Download Enfermedad pulmonar difusa II: sarcoidosis. Alveolitis alérgica

33
Enfermedad pulmonar difusa II:
sarcoidosis. Alveolitis alérgica extrínseca.
Neumonía organizada criptogénética
A. Segado Soriano, L. Sánchez Osuna, J.C. Bioque Rivera
SARCOIDOSIS
medad han sugerido una transmisión persona a
persona o una exposición común a un agente
ambiental. Algunos estudios han observado una
agregación estacional de los casos de sarcoidosis
en inviernos y principios de primavera. Hay numerosas descripciones de brotes familiares de sarcoidosis,. El análisis del antígeno leucocitario humano (HLA) en familias afectadas sugiere que la herencia del riesgo para la sarcoidosis es, probablemente, poligénica, y los más comunes son los genotipos de clase I HLA-A1 y HLA-B8 y de la clase II HLADR3 2. En España se estima que la incidencia es de
1,36 / 100.000 habitantes.
Definición
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de etiología desconocida que afecta fundamentalmente al pulmón y ganglios linfáticos del tórax, con menor frecuencia a ojos y piel, y
en ocasiones a otros órganos1. Conceptualmente
además de su etiología desconocida, se incluyen
cinco datos relevantes, que permiten sugerir una
definición operativa: es un proceso multisistémico,
con predominio de la afectación pulmonar, de carácter granulomatoso, en ausencia de vasculitis y
mediado inmunológicamente.
Etiología
La etiología de la sarcoidosis permanece desconocida. Tres líneas apoyan que esta enfermedad
se manifiesta en individuos genéticamente susceptibles como resultado de la exposición a agentes ambientales específicos: 1) los estudios epidemiológicos; 2) la respuesta inflamatoria en la sarcoidosis, con un perfil de producción pulmonar de
citocinas compatibles, en su mayor parte, con una
respuesta inmune tipo Th1 desencadenada por un
antígeno, y 3) la implicación de estudios que hacen
referencia al receptor de célulasT (RCT). La lista de
posibles agentes ambientales aumenta continuamente, se han implicado agentes infecciosos, tales
como virus, mycobacterium tuberculosis, mico-
Epidemiología
La enfermedad muestra una predilección permanente por los adultos menores de 40 años, pico
entre los 20-29 años. En Japón y países escandinavos se observa un segundo pico de incidencia
en mujeres mayores de 50 años. Existe una heterogeneidad significativa en la prevalencia, presentación y gravedad de la enfermedad entre los diferentes grupos raciales y étnicos. Varios estudios
sugieren que la sarcoidosis resulta más grave en
los afroamericanos, mientras que en los caucasianos es más probable una presentación asintomática. La mortalidad global de la sarcoidosis es de 15%. Agrupaciones espaciales curiosas de la enfer373
374
A. Segado Soriano, L. Sánchez Osuna, J.C. Bioque Rivera
plasma; agentes inorgánicos como aluminio, circonio, talco y orgánicos (polen de pino).
de presentación aguda, menos frecuente, es el síndrome de Heerfordt (uveítis anterior, parotiditis,
parálisis facial, fiebre). Alrededor de un tercio de los
pacientes presentan síntomas constitucionales, de
varias semanas de evolución como fiebre, fatiga,
pérdida de peso y sudoración nocturna a menudo
acompañados de síntomas respiratorios. La sarcoidosis crónica, con frecuencia recidivante, se caracteriza sobre todo por síntomas relacionados con los
órganos afectados. Las manifestaciones clínicas y
su frecuencia se representan en la tabla I.
Los dos hallazgos más característicos de la
radiografía de tórax son las adenopatías hiliares
simétricas acompañada de enfermedad intersticial
nodular del pulmón, estos sirven para la estadificación de la enfermedad (Tabla II).La radiografía
de tórax es anómala en el 95% de los casos, en
el 5-10% puede mostrar un estudio sin alteraciones al comienzo de la enfermedad. La linfadenopatía es la manifestación más frecuente (80%),
puede ser bilateral hiliar/ paratraqueal. Los ganglios se pueden calcificar a veces en forma de cáscara de huevo, a los 2 años pueden desaparecer,
pero pueden persistir durante muchos años. La
afectación pulmonar puede aparecer en forma de:
opacidades retículonodulares (90%) sobre todo
en las zonas superiores del pulmón, nódulos grandes en el espacio aéreo con broncograma aéreo
(sarcoidosis alveolar) y crónica en forma de fibrosis en las zonas media y superior del pulmón. Otras
manifestaciones radiológicas pueden ser la formación de quistes en el lóbulo superior, linfadenopatías atípicas y enfermedad unilateral con lesiones cavitarias o derrame pleural. La TACAR es orientativa para el diagnóstico, ya que confirma la presencia de adenopatías, y cuando hay infiltrados
pulmonares son característicos los patrones nodulillar y reticulonodulillar de distribución subpleural
y broncosvascular.
Patogenia
Las alteraciones inmunológicas en la reacción
sarcoidea temprana se caracterizan por la acumulación de linfocitos T activados y de macrófagos en
localizaciones de inflamación mantenida. Sin embargo, ningún estudio ha mostrado la causa de la persistencia de la enfermedad en algunos pacientes,
ni como se produce la lesión de fibrosis pulmonar.
El perfil inmunológico de las células del infiltrado
sarcoideo sugiere que: 1) los granulomas se forman en respuesta a un estímulo antigénico persistente, que induce una respuesta inmune local
de perfil oligoclonal mediada por linfocitos Th1; 2)
como consecuencia de esta estimulación crónica,
los macrófagos liberan mediadores inflamatorios lo
que conduce a una acumulación local de linfocitos
Th1, contribuyendo al desarrollo del granuloma2. El
granuloma sarcoideo típico, no caseificado, está
constituido por un núcleo central de fagocitos mononucleares rodeado por una corona de monocitos,
linfocitos, algunos fibroblastos y células plasmáticas. Las células gigantes del interior del granuloma
pueden ser de tipo langerhans o de tipo cuerpo
extraño, y suelen contener inclusiones no específicas como los cuerpos de Schaumann (estructuras conoides), cuerpos asteroides y cuerpos residuales (inclusiones refringentes con calcio). En los
casos en que la enfermedad progresa puede conducir a fibrosis con proliferación de células mesenquimales y depósito de productos de tejido conectivo.
