resistencia a 6
antibióticos para proteger la salud humana.





Palabras de precaución
Premio Nobel en Fisiología
o Medicina 1945
“por el descubrimiento de la penicilina y
sus efectos curativos en varias
enfermedades infecciosas.”
Sir Alexander Fleming
Sir Howard Florey
Ernst Chain
Sir Alexander Fleming
Conferencia del Nobel,
Diciembre 11, 1945
“No es difícil generar
microbios resistentes a la
penicilina en el laboratorio
exponiéndolos a
concentraciones que no sean
suficientes para matarlos, y lo
mismo ocasionalmente
ocurre en el cuerpo”
7
La “Era de Oro” de los Antibióticos
1952
8
Evolución del tiempo: Descubrimiento
de los Antibióticos
(1940-1950)
•Gramicidina (péptidos)
•Penicillina (β-lactámico)
•Neomicina (aminoglicósido)
•Estreptomicin (aminoglicósido)
•Cefalosporina (β-lactámico)
Salvarsan
(arsenical)
1908
1932
Protonsil
(sulfonamida)
1940
1950
Rifamicina
(ansamicina)
1960
(1950-1960)
•Cloranfenicol (fenylpropanoid)
•Clortetraciclina (tetraciclina)
•Polimixina (lipopéptido)
•Eritromicin (macrólido)
•Vancomicina (glicopéptido)
•Virginiamicin (estreptogramina)
1962
Linezolid
(oxazolidinona)
2000
Ácido nalidíxico
(quinolona)
Tigeciclina
(glicilciclina)
2003
2005
Daptomicina
(lipopéptido)
9
La clase de antibióticos es mostrada en paréntesis.
Los Patógenos más difíciles
MRSA – #1 Recientemente
se ha convertido en parte
de las infecciones
comunitarias. Las
infecciones pediátricas
alcanzaron el 28% en tres
años.
Aspergillus – Pacientes
immunocomprometidos
tienen riesgo de ser
infectados con este hongo.
Aspergillis en el torrente
sanguíneo mata 50% de los
casos o más a pesar del
tratamiento.
VRE – Un agente efectivo
disponible para el
tratamiento. Preocupación
por la transferencia de
resistencia a Staph que ha
ocurrido en 3 estados.
E. coli & Klebsiella – La
mayor causa de infecciones
urinarias, gastrointestinales y
heridas. Algunas Klebsiella
pneumoniae son virtualmente
no tratables.
Acinetobacter baumaniiInfecciones en el campo de
batalla que se han dispersado
dentro de los hospitales.
Aumento en la proporción de
casos hospitalarios de neumonía
al 7%. Pocas o ninguna opción
de tratamiento. >40 R-genes
Pseudomonas aeruginosa –
Múltiple resistencia a
antibióticos ampliamente
distribuida.
10
Otros patógenos multiresistentes a
antibióticos










Mycobacterium tuberculosis
Enterobacter cloacae
Streptococcus pneumoniae
Hemophilus influenzae
Salmonella enterica
Neisseria gonorrheae
Shigella dysenteriae
Bacteriodes spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Burkholderia cepacia
Otros virus, parásitos y hongos
11
El Impacto de la Resistencia
1. Drogas más caras
2. Estudios adicionales para el
diagnóstico.
3. Extensión en la estadía en el
hospital
4. El costo para pacientes/tiempo
en familia y del trabajo; muerte
temprana.
5. Los genes de resistencia
permanecen como un
problema para el futuro – los
hospitales se convierten en
reservorios.
12
13
Instituto de Estándares clínicos y de
laboratorio (CLSI, Clinical & Laboratory
Standards Institute)- Definición:
“Las cepas resistentes no son inhibidas por las
concentraciones sistémicas que usualmente se obtienen del
agente con un esquema de dosificación normal y/o entran
dentro del rango donde mecanismos específicos de
resistencia microbiana son probables y la eficacia clínica
no ha sido confiable en los estudios de tratamiento”.
La inhibición de crecimiento bacteriano por la acción
de los antibióticos es cuantificada midiendo la
Concentración Inhibitoria Mínima o CIM.
14
Definiciones de Resistencia Antimicrobiana
 Intrínseca: natural a todos los miembros de una
especie.
 Adquirida: presente en ciertos aislamientos

