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CASO CLÍNICO
Arch Pediatr Urug 2012; 83(3): 176-180
Diagnóstico clínico y molecular de síndrome
de cefalopolisindactilia de Greig.
A propósito de un caso
Nélida Montano 1, Alicia Vaglio 2, Andrea Quadrelli 3, Ximena Rodríguez 4, Mariana Bidegain 5, Roberto Quadrelli 6
Resumen
El análisis molecular del gen GLI3 confirmó el
diagnóstico de SCPG identificando la mutación
El síndrome de cefalopolisindactilia de Greig (SCPG)
c.1850_1852delGTTinsAT (p.R617LfsX11) en el exón
es una afección autosómica dominante caracterizada
12 del gen GLI3. Se trata de una mutación no descrita
por polidactilia o sindactilia de manos y pies,
previamente como una mutación asociada al
macrocefalia, hipertelorismo y ocasionalmente
desarrollo de SCPG; no obstante, al tratarse de una
anomalías cerebrales y retraso mental. Es un síndrome
mutación que provoca una proteína truncada desde el
poco frecuente, heredado según un patrón
exón 12 del gen GLI3, no existen muchas dudas sobre
autosómico dominante. La prevalencia es ignorada,
su patogenicidad. Este resultado tiene implicaciones
siendo conocidos 100 casos aproximadamente. Más
hereditarias y familiares permitiendo un adecuado
del 75% de los pacientes con manifestaciones clínicas
asesoramiento genético en el contexto familiar.
características de SCPG presentan mutaciones en el
gen GLI3. El diagnóstico presuntivo de SCPG puede
realizarse cuando el paciente presenta la tríada clásica
Palabras clave:
ANOMALÍAS MÚLTIPLES-genética
de polidactilia, hipertelorismo y macrocefalia, siendo
ENCÉFALO-anomalías
indicativo para la realización del análisis molecular del
ANOMALÍAS CRANEOFACIALES
gen GLI3. En este trabajo se describe el caso de un
DEFORMIDADES CONGÉNITAS
niño referido al Instituto de Genética Médica con
diagnóstico clínico de polidactilia y macrocefalia. Las
DE LAS EXTREMIDADES
HIPERTELORISMO
POLIDACTILIA
características clínico-evolutivas e imagenológicas del
MUTACIÓN-genética
paciente permitieron postular el diagnóstico de SCPG.
ASESORAMIENTO GENÉTICO
1. Pediatra.Instituto de Genética Médica. Hospital Italiano.
2. Subdirectora del Instituto de Genética Médica, Hospital Italiano.
3. Licenciada en Biología. Doctora en Antropología Social.Instituto de Genética Médica. Hospital Italiano.
4. Bachiller en Medicina.Instituto de Genética Médica. Hospital Italiano.
5. Medicina general.Instituto de Genética Médica. Hospital Italiano.
6. Director del Instituto de Genética Médica. Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina.
Instituto de Genética Médica, Hospital Italiano, Montevideo.
Fecha recibido: 27 de abril de 2012
Fecha aprobado: 26 de julio de 2012.
Archivos de Pediatría del Uruguay 2012; 83(3)
Nélida Montano, Alicia Vaglio, Andrea Quadrelli y colaboradores • 177
Summary
The Greig cephalopolysndactyly syndrome (GCPS) is
an autosomal dominant anomaly characterized by
polydactyly and/or syndactyly of hands and feet,
macrocephaly, hypertelorism, and occasionally central
nervous system anomalies and cognitive impairment.
Its prevalence is ignored and precise estimates of
incidence are difficult to determine, as ascertainment
is erratic (estimated range 1-9/1.000.000). More than
75% of patients with clinically recognizable GCPS have
been found to have mutations in GLI3. A presumptive
diagnosis of GCPS can be made if the patient has the
classic triad of polydactyly, hypertelorism, and
macrocephaly. Patients with a GCPS-consistent
phenotype are indicative for the molecular study for
GLI3 mutations. Here, we describe a child referred to
the Institute with a clinical diagnosis of polydactyly and
macrocephaly. Clinical genetic evaluation suggested
GCPS diagnosis. The molecular study of the GLI3 gene
confirmed the diagnosis with the identification of the
c.1850_1852delGTTinsAT (p.R617LfsX11) mutation.
This mutation has not been previously described as a
mutation associated with the development of GCPS.