Características clínicas y radiológicas
La forma de presentación de la enfermedad es
muy variable y puede ser aguda, subaguda o crónica. Los pacientes pueden estar asintomáticos
(30% de los casos) o presentar manifestaciones
clínicas sistémicas y /o relacionadas con el órgano afectado. El prototipo de sarcoidosis aguda es
el síndrome de Löfgren que consiste en fiebre, artralgias, principalmente en tobillos, eritema nodoso y
adenopatías hiliares bilaterales simétricas, con o sin
adenopatías paratraqueales derechas. Otra forma
Diagnóstico
El diagnóstico de sarcoidosis necesita un cuadro clínico compatible, la demostración histológica
de un granuloma no caseificante y la exclusión de
otras causas de enfermedades granulomatosas,
como infecciones por micobacterias u hongos.
375
Enfermedad pulmonar difusa II. Sarcoidosis. Alveolitis alérgica extrínseca
Tabla I. Manifestaciones clínicas de la sarcoidosis.
Órgano
Pulmón
Nariz y senos
Sistema linfático
Hígado
Frecuencia (%)
> 90
2-18
30
< 10
Bazo
Corazón
Raro
5-10
Ojos
20-35
Piel
25
S. nervioso
< 10
Riñon y metabolismo
2-10
Gl. salivares
Osteoarticular
6
<5
Manifestaciones clínicas
Asintomáticos, síntomas de EPID Hiperreactividad bronquial (20%)
Obstrucción nasal, destrucción palatina
Adenopatías generalizadas o localizadas
Sin síntomas, hepatomegalia(< 20). Alteraciones de función hepática
(colestasis)
Esplenomegalia (< 5%) sin síntomas
Arritmias, alteraciones de la conducción Miocardiopatía. Insuficiencia
cardiaca
Uveítis anterior (aguda)
Uveítis posterior (crónica)
Eritema nudoso (agudo)
Lupus pernio (crónico)
Parálisis facial (Sdr Heerfordt)
Diabetes insípida Mononeuritis múltiple
Hipercalcemia, hipercalciuria
Nefrolitiasis, nefrocalcinosis
Parotiditis(sdr de Heerfordt)
Artralgias, lesiones quísticas, óseas
Tabla II. Estadios de la sarcoidosis pulmonar.
Estadio
0
I
II
III
IV
Alteraciones radiográficas
Normal
Adenopatías hiliares bilaterales con o sin adenopatías paratraqueales derechas
Estadio I más infiltrados pulmonares
Infiltrados pulmonares sin afectación ganglionar
Fibrosis (panal de abejas) Retracción hiliar, bullas quistes
Se debe valorar la extensión y gravedad de la
afectación de órganos, si la enfermedad es estable
o progresiva. En presencia de un cuadro clínico
compatible, el primer paso es elegir la zona para
practicar la biopsia. La biopsia transbronquial es la
más útil para la demostración de los granulomas
por su alta sensibilidad (80-90%). El LBA muestra linfocitosis con aumento del cociente linfocitos
T CD4+/CD8+. Un cociente CD4+/CD8+> 3,5 es
muy característico de sarcoidosis con una especifidad del 94%. La gammagrafía pulmonar con Ga67
no tiene interés para la evaluación de la enferme-
Frecuencia (%)
5-10
50
25
15
5-10
dad. Se acepta un diagnóstico de alta probabilidad
en las siguientes situaciones:
a. Síndrome de Löfgren
b. Cuadro clinicorradiológico compatible con sarcoidosis con un cociente CD4+/CD8+ > = 3,5
en el LBA2.
La respuesta a las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada está disminuida durante los
periodos de actividad. Una enzima conversora de
angiotensina ligeramente elevada nunca es diagnóstica. En todos los pacientes se recomienda realizar hemograma, bioquímica con calcio, enzimas
376
A. Segado Soriano, L. Sánchez Osuna, J.C. Bioque Rivera
hepáticas, creatinina,,BUN, análisis de orina, ECG,
examen ofalmológico y prueba de tuberculina.
persisten los infiltrados intersticiales o cuando existan signos de progresión de la enfermedad. En el
estadio IV deben tratarse todos los pacientes. La
dosis inicial es de 40 mg/día de prednisona durante un mes, que se disminuye de forma paulatina.
Es recomendable que la duración del tratamiento
sea al menos de 12 meses. En el estadio IV la dosis
inicial es de1mg /kg. Las recaídas obligan a modificar o reiniciar la pauta y mantener la dosis efectiva. Los glucocorticoides inhalados están indicado en
la hiperreactividad bronquial y como terapéutica de
mantenimiento en paciente con sarcoidosis leve tratados inicialmente con corticoides orales.
En la sarcoidosis pulmonar crónica y en la extrapulmonar grave se han utilizado otros fármacos
como antipalúdicos (de primera línea en sarcoidosis cutánea y nasal grave e hipercalcemia) e inmunosupresores sobre todo metotrexate y azatioprina, que tambien se han usado como ahorradores
de corticoides. Pero existen pocas pruebas en ensayos clínicos controlados de que los fármacos citotóxicos e inmunosupresores sean beneficiosos en
la sarcoidosis pulmonar. Las pruebas favorecen más
un efecto terapéutico del metotrexato como un fármaco economizador de esteroide 4. Los fármacos
más recientes con los que se cuenta actualmente
como el infliximab y la talidomida han demostrado
un efecto prometedor en varios casos informados5.
En la tabla III, se especifican las dosis recomendadas de estos fármacos.