Mutaciones: alteración del blanco (baja
transmisibilidad)

Adición de gene/s: genes de resistencia a
antibióticos provenientes de otras bacterias a
través de diferentes mecanismos (alta
transmisibilidad)
15
Cómo se genera la resistencia?
Cómo se dispersa la resistencia?
16
Mecanismos de Resistencia a Antibióticos
1. Droga
2. Blanco de la droga
3. Permeabilidad
1. Inactivación Enzimática o
modificación
β-lac., AGL, CML
2. Mutación en el sitio blanco
(puede ampliar la dispersión o
incrementar el nivel de R)
β-lac, STR, MAC, FQ
2. Substitución del blanco
sulfas
2. Modificación del blanco
TET, MAC
From SB Levy, Scientific American, 1998
3.  ingreso o eflujo
β-lac TET, MAC, FQ
17
Ejemplos de mecanismos de
resistencia a antibióticos en bacterias
Antibióticos
Método de resistencia
Cloranfenicol
reduce el ingreso de la droga en la célula
Tetraciclina
Bomba activa de eflujo de la célula
β-lactamasa, Eritromicina,
Lincomicina
elimina o reduce la unión de los
antibióticos a la célula blanco
β-lactamasas, Aminoglicósidos,
Cloranfenicol
Modificación enzimática para inactivar la
molécula de antibiótico.
Sulfonamidas, Trimetoprima
By-pass metabólico de la reacción
inhibida
Sulfonamidas, Trimetoprima
superproducción del blanco del
antibiótico (titulación)
18
Cómo se genera la resistencia?
Cómo se dispersa la resistencia?
19
“Qué es lo responsable de la amplia diseminación de la
resistencia y de la diversidad de factores determinantes
de resistencia a los antibióticos?
Mutación/Propagación
Credit: NIAID
20
“Qué es lo responsable de la amplia diseminación de la
resistencia y de la diversidad de factores determinantes
de resistencia a los antibióticos?
Acumulación/Diseminación
(plásmidos, integrones,
transposones, etc)
Credit: NIAID
21
Mecanismos de transferencia
horizontal de genes en bacterias
22
http://textbookofbacteriology.net/
Intercambio de Genes en Bacteria
Conjugación
Plásmidos,
Conj. Tn
Transducción
Transformación
23
Genes de Resistencia Móviles




Plásmidos
 Replican autónomamente, ADN que no es esencial y que media su
propia transferencia (plásmidos conjugativos)
 Pueden transportar múltiples genes accesorios
 Pueden incorporarse reversiblemente al cromosoma
Transposones
 “genes saltantes”
 Pueden poseer múltiples genes de resistencia como los integrones
 Pueden moverse libremente entre el cromosoma y los plásmidos
 Pueden ser conjugativos
Integrones
 “Atrapadores de genes”
 co-selección de arreglos de genes en tándem
 en plásmidos y cromosomas
24
Regiones Comunes IS
 elementos mega multiresistentes a antibióticos (MDR), etc…..
Intercambio Microbiano de Genes
Pseudomonads
Staphylococcus
Acinetobacter
Enterococcus
Enterobacteriaceae
Pneumococcus
Vibrio cholerae
Streptococcus
Campylobacter
La resistencia se dispersa por el intercambio de genes y la expansión clonal
25
Dispersión en el ambiente
Agua potable
Dispersión por excreta
Efluentes de
granjas
Vísceras
Agua
Aguas
servidas
Procesamiento
comercial de
animales de
consumo
Manejo,
preparación
y consumo
Carne
Alimento de
Animales
Contacto
26
Viajes
Usos de Antimicrobianos en
Animales para consumo humano
 Terapéutico - para tratar animales enfermos
 Metafilaxis - para controlar brotes de enfermedad
 Profilaxis - para prevenir infecciones
 Usos no terapéuticos - para incrementar la eficiencia de
alimentación (sub-terapéuticos, promotores de crecimiento,
mantención de la salud)