This result has hereditary implications and also
enables precise genetic counseling in a familiar
context
Key words:
ABNORMALITIES, MULTIPLE -genetics
BRAIN-abnormalities
CRANIOFACIAL ABNORMALITIES
LIMB DEFORMITIES, CONGENITAL
HYPERTELORISM
POLYDACTYLY
MUTATION-genetics
GENETIC COUNSELING
Introducción
El síndrome de cefalopolisindactilia de Greig
(SCPG) (OMIM: 175700) es un síndrome raro, pleiotrópico, heredado según un patrón autosómico dominante, y caracterizado por la tríada clínica primaria de
polisindactilia, macrocefalia e hipertelorismo (1,2). La
prevalencia es ignorada, siendo conocidos 100 casos
aproximadamente (1). La severidad de la polidactilia y
las manifestaciones craneofaciales puede presentar
gran variabilidad inter e intrafamiliar (1,3,4). Más de
75% de los pacientes con manifestaciones clínicas
características de SCPG presentan mutaciones en el
gen GLI3 (OMIM 165240) (1,5). El síndrome está causado por la haploinsuficiencia del gen GLI3, siendo
muy amplio el espectro de mutaciones observadas
(2,6)
. Según Biesecker (2008), cuando las mutaciones
son menores a 1Mb, se observan manifestaciones típicas de SCPG, mutaciones mayores causan lo que
denomina cefalopolisindactilia de Greig, un síndrome de genes contiguos con un diagnóstico clínico distintivo que incluye una frecuencia mayor de deterioro
cognitivo y convulsiones, cuerpo calloso hipoplástico y tamaños normales o menores de circunferencia
cefálica (1,7). En este último caso, se trataría de manifestaciones no específicas causadas por la pérdida de
numerosos genes contiguos (7).
Las mutaciones de GLI3 causan otras entidades alélicas al SCPG como el síndrome de Pallister-Hall (SPH)
(OMIM: 146510) y el síndrome acrocallosal (OMIM
200990) (8). El fenotipo de SPH, que también se hereda según un patrón autosómico dominante, incluye polidactilia
postaxial, hamartoma hipotalámico, segmentación pulmonar anormal, epiglotis bífida o hendidura laríngea. El síndrome acrocallosal (OMIM 200990) es una entidad autosómica recesiva caracterizada por retraso mental, polidactilia, hipertelorismo, macrocefalia y disgenesia o ausencia
de cuerpo calloso (9-11). Es importante destacar que el diagnóstico clínico del SCPG es claramente diferente del síndrome de Pallister-Hall y también debe ser diferenciado
del síndrome acrocallosal, si bien en este último caso la distinción puede ser difícil o imposible sin la utilización de
técnicas moleculares (1,2,6,12).
El criterio diagnóstico para la cefalopolisindactilia
de Greig se fundamenta en hallazgos clínicos e historia
familiar, y combina una definición clínica y una molecular (1). Un diagnóstico presuntivo de SCPG puede realizarse cuando el paciente presenta la tríada clásica de polidactilia, hipertelorismo y macrocefalia, siendo indicativo para la realización del análisis molecular del gen
GLI3 (1). Los pacientes con un fenotipo consistente con
SCPG y una mutación en GLI3 pueden ser definitivamente diagnosticados con SCPG (1). En cuanto al pronóstico, es generalmente bueno con pocas complicaciones médicas asociadas; los pacientes son saludables y
tiene una expectativa de vida normal (1).
En este trabajo se describe el caso clínico de un niño referido al Instituto de Genética Médica con diagnóstico clínico de polidactilia y macrocefalia. Las características clínico-evolutivas e imagenológicas del paciente permitieron
postular el diagnóstico de SCPG. El estudio molecular
confirmó el diagnóstico de SCPG identificando la muta-
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Figura 1. Se observa macrocefalia, frente prominente, sinofris, hipertelorismo ocular, epicanto bilateral, hendiduras
palpebrales inclinadas hacia abajo y afuera y pabellones auriculares orleados, de implantación baja.
ción c.1850_1852delGTTinsAT (p.R617LfsX11) en el
exón 12 del gen GLI3. Este resultado tiene implicaciones hereditarias y familiares permitiendo un adecuado
asesoramiento genético en el contexto familiar.