Pronóstico
Es muy variable, con tendencia de la enfermedad a regresar o aumentar, tanto espontáneamente como en respuesta al tratamiento. En el sdr
de Lofgren la remisión espontánea se observa en
el 85% de casos. En la sarcoidosis pulmonar el pronóstico depende del estadio radiográfico: estadio I
remisión en el 85% de los casos en los dos años
siguientes al diagnóstico; en el estadio II, en el 4070%; en el estadio III en el 10-20%; estadio IV en
el 0%. Los factores de mal pronóstico incluyen:
lupus pernio, uveítis crónica, edad de inicio >40
años, hipercalcemia crónica, nefrocalcinosis, raza
negra, sarcoidosis pulmonar progresiva, afectación
de la mucosa nasal, lesiones óseas quísticas, neurosarcoidosis, afectación miocárdica e insuficiencia
respiratoria crónica.2
Se aconseja seguir la evolución de los pacientes hasta 3 años después de la remisión o de la
finalización del tratamiento,ya que en el 10% de
los casos se observa recidiva.
Tratamiento
El tratamiento inicial consiste en la administración de glucocorticoides. No existe consenso respecto al inicio, duración, dosis e indicaciones. No
obstante, como resultado de estudios controlados se deducen pautas más o menos uniformes.
Los esteroides orales mejoran la radiografía del
tórax, los síntomas y espirometría durante más de
6-24 meses. No hay ningún dato más allá de los 2
años que indique si los esteroides orales tiene algún
efecto para modificar la progresión de la enfermedad a largo plazo3. Su indicación está bien definida en la sarcoidosis extrapulmonar grave, principalmente en la afección cardíaca, neurológica, ocular, hepática, muscular, cutánea e hipercalcemia. En
la sarcoidosis pulmonar en el estadio I no está indicado el tratamiento. En los estadios II y III se instaura tratamiento si hay sintomatología y/o alteraciones funcionales respiratorias; si no existe sintomatología o alteraciones funcionales, el tratamiento debe iniciarse a los 6 meses del diagnóstico si
ALVEOLITIS ALERGICA EXTRÍNSECA (AAE)
Definición
También conocida como neumonitis por hipersensibilidad, su estudio puede enmarcarse dentro
de las patologías ocupacionales. Las AAE son EPID
causadas por la inhalación de productos orgánicos,
y ocasionalmente inorgánicos (isocianatos y algunos metales).
Epidemiología
Dado que no se producen por un mismo agente etiológico, y la falta de consenso en sus criterios
diagnósticos, es difícil establecer su prevalencia.
El porcentaje de afectados varía, de acuerdo a la
Enfermedad pulmonar difusa II. Sarcoidosis. Alveolitis alérgica extrínseca
377
Tabla III. Tratamiento: fármacos alternativos a los glucocorticoides.
Fármaco
Antipalúdicos
Cloroquina
Hidroxicloroquina
Inmunodepresores
Metotrexate
Azatioprina
Ciclofosfamida
Dosis
Indicaciones
250-750 mg/d (2 meses)
y luego 250 mg/ día (< 4 meses)
200-400 mg/d (< 9 meses)
Sarcoidosis cutánea grave
Neurosarcoidosis
Sarcoidosis pulmonar
10-25 mg / semana
50-150 mg/ día (max3 mg/kg)
50-150 mg / día (max 3mg/kg)
Reducción de la dosis de glucocorticoides
Sarcoidosis crónica refactarias a glucocorticoides
industria y la ocupación, oscilando entre un 5 y un
25%6. Se presenta más frecuentemente en varones y en la quinta década de vida. Se presenta con
menor frecuencia en fumadores.
Etiología
Existen más de 300 sustancias capaces de producir AAE, y su número va incrementándose. Las
más frecuentes son el pulmón de cuidador de aves
y el pulmón del granjero y en nuestro medio destacan también la espartosis, alveolitis por acondicionador de aire, pulmón del humidificador ultrasónico, de isocianato, de los limpiadores de embutidos y pulmón de la cándida7. (Tabla IV)
Patogenia e histopatología
Existen varios mecanismos implicados tanto de
tipo inmunológico como no inmunológico. Deben
existir factores de susceptibilidad del huésped, pero
su caracterización aún no ha sido claramente establecida.
Tras la inhalación del antígeno se produce una
neutrofilia alveolar seguida de una linfocitosis con
activación de los macrófagos alveolares. La evidencia
sugiere un fracaso para inactivar la respuesta inmune. La infiltración intersticial linfocítica y granulomatosa se produce por actividad Th1 incontrolada.
El macrófago alveolar es el coordinador en el desarrollo de la AAE, presentando una elevación en la
expresión de CD25, y segrega una elevada concentración de factor de necrosis tumoral, IL-1 e
IL-8. Los polvos orgánicos poseen propiedades direc-
tamente tóxicas para el epitelio pulmonar e indirectamente a través de numerosas proteinas antigénicas que inducen la respuesta de los macrófagos alveolares7,8.
En la forma aguda la reacción histopatológica
es de inflamación alveolointersticial con predominio linfocítico, con mayoría CD8+, en contraste con
la sarcoidosis donde predominan los CD 4+, existe además aumento de macrófagos y de células
plasmáticas. Ocasionalmente se presenta bronquiolitis obstructiva.
La forma subaguda se caracteriza por granulomas no caseificantes, similares a los de la sarcoidosis pero con menor organización.
La forma crónica, precedida o no, de fases agudas, presenta un grado variable de fibrosis intersticial, con frecuente afectación de ambos vértices
pulmonares. Los granulomas de los estadios precoces pueden persistir o desaparecer7,16.
Características clínicas y radiológicas
Las manifestaciones clínicas de la AAE son
semejantes con independencia del antígeno causal y serán producidas por el tamaño, cantidad, solubilidad, antigenicidad y frecuencia de inhalación de
la sustancia causal. La forma de presentación puede
ser aguda, subaguda y crónica.