Complicado por la superposición de “claims”
indicaciones
Muy controversial, porque las drogas son
administradas continuamente a animales sanos
Muchos consideran que este uso impone un riesgo
innecesario
27
El Uso de Antimicrobianos en Animales
Productores de Alimentos puede
resultar en:
 Aumento en el número de bacterias patógenas
humanas en la flora intestinal del animal (ej: Salmonella)
 Selección de bacterias resistentes en la flora intestinal del
animal
 Transferencia de bacterias resistentes a humanos (consumo
de alimentos contaminados)
 Transferencia de genes resistentes a bacterias humanas
 Aumento en la incidencia de infecciones humanas causadas
por bacterias patógenas resistentes
 Potencial falla terapéutica en humanos
28
Rol de la Resistencia a Antibióticos en la
Aprobación de Drogas Antimicrobianas
para Animales de Consumo Humano
 La resistencia a antibióticos y su importancia
 El rol de la Agencia en el manejo de la
resistencia a antibióticos a través de la
cuidadosa evaluación de nuevas drogas
antimicrobianas para animales de consumo.
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Inocuidad Microbiana de los Alimentos
para Medicamentos Antimicrobianos
Guía para la Industria (GFI) #152
“Evaluating the Safety of Antimicrobial New Animal Drugs
with Regard to Their Microbiological Effects on Bacteria of
Human Health Concern.” (Evaluando la Inocuidad de Nuevos
Medicamentos Antimicrobianos para Animales con Respecto a sus
Efectos Microbiológicos en Bacterias de Importancia en Salud Humana)
(http://www.fda.gov/cvm/Documents/fguide152.pdf)
30
Guía para la industria (GFI) #152
 Se refiere a la asociación de resistencia
antimicrobiana con el uso de estos
medicamentos en animales destinados a
consumo
 Selección de bacterias resistentes en
animales tratados que puedan resultar
en bacterias resistentes en humanos
31
Guía para la Industria # 152
Objetivo:
Promover el uso seguro de antimicrobianos en
animales de consumo asegurando que las
terapias humanas importantes no se
comprometan o pierdan
32
Guía para la Industria # 152
 Enfoque de evaluación cualitativa del riesgo para
evaluar la inocuidad microbiana de los alimentos
de nuevos medicamentos antimicrobianos para
uso en animales destinados a consumo (riesgo
de crear resistencia).
 El enfoque se aplica a todos los usos de
medicamentos antimicrobianos para animales
destinados a consumo.
33
Guía para la Industria # 152:
 El alcance de este documento es una evaluación
del efecto de la transmisión de bacterias
productoras de enfermedades a través de los
alimentos que son importantes en salud humana, a
través del consumo de productos alimenticios
derivados de animales.
 Aunque FDA principalmente se refiere a patógenos
transmitidos por los alimentos, se puede
considerar también el peligro causado por otras
bacterias.
 1er paso: Caracterización del Peligro
 2do paso: Análisis Cualitativo de Riesgo
34
Definiendo/Caracterizando un
Análisis de Peligro y de Riesgo
Peligro ha sido definido como la enfermedad en humanos, la cual ha sido



causada por una bacteria resistente a antimicrobianos,
atribuible a un alimento derivado de animales, y
tratada con un medicamento antimicrobiano para humanos.
Riesgo se define como la probabilidad que una enfermedad producida por
los alimentos



sea causada por una bacteria resistente a antimicrobianos,
sea atribuible a un alimento derivado de animales, y
sea tratada con el medicamento antimicrobiano usado para humanos.
Caracterización del Peligro: Parte de la evaluación del riesgo
Análisis Cualitativo de Riesgo: análisis de liberación, exposición, y
consecuencia
35
Caracterización del Peligro
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
36
Caracterización del
Peligro
FDA recomienda a las empresas que realicen una
caracterización del peligro como el primer paso del
análisis de riesgo enviando información referente a
propiedades:
químicas,
bioquímicas,
microbiológicas, y
físicas
de la nueva droga animal antimicrobiana, lo cual
tendrá un impacto en la caracterización de los efectos
que producirá la droga posteriormente (GFI # 152, p.
8)
37
Caracterización del Peligro,
cont.
La caracterización del peligro puede satisfacer las
inquietudes sobre la inocuidad microbiana de los
alimentos en algunos casos tales como:

