Download Genética de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE)

Gaceta
A rt íc u lo c i e nt í f ic o
Genética de la
Degeneración
Macular Asociada
a la Edad (DMAE)
La degeneración macular asociada a la
edad (DMAE) es una de las principales
causas de discapacidad visual en el mundo
en personas mayores de 55 años. Sin
embargo, la etiología y patogénesis de esta
enfermedad no se conocen con exactitud, lo
que dificulta la existencia de un tratamiento
eficaz. El reciente descubrimiento de
genes que junto con diversos factores
ambientales influyen en el riego de
padecer DMAE ha permitido identificar
a la población de riesgo y ha ayudado a
comprender los mecanismos moleculares
que influyen en la patogénesis de la
misma. Estudios de asociación genética
han revelado polimorfismos en genes que
codifican para proteínas de la cascada
del complemento (vía implicada en la
respuesta inflamatoria), para lipoproteínas
de alta densidad, para proteínas de la
matriz extracelular/colágenos y factores
implicados en la angiogénesis que confieren
susceptibilidad a dicha enfermedad.
Palabras clavE
Degeneración macular asociada a la edad, genética,
SNP, cascada del complemento.
INTRODUCCIÓN
a DMAE es una enfermedad multifactorial caracterizada por la degeneración del epitelio pigmentario de la
retina (EPR) y fotorreceptores con o sin neovascularización coroidea1. Afecta a la región central
de la retina (mácula) produciendo una disminución progresiva de la agudeza visual (AV) central.
La DMAE temprana se caracteriza por la aparición de depósitos lipídicos entre la membrana de
Bruchs y el EPR denominados drusas, de tamaño
mayor a 60 micras e hiper o hipopigmentación del
EPR. La DMAE intermedia se caracteriza por la
acumulación de drusas focales (duras) y difusas
(blandas) mayores de 125 micras (Figura 1B). La
DMAE avanzada se puede clasificar en dos categorías, no exudativa o seca y exudativa o húmeda2.
L
Belén Simón Rodríguez
Coleg. 9.513
Master en Optometría y Visión
Facultad de Óptica y Optometría,
Universidad Complutense de Madrid
nº 505
JULIO/AGOSTO 2015
Figura 1.
Imágenes de fondo de ojo. A. Mácula normal. B. Mácula con drusas, neovascularización coroidea y hemorragia subretiniana. Imágenes cortesía: Dr. J. Monés. Institut de la macula i de la retina, Barcelona.
La DMAE seca se caracteriza por atrofia progresiva del EPR y los fotorreceptores (atrofia geográfica) provocando una pérdida de visión central entre leve y moderada durante varios meses
o años. En esta etapa los vasos coroideos se hacen visibles. La DMAE exudativa puede provocar
pérdida de visión central permanente y ceguera; algunas manifestaciones importantes son la
neovascularización, hemorragias (Figura 1B) y el
desprendimiento del EPR (Figura 2B). Aunque
la DMAE seca representa el 80-90% de todos los
casos de la enfermedad, más del 90% de los pacientes con pérdida de visión severa presentan la
forma exudativa2.
La DMAE es la principal causa de pérdida de visión irreversible en el mundo occidental en personas de más de 55 años. En los países desarrollados
es la primera causa de ceguera y la tercera causa a
nivel mundial3.
La prevalencia es de 0.34% entre los 55 y 64 años,
del 1.4% entre 65 y 74 años, del 4.7% entre 75 y 84
años y del 15.5% en personas igual o por encima
de 85 años4.
Genética de la DMAE
La DMAE tiene un componente genético significativo. El riesgo atribuible a la población relacionado
con los factores genéticos es del 23%5. Estudios de
gemelos han estimado que la heredabilidad para
la DMAE es del 45%6. Según algunos estudios de
agregación familiar, individuos pertenecientes a
familias con varios miembros afectados tienen
mayor riesgo de desarrollar la enfermedad que
individuos sin historia familiar7.
Las variaciones genéticas más comúnmente asociadas al riesgo de DMAE son los polimorfismos
de nucleótido sencillo o SNPs (Single Nucleotide
Polimorphism)8. El ADN humano está compuesto por 3 billones de pares de bases de nucleótidos abreviadas como A (adenina), T (timina), C
(citosina) y G (guanina). Los SNPs son cambios
de una única base en una posición concreta de la
cadena de ADN (ej. T por C). La importancia de
estas variaciones radica en que pueden dar lugar
a la transcripción de un aminoácido alternativo,
debido al cambio que se produce en la secuencia
de tres bases o codón que codifica tal aminoácido.