La forma aguda suele manifestarse entre las 2
y 8 horas de la exposición antigénica y cursa con
disnea, tos y opresión torácica. Se puede acompañar de síntomas sistémicos de astenia fiebre, artromialgias y sudación. Es preciso que se haya pro-
378
A. Segado Soriano, L. Sánchez Osuna, J.C. Bioque Rivera
Tabla IV. Etiología de la Alveolitis Alérgica Extrínseca.
Antígeno
Bacterias
Actinomicetos termofilicos
Micropolispora faeni
Thermoactynomices v.
T sacchari
T candida y T viridis
Bacillus cereus
Bacillus subtilis
Hongos
Aspergillus
Aspergillus
Alternaria
Penicillium frequetans
Penicillium casei y roqueforti
Trochoporon cutaneum
Proteinas animales
De aves
Bovina y porcina
De la orina
Productos químicos
TDI,MDI, HDI
Origen
Denominación de la AAE
Heno enmohecido
Caña de azucar
Humidificadores
Base del cultivo setas
Humidificador ultrasónico
Detergentes
Pulmón del granjero
Bagazosis
AAE del aire acondicionado
Pulmón del cultivador de setas
Enf de humidificador
AAE de fábrica de detergentes
Malta enmohecida
Esparto
Madera enmohecida
Corcho enmohecido
Queso
Polvo doméstico
Trabajador de malta
Estipatosis
Pulmón del carpintero
Suberosis
Pulmón del trabajador de queso
Neumonitis estival japonesa
Excrementos de aves
Extractos de hipófisis
Excrementos de orina de roedores
Pulmón del criador de aves
Pulmón de inhaladores de hipófisis
Pulmón del técnico de laboratorio
Poliuretanos, pinturas y barnices
Pulmón del trabajador de pinturas
y barnices
Pulmón del plástico
Pulmón del trabajador de resina epoxi
Anhídrido trimelítico
Industria plástico
Anhídrido ptálico
Resinas epoxi
Medicamentos
Amiodarona, sales de oro,
procarbazina, sulfasalacinas
betabloqueantes, minociclina
y clorambucil
ducido previamente una sensibilización al polvo
orgánico de al menos tres meses. Una vez iniciada
esta presentación aguda persisten los síntomas alrededor de 18 horas, con reaparición en caso de
nueva exposición al antígeno. En la exploración física destacan los crepitantes en velcro, que persisten más allá del episodio agudo, y en la analítica
leucocitosis con neutrofilia. En la exploración funcional respiratoria aparece una caida de capacidad
vital y de TLC, y disminución de la distensibilidad y
DLCO, acompañada de hipoxemia. Estas alteraciones, sobre todo la DLCO alterada, tardarán meses
AAE por fármacos
en normalizarse tras el episodio agudo. La radiografía de tórax puede ser normal o mostrar un infiltrado miliar fino o retículo-nodular y en ocasiones
infiltrado alveolar extenso que desaparecerán al retirar la exposición antigénica. La TACAR mostrará imágenes en vidrio deslustrado con zonas de hiperclaridad parcheadas y patrón micronodulillar.
La forma subaguda ocurre tras inhalaciones
continuadas, pero no masivas, del agente causal.
Presenta manifestaciones clínicas más atenuadas
con febrícula, tos y disnea de esfuerzo, además de
síndrome consuntivo.
Enfermedad pulmonar difusa II. Sarcoidosis. Alveolitis alérgica extrínseca
La forma crónica es similar a la fibrosis pulmonar idiopática y en ocasiones presenta un cuadro similar a la EPOC. Destaca, en general, la presencia de disnea progresiva, tos y malestar general
con astenia. Desarrollan un patrón restrictivo en las
pruebas de función pulmonar con importante afectación de la DLCO e hipoxemia. En la radiología
se manifiesta una fibrosis infiltrativa difusa que finalmente lleva a la aparición de patrón en panal, indistinguible de otras EPID.
Diagnóstico
Se basa en la existencia de clínica compatible
y contacto temporal con fuente antigénica sospechosa. Si además presenta radiología y espirometría afectadas apoyará el diagnóstico. EL estudio
inmunológico característico es la demostración de
precipitinas específicas a los antígenos sospechosos a partir de la historia clínica. Son mayoritariamente tipo IgG y también IgA e IgM. La positividad
de las mismas no indica enfermedad, sólo exposición. Es importante la valoración de la evolución
clínica tras la supresión del antígeno, la mejoría con
normalización en semanas o meses de la radiología y fisiopatología será muy sugestiva del diagnóstico.
En las ocasiones de diagnóstico difícil estarán
indicadas las pruebas invasivas, como la prueba de
provocación bronquial específica con antígeno y la
broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia
transbronquial.
La prueba de provocación especifica se considera el “patrón oro” e implica la preparación previa del extracto antigénico y que el paciente presente CVF y DLCO > 60% previamente.6,7,16 Consiste en exponer al paciente unos 15 minutos a un
aerosol con el extracto estandarizado y la realización posterior, cada hora, de pruebas de función
pulmonar, temperatura y recuento de neutrófilos.
Se considera positivo según los criterios expuestos
en la tabla V16.La prueba puede repetirse con dosis
crecientes hasta dos veces más. Otra forma de llevarla a cabo es la exposición directa a la fuente antigénica durante cinco días seguidos.
Debido a la dificultad en su diagnóstico se ha
pretendido estandarizar el mismo con criterios diag-
379
Tabla V. Criterios diagnósticos en la prueba de
provocación bronquial (un criterio es suficiente).
1. Caida > 15% FVC o > 20% DLCO
2. Caida de 10-15% FVC más uno de los
siguientes:
- Neutrofilia en sangre periférica
- Cambios radiográficos evidentes
- Caida de SatO2 > de 3 mmHG
- Clínica aguda: fiebre, tos, disnea, artromialgias,
crepitantes y opresión torácica.