Drogas no listadas en el Apéndice A, GFI #152;

Compuestos que tienen una forma de
uso/formulación/actividad única, y otra información
específica para mitigar la inquietud;
38
Caracterización del Peligro,
cont.
Posibles componentes:
 Información específica de la droga
 Información de resistencia bacteriana
 Carencia de datos y ciencia emergente
39
Caracterización del Peligro
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
40
Caracterización del Peligro
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
41
Análisis Cualitativo de
Riesgo
• Elementos principales:
• Desarrollo de resistencia entre bacterias
en/sobre animales tratados productores de
alimentos
• Exposición humana
• Consecuencias a la salud humana
• El análisis de riesgo es esencial para la
estimación y el manejo del riesgo
42
Caracterización del Peligro
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
43
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Describe factores relacionados a una droga antimicrobiana
y su uso en animales que pueden contribuir a la emergencia
de bacterias resistentes o determinantes de resistencia en el
animal.
Estima la probabilidad de emergencia o selección de
bacterias resistentes en animales productores de alimentos
44
como resultado del uso de una droga antimicrobiana.
Factores para el Análisis
de Liberación
Parámetros de liberación
(ejemplos)
Mecanismo de actividad
Análisis de liberación
Alto, Mediano, Bajo
Espectro de actividad
Farmacocinética
Farmacodinamia
Mecanismos de resistencia
Transferencia de resistencia
Presión de selección
Otros (carencia de datos)
45
Caracterización del Peligro
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
46
Caracterización del Peligro
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
47
Análisis Cualitativo de
Riesgo
Análisis de Exposición
Describe la posibilidad de exposición humana a
bacterias productoras de enfermedades que son
importantes para la salud humana, a través de
alimentos derivados de animales
48
Análisis de Exposición
Consumo per capita de alimento
Probabilidad de contaminación
de los alimentos
Alto
Mediano
Bajo
Alta
Mediana
Baja
Mediano
49
Caracterización del Peligro
Análisis de Riesgo Cualitativo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
50
Caracterización del Peligro
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Liberación
Análisis de Exposición
Análisis de Consecuencia
Estimación del Riesgo
51
Análisis Cualitativo de Riesgo
Análisis de Consecuencia
Describe las consecuencias a la salud humana de la
exposición a bacterias resistentes basado en la
importancia de la droga (o drogas relacionadas)
para los humanos (ranking de antimicrobianos).
Estima la probabilidad que la exposición humana a
bacterias resistentes resulte en una consecuencia
adversa para la salud.
52
Ranking de Drogas
Antimicrobianas
 Importancia de las drogas antimicrobianas usadas
en medicina humana
 Información entregada por el Centro de
Evaluación e Investigación de Drogas del FDA
(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)
 Basado en cinco criterios
53
Criterios de Ranking de
CDER
1.
Drogas antimicrobianas usadas para tratar patógenos entéricos que
causan enfermedades transmitidas por los alimentos
2.
Única terapia o una de las pocas alternativas para tratar enfermedades
serias (graves) o la droga es un componente esencial entre varios
antimicrobianos en el tratamiento de enfermedades en humanos
3.
Antimicrobianos usados para tratar patógenos entéricos en
enfermedades no transmitidas por los alimentos
4.
No existe resistencia cruzada dentro de la clase de drogas y ausencia
de resistencia ligada a otras clases de drogas
5.
Dificultad en la transmisión de elementos de resistencia dentro o a
través de géneros y especies de microorganismos
Importancia crítica: Reúne ambos criterios 1 y 2