En términos funcionales muchos SNPs no tienen
consecuencias si producen el reemplazo de una
base por otra que codifica el mismo aminoácido,
son las conocidas como silenciosas o silent mutation. Sin embargo si reemplazan un aminoácido
por otro muy diferente (non-conservative) pueden afectar directamente a la función de la proteína produciendo la enfermedad9.
Podemos decir que los SNPs son variaciones de
la secuencia de ADN entre los distintos individuos. A cada posible variante se le denomina
alelo. Cada individuo es portador de dos alelos,
uno procedente del padre y otro de la madre. La
pareja de alelos observada en un individuo se
denomina genotipo. Son individuos homocigóticos aquellos con dos alelos idénticos y heterocigóticos, los que tienen diferentes alelos.
nº 505
JULIO/AGOSTO2015
Gaceta
A rt íc u lo c i e nt í f ic o
Figura 2.
Dos imágenes de tomografía de coherencia óptica. A. Imagen de una retina normal. B. Retina con desprendimiento de epitelio pigmentario y edema intrarretiniano. Imágenes cortesía: Dr. J. Monés, Institut de la macula i
de la retina, Barcelona.
Los estudios de asociación genética buscan relacionar genotipos con una determinada enfermedad
(fenotipo) a través de una población. Una vez identificado los polimorfismos, examinan si estos ocurren
más frecuentemente en individuos que tienen la enfermedad con respecto a una población control.
Estudios genéticos de la DMAE
Estudios de asociación genética han revelado que
múltiples genes podrían estar relacionados con la
enfermedad. Se ha sugerido la implicación de polimorfismos en el gen responsable de la distrofia
macular de Stargardt, ABCA4 pero menos de un
4% de los casos familiares de DMAE son debidos a
estos polimorfismos10. Se ha demostrado también,
a través de múltiples estudios, la participación del
gen que codifica para la proteína transportadora de
lípidos y colesterol apolipoproteína E (APOE) en la
patogenia de la DMAE. Esta molécula posee 3 alelos
principales (épsilon 2, épsilon 3 y épsilon 4). La mayoría de estos estudios señalan que la presencia de
la APOE épsilon 4 puede tener un efecto protector
frente a la enfermedad mientras que la APOE épsilon 2 puede tener el efecto contrario11. Otros autores
han analizado la asociación entre polimorfismos en
el gen que codifica para la proteína de la matriz extracelular fibulina 512. Esta proteína interviene en la
elaboración y estabilización de la matriz extracelular
y se encuentra en los tejidos que son ricos en fibras
elásticas. Stone y colaboradores (2004) han sugerido que las variaciones en la fibulina 5 podrían alterar la estabilidad de las fibras de elastina de la membrana de Bruch siendo más frecuente la aparición de
drusas12. Sin embargo, la mayor evidencia de riesgo
genético asociado a la DMAE es la identificación del
gen que codifica para el factor H del complemento
(FHC) localizado en el cromosoma 1q32. FHC es el
inhibidor principal de la cascada del complemento.
Se ha demostrado que un polimorfismo de nucleótido sencillo en el gen FHC, en este caso la sustitución
nº 505
JULIO/AGOSTO 2015
de T por C (T→C) por la cual se cambia la tirosina
de la posición 402 de la secuencia de aminoácidos
por una histidina (Y402H), aumenta el riesgo de
presentar DMAE13. El incremento de riesgo es de 2 a
4 veces para portadores heterocigóticos (TC) y de 3 a
7 veces para homocigóticos (CC)2.
La cascada del complemento la forman una serie de
reacciones reguladas por moléculas, la mayoría denominadas factores. Algunos de estos factores potencian la inflamación y la fagocitosis y actúan produciendo la lisis de microorganismos. El FHC es
un regulador importante al ser capaz de distinguir
entre las células propias y los patógenos. Reconoce
moléculas de las membranas de las células huésped
como la heparina y el ácido siálico y esto favorece
la unión de FHC a la pared de las células huésped,
inhibiendo así la cascada del complemento. La variante Y402H parece alterar la capacidad de unión
de dicho factor a las proteínas superficiales de las
células sanas del huésped. De esta manera dichas
células, en especial las células del EPR y coroides,
serían degradadas como consecuencia de la activación del sistema del complemento14,2.