3. Caida de la FVC menor del 10% con tres de los
criterios del punto 2.
nósticos, confirmándose con cuatro mayores y al
menos dos menores16. (Tabla VI)
En cuanto al diagnóstico diferencial debe establecerse fundamentalmente en la fase aguda con
procesos infecciosos, y en la subaguda y crónica
con la EPOC; tuberculosis, sarcoidosis y resto de
EPID, además de diferenciarlo del síndrome del edificio enfermo.
Pronóstico y tratamiento
La forma aguda tiene buen pronóstico con la
retirada de la exposición, con progresión hacia fibrosis u obstrucción crónica de un 10-20% de los
casos.
La profilaxis es fundamental para evitar la aparición de esta patología, reconocida como enfermedad profesional en España. Deben promocionarse el uso de filtros y mascarillas así como adecuados sistemas de ventilación, y fomentarse campañas para el correcto uso de las tecnologías de
acondicionamiento en las viviendas.
En cuanto al tratamiento, si bien la forma aguda
puede remitir sin precisar tratamiento, en casos de
disnea intensa se emplean corticoides. Se usa prednisona 1 mgr/kgr /día dos semanas con posterior
descenso hasta 20 mgrs que se mantendrán dos
o tres meses. Aunque no existen evidencias de que
modifiquen el pronóstico de la enfermedad a largo
plazo, sí está demostrado que aceleran la normalización clínica, radiológica y funcional de las formas
agudas de presentación más severa. En las formas
380
Tabla VI. Criterios diagnósticos de las alveolitis
alérgicas extrínsecas (precisa 4 criterios mayores y
al menos dos menores).
Criterios mayores
- Clínica compatible
- Evidencia de exposición a antígeno
sospechoso o detección de precipitinas en
suero o LBA frente al mismo.
- Radiografía simple o TACAR compatible
- LBA con linfocitosis (CD4+/CD8+
disminuido)
- Histología compatible
- Prueba de provocación específica positiva.
Criterios menores
- crepitantes bibasales en velcro.
- DLCO disminuida
- Hipoxemia en reposo o esfuerzo.
subagudas y crónicas se emplean corticoides para
acelerar la normalización, sin la evidencia clara de
que afecte a largo plazo su pronóstico7,16. Actualmente no existen otros fármacos inmunosupresores o antifibróticos para su tratamiento.
LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS
Definición y epidemiología
Se trata de una enfermedad “rara”, multisitémica, de etiología no aclarada, casi exclusiva de
mujeres en edad fértil y con participación hormonal en su patogenia. Su incidencia oscila entre 12 casos por millón de habitantes y su prevalencia
es de 1% de EPID en series publicadas, como la
RENIA9 con un 0,67%. Aparece en la cuarta década de la vida y en algún caso postmenopaúsico con
tratamiento estrogénico.
Etiopatogenia e histología
Parece existir una clara relación entre estrógenos y esta patología, aunque no se ha podido establecer la relación causa efecto11,16.
Histológicamente existe una proliferación de
células musculares lisas alrededor de bronquíolos
terminales, arteriolas, venulas y linfáticos, junto con
A. Segado Soriano, L. Sánchez Osuna, J.C. Bioque Rivera
presencia de lesiones quísticas difusas. La proliferación muscular lisa se tiñe de forma selectiva con
el anticuerpo monoclonal HMB-45, lo que facilita
su diagnóstico, incluso en muestras de biopsia transbronquial.
Características clínicas y radiológicas
La clínica típica es la presencia de disnea, junto
a la aparición de neumotórax y la presencia de tos
seca persistente. Menos frecuentemente aparecen
hemoptisis, dolor torácico o quilotórax. En la analítica puede elevarse la ECA, Radiológicamente se
caracterizan por opacidades micronodulares pseudomiliares y líneas B kerley inicialmente, con aparición en fases avanzadas de imágenes quísticas de
pared fina, sobre todo a nivel basal,de hasta 6 cms
de diámetro.
Existe una frecuente asociación de hasta un
60% de los casos con angiolipomas renales10, y en
el 25% de los casos se asocia la linfangioleiomiomatosis con la esclerosis tuberosa., caracterizada
por hamartomatosis multiorgánica.
Diagnóstico y pronóstico
El diagnóstico definitivo es por biopsia pulmonar, siendo posible en las biopsias transbronquiales. Es también aceptado por algunos autores su
diagnóstico ante la clínica en una mujer joven con
TACAR compatible y, sobre todo, si existe asociación con angiolipomas renales10,11,16.
La evolución y pronóstico es variable, siendo
generalmente una lenta progresión hasta la insuficiencia respiratoria, no existiendo remisiones completas ni espontáneas ni con tratamiento, pero sí
periodos más prolongados de estabilización
Tratamiento
No hay datos definitivos sobre el tratamiento
ideal. No se recomiendan el embarazo ni los viajes
en avión. La terapia hormonal no parece tener un
papel claro, siendo los mejores resultados los obtenidos con medroxiprogesterona 400-800 mgrs al
mes i.m, durante un año y si no hay mejoría ovariectomía. No se recomienda el tamoxifeno ya que
agrava la enfermedad. Por ello otros autores propugnan medidas de mantenimiento con beta-dos
Enfermedad pulmonar difusa II. Sarcoidosis. Alveolitis alérgica extrínseca
agonistas, tratamiento de los neumotórax o quilotórax y el transplante pulmonar, con una supervivencia del 58% a los dos años11,16.
HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE
LANGERHANS (HCL)
381
trado celular en forma de nódulos de hasta 1,5 cm,
pobremente delimitado y con frecuencia presentan una cavitación central. Aunque los infiltrados
nodulares pueden regresar con más frecuencia la
lesión avanza, depositándose fibras colágenas y
apareciendo extensa fibrosis con formación de quistes de tamaño variable.