Altamente importante: Reúne ya sea el criterio 1 o 2
Importante: Reúne ya sea el criterio 3, 4, o 5
54
Rankings de Drogas y
Ejemplos
Importancia Crítica
macrólidos, fluoroquinolonas
Altamente Importante
aminoglicósidos, clindamicina
Importante
monobactámicos, quinolonas
55
Integración Cualitativa del
Riesgo
Análisis de
Liberación
Análisis de
Exposición
Estimación
del Riesgo
Análisis de
Consecuencia
La estimación del riesgo integra los resultados de los
análisis de liberación, exposición y consecuencia
para obtener una medida global del riesgo asociado a
los peligros.
56
Estimación del Riesgo:
Integración de los Resultados
LIBERACIÓN:
Alto, Mediano, o Bajo
combinado con
EXPOSICIÓN:
Alto, Mediano, o Bajo
combinado con
CONSECUENCIA:
Importante, Altamente Importante, o Importancia Crítica
= ESTIMACIÓN DEL RIESGO:
Alto, Mediano, o Bajo
57
Ejemplos de Estimación del
Riesgo
Liberación
Exposición
Consecuencia
Estimación
del Riesgo
Bajo
Mediano
Alto
Bajo
Mediano
Alto
Importante
Altamente Importante
Importancia Crítica
Bajo
Mediano
Alto
Liberación
Exposición
Consecuencia
Estimación
del Riesgo
Bajo
Mediano
Alto
Bajo
Bajo
Bajo
Importancia Crítica
Importancia Crítica
Importancia Crítica
Alto
Alto
Alto
58
Estimación del Riesgo:
Interpretación Final
Los rankings de riesgo de bajo, mediano, o alto
representan el potencial para la salud humana de
ser adversamente impactada por la selección o
emergencia de bacterias productoras de
enfermedades por los alimentos que son
resistentes y que están asociadas al uso de una
droga antimicrobiana en animales productores de
alimentos
59
Manejo del Riesgo
 Los pasos posibles para el manejo del riesgo
se extienden desde negar la aprobación o
registro de una droga hasta aprobar la droga
bajo varias condiciones que aseguren el uso
adecuado del producto
 Los pasos pueden ser aplicados al manejo de
nivel estimado de riesgo
 La estimación del riesgo general de una droga
(riesgo A, M, o B) puede ir unida a estrategias
de manejo
60
Limitaciones del Grado de Uso
Proceso posible para el ranking (Alto, Mediano, Bajo) del
grado de uso de la droga antimicrobiana en animales
basado en la duración y método de administración (GFI
#152, Tabla 7, Página 23)
Administración a:
Duración de
uso
Animales
individuales
Grupos
seleccionados
o corrales de
animales
Manada o
rebaño de
animales
Corta
(<6 días)
B1
M2
A3
Mediana
(6-21 días)
B
M
A
Larga
(>21 días)
M
H
A
61
Ejemplos de Posibles Estrategias de
Manejo del Riesgo Basadas en el Nivel de
Riesgo (A, M, o B)
Categoría de Riesgo
Condiciones para la
aprobación
Categoría 1 (A)
Categoría 2 (M)
Categoría 3 (B)
Estatus de marketing
Rx
Rx/VFD (VFD:
directiva
veterinaria de
alimentación)
Rx/VFD/OTC
OTC: venta libre
Uso extra-etiqueta
Uso extraetiqueta
restringido
Restringido en
algunos casos
Permitido
Grado de uso
Bajo
Bajo, mediano
Monitoreo posterior
a la aprobación
NARMS
NARMS
NARMS
Revisión por Comité
Adjunto
SI
En ciertos casos
NO
Bajo, mediano, alto
62
Prescripción (Rx), Veterinary Feed Directive (VFD), venta libre (OTC)
Resumen de Inocuidad Microbiana
de los Alimentos: Proceso de
Evaluación
FDA recomienda que las empresas elijan usar el siguiente proceso:
 Preparar una caracterización del peligro y enviarla para su
revisión
 Posterior a la revisión de la caracterización del peligro, discutir con
el FDA si es necesario completar la evaluación de riesgo y, si es
así, qué información se recomienda incluir para completar el
análisis de riesgo.
 Preparar el análisis de riesgo y enviarlo para revisión por el FDA
 Luego de la revisión del paquete completo de inocuidad, incluyendo
la evaluación de riesgo, el FDA determinará la estimación del
riesgo y los pasos asociados al manejo del riesgo aplicables a
las condiciones propuestas de uso para la nueva droga animal
63
antimicrobiana
MUCHAS GRACIAS!
64