Otros genes estudiados tienen carácter protector
frente a la DMAE, concretamente se han detectado
SNPs en los genes que codifican para el factor B del
complemento (FBC) y el componente 2 del complemento (C2C), que reducen significativamente
el riesgo de DMAE15,16 (ver tabla). El cromosoma
10q26 contiene los genes ARMS2/ LOC387715
(Age-Related Maculopathy Susceptibility 2) y
HTRA1 (High temperature requirement A1). Yang
y colaboradores (2006)17 encontraron que el riesgo atribuible a la población para DMAE, debido a
un SNP localizado en el promotor del gen HTRA1,
es de 49% y que dicha variante está asociada con
un riesgo 10 veces mayor de desarrollar neovascularización coroidea. ARMS2 es un gen que codifica para una proteína de función desconocida y al
igual que para el gen HTRA1 se ha descrito una
Tabla 1.
Principales genes asociados con DMAE.
Gen
Función
Localización
Poliformismos
Resultados
Estudios
FHC (Factor H del
complemento)
Inhibidor de la vía
alternativa del
complemento
1q32
rs1061170
Asociación
(23, 24)
ARMS2/
LOC 387815
(Age-related
maculopathy
subceptibility 2)
Desconocida
10q26
rs10490924
Asociación
(25, 18)
HTRA1
(High
Temperature
requirement A1)
Serina proteasa
implicada en la
degradación de la
matriz extracelular
10q26
rs11200638
Asociación
(26,27)
C2/FBC
(Complemento
2/ Factor B del
Complemento)
Regulación de
la activación del
complemento
6p21
Asociación
(15, 28)
C3
(Complemento 3)
Activador de la
v’a alternativa del
complemento
19p13
rs2230199
rs1027286
Asociación
(16, 28)
Transporte de
ABCA4 (ATPsustratos a través
binding cassette, de la membrana de
sub-family A,
los discos de los
member 4)
segmentos externos
de los fotorreceptores
1p22
rs1800553
rs1800555
Asociación
No Asociación
(29)
(30)
APOE
Función transporte de
(Apolipoproteina
lípidos y colesterol
E)
19q13
rs429358
rs7412
Asociación
No Asociación
(11, 28)
(30)
rs9332739 (C2)
rs4151667 (FBC)
Fibulina 5
Elaboración y
estabilización de la
matriz extracelular
14q31
7 variantes
Asociación
(12)
TLR 3 (Toll-like
receptor 3)
Reconocimiento de
patógenos virales
y activación de la
respuesta inmunitaria
innata
4q35
rs3775291
Asociación
(31)
Reconocimiento de
TLR4 (Toll-like
bacterias gram – y
receptor 4)
respuesta inmunitaria
innata
9q32
rs4986790
Asociación
No Asociación
(32)
(33)
Elemento principal
COL8A1
de las membranas
(Colágeno
basales del ojo
tipo VIII alfa 1) incluida la membrana
de Bruchs
3q12
rs13095226
Asociación
(19, 20)
6p12
rs4711751
Asociación
(21)
VEGFA
(Factor de
crecimiento
endotelial
vascular A)
Principal mediador de
la neovascularización
nº 505
JULIO/AGOSTO 2015
Gaceta
A rt íc u lo c i e nt í f ic o
variante genética asociada con el riesgo de desarrollar DMAE18. Dicha variante origina un cambio
de alanina por serina en la posición 69 (A69S) y
multiplica por 8,2 el riesgo de DMAE en personas
homocigóticas18. Recientes estudios de asociación
del genoma completo han identificado variantes
que contribuyen al riesgo de desarrollar DMAE
avanzada en genes que codifican para proteínas
de la matriz extracelular/colágenos (COL8A1, COL10A1 y TIMP3)19,20 y para factores implicados en
la regulación de la angiogénesis (VEGFA)21. En la
actualidad se ha comprobado que influyen en el
riesgo de DMAE polimorfismos en genes implicados en el trasporte y metabolismo de carotenoides en el plasma y en la retina (SCARB1, APOE y
ABCA1). Dichas variantes se han relacionado con
la concentración de pigmento macular en la retina,
lo cual evidencia la importancia de los carotenoides luteína y zeaxantina en la protección frente a
la DMAE22. Debido a que el fenotipo clínico de la
DMAE puede ser debida a la interacción de variaciones en diferentes genes, se ha estudiado la posible acumulación de riesgo por tener dos o más
polimorfismos en genes altamente asociados con la
enfermedad1. De esta forma, se ha observado que
la presencia de las variantes FHC Y402H y ARMS2
A69S en homocigósis aumenta 50 veces el riesgo de
desarrollar DMAE1.