Definición y epidemiología
La HCL es una enfermedad multisistémica, de
etiología desconocida,con diversos perfiles clínicos
según edad y el grado de extensión, caracterizada
por la proliferación monoclonal y la infiltración de
distintos órganos por células de Langerhans(CL:
célula diferenciada de la línea monocito-macrófago, que con microscopia electrónica muestran las
clásicas estructuras citoplasmáticas pentalaminares
denominadas cuerpos X o gránulos de Birbeck). La
HCL engloba la forma aguda o Enfermedad de Letterer-Siwe que afecta a lactantes con evolución rapidamente progresiva; la Enfermedad de Hand-Schüller-Christian que aparece en la niñez-adolescencia,
caracterizada por la tríada de diabetes insípida, exolftamos y lesiones osteolíticas múltiples en el cráneo; y la histocitosis X también denominada granuloma eosinófilo o granulomatosis de CL de localización preferente pulmonar como forma tardía del
adulto12.
La HCL pulmonar afecta adultos jóvenes (incidencia máxima entre la 2ª y la 4ª década). Aunque
no se han identificado factores predisponentes geográficos, ni ocupacionales, la asociación con el hábito tabáquico es muy estrecha (más del 95% de los
pacientes son o han sido fumadores). La raza caucasiana es la más afectada.
Características clínicas y radiológicas
Los síntomas y signos son inespecíficos. Hasta
en un 25% de los casos cursan de forma asintomática. En los pacientes sintomáticos, el curso de
la enfermedad suele ser insidioso y los síntomas
más frecuentes son: tos no productiva (56-70%),
disnea (40-87%), síndrome constitucional (2030%), fiebre (15%), dolor torácico, hemoptisis,
dolores óseos. El dolor torácico puede estar en relación con la afectación granulomatosa ósea o con
la presencia de neumotórax espontáneo que aparece en un 25% de los pacientes y puede ser recurrente. Entre las manifestaciones extrapulmonares
se observan: lesiones óseas osteolíticas en cráneo,
costillas o pelvis en el 20%, lesiones cutáneas, ganglionares; un hallazgo infrecuente pero característico es la diabetes insípida (20%).En la Rx de tórax
muestra infiltrados intersticiales con pequeños quistes aéreos de predominio apical, los pulmones presentan un volumen normal o incluso aparecen hiperinsuflados. En la TACAR se observa la combinación
de múltiples quistes y nódulos, de paredes bien
definidas, con distribución difusa de predominio en
zonas medias y superiores. En la función pulmonar
la alteración más frecuente es el descenso de la
DLCO.
Histopatogenia
El hallazgo de células de Langerhans en el tejido pulmonar es característico de la histocitosis pero
no exclusivo y es posible encontrarlas en fumadores sanos, fibrosis pulmonar, y carcinoma bronquioloalveolar. No obstante en la histocitosis dichas
células aparecen agrupadas en racimos y número
superior. En estadios iniciales de la enfermedad, las
lesiones tienen distribución broncovascular (afectando a pequeños bronquíolos, arteriolas, y vénulas pulmonares), posteriormente aparece un infil-
Diagnóstico
Junto a clínica y radiología, el diagnóstico tisular es indispensable, la biopsia pulmonar abierta es
la prueba “gold standard”, aunque la fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial puede ser suficiente; la presencia de más
de un 5% de células Langerhans confirma el diagnóstico, su identificación se facilita por tinción inmunohistoquímica para la proteína S-100 y el antígeno CD1A, así como la demostración por microscopía electrónica de los gránulos de Birbeck.
382
A. Segado Soriano, L. Sánchez Osuna, J.C. Bioque Rivera
Pronóstico y tratamiento
El pronóstico en variable, ya que la enfermedad puede resolverse espontáneamente, permanecer estable o evolucionar a fibrosis pulmonar. La
sintomatología y las alteraciones funcionales y radiográficas pueden mejorar con el abandono del hábito tabáquico13. El tratamiento consiste en el abandono del tabaco. Los glucocorticoides en las dosis
recomendadas para otras EPID (ejemplo tratamiento
para la neumonía intersticial no específica), pueden ser eficaces en estadios iniciales de la enfermedad.
tosis marcada, asociada o no con moderada neutrofilia y/o eosinofilia, junto a descenso del cociente de linfocitos T CD4/CD8, ayudan al diagnóstico14.
NEUMONIA ORGANIZADA
CRIPTOGENETICA (NOC)
Definición y epidemiología
Se conoce hoy día de esta manera, según el
Consenso de 2002 de la American Thoracic Society
(ATS) y de la European Respiratory Society, a la antigua Bronquiolitis Obliterante y Neumonía Organizativa. (BONO)14.La NOC puede ser idiopática, que
representa más de la mitad de todos los casos, o
secundaria a infecciones, enfermedades del tejido conectivo, lesiones pulmonares por aspiración
o inhalación de tóxicos, neumonitis por hipersensibilidad, o a la administración de drogas, fármacos
o tratamiento radioterápico15.Se manifiesta entre
los 50 y 60 años.
Manifestaciones clínicas y radiológicas
Clínicamente tiene un comienzo insidioso con
tos, disnea, fiebre, malestar general, astenia y pérdida de peso. En la exploración física destacan los
crepitantes y la taquipnea. Puede haber leucocitosis con neutrofilia y aumento de VSG y PCR como
hallazgos de laboratorio15.El análisis de la función
pulmonar revela un patrón ventilatorio restrictivo,
una caída de la difusión pulmonar de CO2 y una
leve hipoxemia en reposo 15.Las imágenes radiológicas son de condensación alveolar multifocales,
migratorias y recidivantes. A veces puede haber, sin
embargo, imágenes nodulares o reticulonodulillares. El TAC de alta resolución (TACAR), al evidenciar
consolidaciones peribronquiolares o subpleurales y
el lavado broncoalveolar (BAL) al demostrar linfoci-
Diagnóstico
El diagnóstico se sospecha por la clínica, asociada a radiología pero, para confirmarlo, se necesita, de la confirmación histopatológica de neumonía organizada (NO), obtenida mediante biopsias
transbronquiales o quirúrgicas14.