Historia clínica
Se trata de un niño nacido a las 38 semanas de edad gestacional por cesárea electiva debido a antropometría fetal. La gestación fue bien controlada, complicada con
cifras tensionales elevadas durante el primer trimestre
que requirieron medicación; la madre refiere reposo
hasta 5°-6° mes. Niega ingesta de alcohol o exposición
a teratógenos. El peso al nacer fue de 4,4 kg (percentil >
95), talla de 54 cm (percentil 95) y perímetro cefálico de
40 cm (percentil >97). La puntuación de Apgar fue de 6
al minuto y 10 a los cinco minutos. Se administró oxígeno libre, sin requerir otras medidas de reanimación. De
la genealogía surge que el niño es producto de primera
gestación y primer hijo de pareja no consanguínea. Perímetro cefálico paterno 56,5 cm (percentil 50) y
perímetro cefálico materno 58 cm (+2DE). Ambos
padres presentan antecedentes de familiares con
“cabeza grande”.
Se examinó por primera vez en el Instituto de Genética Médica al año y 4 meses edad, enviado con diagnóstico clínico de polidactilia y macrocefalia. Su peso fue
de 14 kg (+2 a +3D), talla de 85 cm (percentil 97) y perímetro cefálico de 53 cm (>+ 3DE). En la observación
clínica se destaca (figuras 1 y 2): macrocefalia, frente
prominente; sinofris, hipertelorismo ocular, epicanto bilateral, hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo y
afuera. Pabellones auriculares bien orleados, implantación baja. Uñas cóncavas en manos. Sindactilia de 1°, 2°
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y 3° dedos de pie derecho hasta falange distal. En pie izquierdo sindactilia de 2° y 3° dedos hasta falange distal.
Uñas pequeñas. Cicatriz quirúrgica sobre cara interna de
ambos pies (resección de dedo supernumerario).
Como antecedentes perinatales se destaca estudio
cromosómico convencional en sangre periférica realizado en nuestro Instituto que, con un nivel de bandeo GTG
de 550, no detectó anomalías numéricas y/o estructurales: fórmula cromosómica 46, XY. Como antecedentes
postnatales destacamos crecimiento por encima del percentil 97 desde el nacimiento; sostén cefálico a los 2 meses, sedestación a los 5 meses, sostén podálico a los 8
meses, marcha liberada a los 14 meses. Lenguaje acorde
a su edad, comprende el no, y comprende órdenes. Concurre a educación inicial con buena adaptación. Los estudios paraclínicos realizados comprenden una tomografía computarizada multislice de cráneo donde se observa ensanchamiento de los ventrículos laterales y tercer ventrículo; aumento del líquido extraaxial fronto-parietal bilateral e interhemisférico. Una resonancia
magnética de cráneo constata dilatación asimétrica de
los ventrículos laterales, más acentuada en el atrio y asta
occipital del ventrículo lateral derecho; de igual forma el
tercer ventrículo se encuentra ensanchado. En fosa cerebral media se observa una imagen extraaxial isointensa
que correspondería a un quiste aracnoideo. Los surcos
corticales fronto parietales se encuentran profundizados. Otros datos relevantes: el niño fue intervenido quirúrgicamente a los 11 meses. Se realizó exéresis de dedos supernumerarios. Se encuentra pendiente corrección de sindactilia de miembros inferiores. El paciente
está en seguimiento con neuropediatra y fisioterapeuta
debido a hipotonía leve y alteraciones descriptas en
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Figura 2. Sindactilia de 1°, 2° y 3° dedos de pie derecho hasta falange distal, y de 2° y 3° dedos en pie izquierdo
hasta falange distal.
neuroimagen. Desde los 2 meses de vida presenta ruidos
respiratorios audibles por lo que recibe tratamiento con
Beclometasona/Salbutamol y Loratadina. Reflujo
gastro-esofágico diagnosticado mediante esófago-gastro-duodeno, por lo que inicia tratamiento con Domperidona.
Las características clínico-evolutivas e imagenológicas del paciente permiten postular el diagnóstico de
SCPG. A los efectos de confirmar el diagnóstico, se realiza estudio molecular para SCPG. Este estudio se realizó en colaboración con el Laboratorio de Genética Clínica dirigido por el Dr. Jorge Puente Prieto (Madrid,
España). A partir de ADN genómico, se realizaron las
reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) necesarias
para cubrir todos los exones codificantes y zonas intrónicas adyacentes del gen GLI3 (14 exones codificantes),
secuenciando ambas cadenas de fragmentos amplificados y visualizando las secuencias mediante electroforesis capilar en condiciones desnaturalizantes (Applied
Biosystems 3500 DX Genetic Analyzer). Posteriormente, se compararon las secuencias obtenidas con secuencias de consenso para el gen GLI3 (GenBank Accession
Number: NM_000168.3). En el paciente descrito, se detectó la presencia de la mutación c.1850_1852delGTTinsAT (p.R617LfsX11) en el exón 12 del gen GLI3.