En la NOC se observa un patrón histopatológico caracterizado por la formación de tapones polipoideos intraluminales que pueden formar verdaderos moldes, en conductos y espacios alveolares,
debidos a proliferación fibroblástica y miofibroblástica. También se observan engrosamientos septales alveolares debido a un infiltrado intersticial de
células inflamatorias crónicas y a la hiperplasia del
epitelio alveolar de revestimiento. El parénquima
está afectado de manera desigual y preservando la
arquitectura.15
Pronostico y tratamiento
La NOC suele tener una buena evolución con
el tratamiento esteroideo, aunque a veces con recurrencia tras el descenso paulatino de estos, y en
algunos casos puede evolucionar hacia la fibrosis
pulmonar a pesar de ellos15,16
El tratamiento es con glucocorticoides orales a
dosis de 1 mg/kg de peso, con descenso progresivo de la dosis hasta dosis de 5-10 mg/día en días
alternos hasta la resolución clínica, radiológica y funcional. Normalmente se requieren de 6 a 12 meses
para llegar a esta situación, aunque en algunos casos
se necesitan años15.
En las recurrencias debe subirse de nuevo la
dosis. En caso de no respuesta o necesidad de largo
tratamiento con glucocorticoides se podría añadir
azatioprina16.
PROTEINOSIS ALVEOLAR PULMONAR
(PAP)
Definición y epidemiología
Es una rara enfermedad en la que se produce
una invasión del alveolo por componentes lipopro-
Enfermedad pulmonar difusa II. Sarcoidosis. Alveolitis alérgica extrínseca
teicos del surfactante. Se pueden observar tres formas clínicas de proteinosis alveolar (PAP): la idiopática o primaria, la secundaria y la congénita. Predomina en la edad media de la vida, pudiendo aparecer en cualquier edad 17. La presentación como forma
clínica primaria en adultos es la más frecuente, con
un 90% de casos. El paciente tipo es un varón, fumador de 35 y 50 años y sin otra etiología o agregación
familiar que explique la enfermedad. El predominio
masculino se piensa que es debido al tradicional predominio del hábito tabaquico en el varón17.
La secundaria se ha relacionado con enfermedades hematológicas (linfoma, leucemia mieloide,
anemia de Fanconi, gammapatias monoclonales)
y exposición a humos tóxicos y polvos inorgánicos (sílice, aluminio, titanio), a fármacos (busulfán,
clorambucil), o a infecciones (Mycobacterium tuberculosis, Nocardia).16
Etiopatogenia
Aunque se desconoce la patogenia que produce esta ocupación, investigaciones actuales orientan hacia un origen autoinmune por el cual, se desarrolla una alteración y posterior acumulación de
derivados del surfactante, debido a una inhibición
mediada por anticuerpos del factor estimulante de
la colonia granulocito-macrofago (GM-CSF), en la
forma adquirida; o por la mutación genética de la
proteína del surfactante o déficit del receptor de
ella en la congénita. El GM-CSF de cuya función
deriva el aclaramiento, mediado por los macrófagos del sufactante del alveolo, es un elemento fundamental para la protección contra infecciones pulmonares 18.
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Los síntomas de debut son tos, disnea y a veces
febrícula. La fiebre establecida puede indicar infección añadida. Hasta un tercio de los pacientes pueden estar asintomáticos, diagnosticándose por la
radiología17.
En la analítica de la PAP destaca la lácticodeshidrogenasa (LDH) ligeramente elevada. Los niveles seriados de LDH en sangre podrían indicar el
grado de oxigenación y por tanto de severidad en
la evolución de la enfermedad.
383
La radiografía de tórax evidencia condensaciones alveolares bilaterales, simétricas y predominantemente perihilares (en alas de mariposa), pero
que pueden ser también periféricas o basales. La
TACAR muestra imágenes en “vidrio deslustrado”,
condensaciones del espacio aéreo y engrosamiento
e los septos interlobulares (imagen “en empedrado”17.
La función pulmonar puede ser normal o mostrar comúnmente un déficit ventilatorio restrictivo
junto a una severa alteración de la difusión pulmonar de CO2.
Hoy día, para su diagnóstico sólo se necesitan los hallazgos del lavado broncoalveolar (BAL)
y la biopsia transbronquial, y excepcionalmente la
biopsia pulmonar abierta.
El fluido obtenido por medio del BAL es un
característico líquido compuesto por una material
proteináceo eosinofílico, de aspecto lechoso, PAS
+ y alcian blue negativo, con los fosfolípidos totales elevados y la aparición de estructuras fosfolipídicas concéntricas llamadas cuerpos lamelares, en
la microscopía electrónica.
Pronóstico y tratamiento
El principal factor pronóstico son las infecciones pulmonares oportunistas, y aunque la cuarta
parte de los casos de PAP adquirida del adulto remiten espontáneamente o persisten de manera subclínica, otros pueden evolucionar a fibrosis o a insuficiencia respiratoria, estimandose una mortalidad
del 10-15% de afectados por PAP.17
El tratamiento de los afectados por PAP depende del tipo clínico al que estén adscritos.
En la PAP adquirida ha residido tradicionalmente
en el BAL terapéutico seriado. En la actualidad se
ha publicados buenos resultados (hasta un 50%
de mejoría) con terapia a base de GM-CSF17. En la
enfermedad congénita los resultados con GM-CSF
han fracasado y el tratamiento es de soporte, obteniéndose buenos resultados con el trasplante de
pulmón en los casos severos. El tratamiento de la
PAP secundaria consiste en el tratamiento de la
enfermedad de base.
Como terapias futuras, al margen de seguir
avanzando en la terapia con GSM-CSF, se apuntan
384
A. Segado Soriano, L. Sánchez Osuna, J.C. Bioque Rivera
nuevas estrategias basadas en neutralizar o disminuir los niveles de anticuerpos anti GM-CSF
mediante plasmaféresis, inmunosupresores, etc18.
Pronóstico y tratamiento
La variabilidad de este trastorno en cuanto a su
evolución; desde largas supervivencias generalmente sin alteración pulmonar, hasta la progresión
hacia el fallo respiratorio o la fibrosis pulmonar, junto
a la ausencia de tratamiento efectivo (se han utilizado de forma paliativa corticosteroides, quelantes
del calcio y el uso del BAL terapéutico), hacen que
el pronóstico sea incierto. En casos avanzados el
trasplante bipulmonar es una alternativa posible20.
MICROLITIASIS ALVEOLAR (MA)
Definición y patogenia
Es una infrecuente enfermedad, de naturaleza
desconocida, en la que aparecen unas estructuras esféricas calcificadas, formadas por fosfato cálcico, llamadas microlitos, dentro de los espacios
alveolares.
Entre un 50 y un 70% presentan una agregación familiar, apuntando como posible patogenia a
un defecto enzimático local19 heredado de forma
autosómica recesiva 16.
Epidemiología
Es una enfermedad muy frecuente en Turquía,
donde se han publicado hasta un 33% de los casos
totales de la literatura mundial. 20
Aunque se ha descrito en la infancia y en ancianos, aparece más frecuentemente entre los 20 y
40 años y parece afectar en general por igual a
hombres y mujeres. 16
Manifestaciones clínicas y radiológicas
Los pacientes normalmente están asintomáticos, y cuando se presentan síntomas, la disnea y
la tos son los predominantes.
Los hallazgos radiológicos son muy sugestivos, hasta el punto de ser considerados por
algunos autores, suficientes para llegar al diagnóstico19, que se confirmará, si es preciso, con
el hallazgo de microlitos en el esputo, el BAL o
la biopsia transbronquial o pulmonar abierta. Así,
la radiografía de tórax mostrará microcalcificaciones diseminadas con forma de “arena” de
1-5 mm de diámetro, predominando en zonas
inferiores del pulmón. El TAC muestra estas micronodulaciones intercaladas con zonas con microquistes y áreas de vidrio deslustrado. El signo de
la “pleura negra” (obliteración del borde cardiaco y diafragmático con aumento de la radiotransparencia ente pulmón y costillas) es muy
propio de MA16.
BIBLIOGRAFÍA
1.
Costabel U. Sarcoidosis: Clinical update. Eur.Respir. J.
2001 (suppl 32): 56S-68S
2.
Costabel U, Hunninghake GW. Informe de consenso de
la ATS, ERS WASOG sobre la sarcoidosis. Eur. Respir. J
2000,(2) 105-108
3.
Paramothayan NS, Jones PW. Corticosteroides for pulmonary sarcoidosis (Revisión Cochrane traducida).En la
biblioteca Cochrane Plus, 2005 nº 1
4.
Paramothayan NS, Lasserson TJ, Walters EH. Tratamiento
con inmunosupresore y citotóxicos para la sarcoidosis
pulmonar (Revisión Cochrane traducida)En la biblioteca Cochrane plus 2005 nº 1
5.
Gibson GJ. Sarcoidosis old and new treatments. Thorax
2001:56: 336-9
6.
Bourke SJ, Dalphin JC, Boyd G, McSharry C, Baldwin CI,
Calvert JE. Hypersensitivity pneumonitis:current concepts. Eur Respir J Suppl. 2001 Sep;32:81s-92s.
7.
Selman M. Hypersensitivity pneumonitis.: a multifaceted deceiving disorder. Clin Chest Med. 2004 Sep;25
(3):531-47,vi.
8.
Lacasse Y, Israel Assayag E, Laviolette M, Cormier Y.
Clinical and inmunopathological aspects of hipersensitivity pneumonitis. Rev Mal Respir.2004 Sep;21(4
Pt1):769-81.
9.
Grupo de trabajo del Registro de Neumopatías intersticiales de Neumosur (RENIA) López-Campos Bodineau JL, Rodríguez Becerra E. Incidencia de las Neumopatías intersticiales en el ámbito de Neumosur. Neumosur 2002;14,2:117-127
10. Pallisa E, Sanz P, Roman A, Majo J, Andreu J, Caceres
J. Lymphangioleiomyomatosis: pulmonary and abdominal findings with pathologic correlation. Radiographics.2002 Oct;22 Spec No:S185-98.
11. Glassberg MK. Lymphangioleiomyomatosis. Clin Chest
Med.2004Sep;25(3):573-82,vii.
12. Miller WT. Pulmonary Langerhans´cell hystiocitosis. N.
Engl. J. Med. 2000; 343: 1656-60
Enfermedad pulmonar difusa II. Sarcoidosis. Alveolitis alérgica extrínseca
385
13. Vassallo R, Ryu JH. Schroeder DR, et al. Clinical outcomes of outcomes of pulmonary langerhans´cell histiocytosis in adults.N.Engl. J. Med 2002; 346:484-90
17. Seymour JF, Presneil JJ. Pulmonary alveolar proteinosis.
Progress in the first 44 Years. Am J Resp Crit Care
Med.2002 jul 15;166(2):215-235.
14. American Thoracic Society/European Respiratory Society
international multidisciplinary consensus classification
of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Crit Care
Med 2002;166:277-304.
18. Venkateshiah SB, Thomassen MJ, Kavuru MS. Pulmonary alveolar proteinosis. Clinical manifestations and optimal treatment strategies. Treat Respir Med. 2004;3(4):
217-27.
15. Ryu JH, Myers JL, Swensen SJ. Bronchiolar disorders.
Am J Resp Crit Care Med 2003.(Vol.168):1277-1292
19. Mariotta S, Ricci A, Papale M, De Clementi F, Sposato B,
Guidi L, Mannino F. Pulmonary alveolar microlithiasis:
report on 576 cases published in the literature. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004 Oct;21(3):173-81.
16. Xaubet A, et al. Grupo de Investigación de Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas. Área de Técnicas
y Trasplante. SEPAR. Normativa SEPAR: Diagnótico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas Arch Bronconeumol 2003; 39(12):580-600.
20. Chan ED, Morales DV, Welsh CH, McDermott MT, Schwarz
ML. Calcium deposition with or without bone formation in
the lung. Am J resp Crit Care Med 2002; 165:1654-69.