Esta mutación está presente en heterocigosis. Además,
el análisis de secuenciación reveló la variante p.P998L
en el exón 14 (cambio nucleotídico c.2993C>T) que ha
sido descrito como un polimorfismo (SNP), por lo que
se trataría de una variante no patológica de la proteína.
Discusión
El síndrome de cefalopolisindactilia (SCPG) típico
está caracterizado por polidactilia pre-axial o polidactilia mixta pre y postaxial, hipertelorismo ocular y macrocefalia. Individuos con formas moderadas de
SCPG pueden presentar moderadas manifestaciones
craneofaciales con buena salud en general (1). Manifestaciones más severas como retraso en el desarrollo,
discapacidad intelectual y convulsiones son menos
frecuentes (estimadas en menos de un 10%) y estarían
asociadas con la presencia de deleciones (mayores de
300kb) que involucran el gen GLI3 (13). La presencia
de retraso mental es un signo ocasional en el SCPG, estando presente en la mayoría de los casos de síndrome
acrocallosal y constituyendo un criterio diferencial entre ambas entidades (4,14).
En el caso clínico presentado, el estudio molecular
se plantea para confirmar el diagnóstico de SCPG. Como se indicó antes, el síndrome de cefalopolisindactilia
de Greig se encuentra asociado a la presencia de mutaciones puntuales en el gen GLI3 en aproximadamente el
70% de los pacientes con esta enfermedad, con modo de
herencia autosómico dominante. Además de la presencia de mutaciones puntuales, un 5%-10% de los pacientes afectados presentan mutaciones mayores y duplicaciones en el gen GLI3. El gen GLI3 está localizado en el
locus cromosómico 7p13 y codifica para la proteína
GLI3. Las proteínas GLI1, GLI2 y GLI3 son factores de
transcripción multifuncionales que pueden actuar como
activadores o represores de la transcripción y hacen parte de la vía de señalización intracelular de las proteínas
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Hedgehog que interviene en una de las fases de formación del eje antero-posterior de los miembros (6,12).
El estudio molecular realizado en el paciente confirmó
el diagnóstico de SCPG identificando la mutación
c.1850_1852delGTTinsAT en heterocigosis en el exón 12
del gen GLI3. Esta mutación supone un cambio en la pauta
de lectura (frameshift) a partir de ese punto (codón 617)
provocando la aparición de un codón de terminación
(p.R617LfsX11) que hace que la proteína para la que codifica este gen esté truncada con 267 aminoácidos frente a los
1580 de la proteína normal. Esta mutación no ha sido descrita previamente como una mutación asociada al desarrollo de SCPG, pero al tratarse de una mutación que provoca
una proteína truncada desde el exón 12 del gen GLI3 no se
plantean muchas dudas sobre su patogenicidad.
Dado que el modo de herencia del SCPG es autosómico dominante, la presencia de esta mutación en heterocigosis es diagnóstica para el desarrollo de síndrome
de Greig. Los pacientes con este síndrome suelen tener
un progenitor afectado, o bien pueden presentar mutaciones de novo. Se desconoce la proporción de casos
causados por mutaciones de novo. En el caso del paciente presentado aquí, la mutación podría haber sido heredada de su madre (que presenta macrocefalia), por lo
que sería recomendable hacer extensivo el estudio genético molecular del gen GLI3 para analizar la presencia o
ausencia de la mutación c.1850_1852delGTTinsAT
(p.R617LfsX11) en la madre del paciente.
Los descendientes de una persona afectada por síndrome de Greig tienen el 50% de probabilidad de heredar el
SCPG, ya sea como una mutación en GLI3 o como una deleción de 7p13 que involucre el gen GLI3 o como una mutación de novo, como se indicó antes. Cuando se ha identificado la causa genética subyacente en una familia (como,
por ejemplo, deleción en 7p13, rearreglo cromosómico balanceado o mutación en GLI3) es posible plantear el diagnóstico prenatal para embarazos considerados de alto riesgo. En todos estos casos, se recomienda un adecuado asesoramiento genético en el contexto familiar.
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(www.geneticamedica.com.uy). Bulevar Artigas 1632,
ZP 11600. Montevideo, Uruguay. Correo electrónico:
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