La DMAE es una enfermedad multifactorial: además del riesgo genético existen una serie de factores modificables como el tabaquismo, obesidad
o el uso de algunos medicamentos asociados al
riesgo de DMAE34. Algunos estudios sugieren que
los factores genéticos pueden interactuar entre sí
y a su vez con el ambiente para aumentar el riesgo35,36. En este sentido, se ha demostrado que la
presencia de las variantes ARMS2 y FHC unidas
al hábito de fumar confieren mayor riesgo (riesgo
atribuible de 61%) que cada uno de estos factores
por separado: fumar (riesgo atribuible de 20%),
ARMS2 (36%) y FHC (43%)36.
Conclusiones
Los estudios genéticos son de innegable utilidad clínica ya que facilitan el diagnóstico temprano y permiten determinar la predisposición de un individuo a padecer una determinada enfermedad. En el
caso de la DMAE han revelado las variantes de riesgo que confieren susceptibilidad a dicha enfermedad y han facilitado la comprensión de los posibles
nº 505
JULIO/AGOSTO 2015
mecanismos celulares implicados en la patogénesis
de la misma. Sin embargo, estas variantes no son la
causa de la enfermedad y se desconoce en qué medida contribuyen a la patogénesis de la misma. Los
factores de riesgo no genéticos contribuyen en gran
medida a la DMAE y en general a todas las enfermedades complejas. Incluso es frecuente la interacción de diferentes variantes genéticas de riesgo. En
el caso de la DMAE, se han hecho algunos estudios
de interacción entre diferentes factores genéticos y
entre factores genéticos y no genéticos. En este sentido, son necesarios nuevos modelos de predicción
multivariables que incluyan las variantes genéticas
de riesgo, las características clínicas de la enfermedad y factores de riesgo ambientales (ejemplo. el
estilo de vida, la dieta, etcétera).
Es importante tener en cuenta que el genotipo de
un individuo es constante a lo largo de su vida y que
no se ve afectada por factores externos. Por tanto,
si los polimorfismos genéticos son factores de riesgo, el genotipado de los individuos puede ser una
herramienta eficaz para prevenir una determinada
enfermedad, especialmente en el caso de la DMAE
cuyos signos no aparecen hasta los 50-60 años, parece ser especialmente importante una detección
temprana de los factores de riesgo genético. Así los
pacientes podrían beneficiarse de terapias individualizadas para obtener un mejor resultado clínico, y de asesoramiento genético para eliminar los
riesgos modificables como el tabaco y así retrasar la
edad de aparición y la severidad de la enfermedad.
Actualmente, los tests de predicción de riesgo genético de DMAE están disponibles en España. Sin embargo el estudio genético de la enfermedad parece
poco predictivo ya que los polimorfismos asociados
a la misma no son responsables de la enfermedad
aunque sí revelan un aumento de la susceptibilidad.
Además, algunos científicos demostraron que una
asociación de un factor genético con una enfermedad no garantiza una correcta discriminación entre
casos y controles y por tanto pueden no tener un valor preventivo. Así, es necesario mejorar el diseño
de los estudios genéticos usando métodos estadísticos que permitan una correcta clasificación de casos
y controles. A pesar de que los estudios genéticos
han mejorado el conocimiento sobre la patogénesis de la DMAE, son necesarios más estudios que
mejoren la predicción de riesgo, ya que dicho riesgo
puede cambiar bajo la influencia de genes de baja
participación. En este sentido el desarrollo de nuevas técnicas de genotipado, como los microarrays
o chips genéticos, capaces de examinar múltiples
SNPs simultáneamente, sería de gran ayuda en fu-
BIBLIOGRAFÍA
1. Priya RR, Chew EY, Swaroop A. Genetic Studies of Agerelated Macular Degeneration: Lessons, Challenges, and
Opportunities for Disease Management. Ophtalomogy
2012; 119: 2526-36.
2. Chen Y, Bedell M, Zang K. Age-related macular degeneration: genetic and environmental factors of disease. Mol
Interv 2010; 271-81.
3. R
esnikoff S, Pascolini D, Etya´ale D, et al. Global data on
visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ 2004; 82:844-51.
4. Damián J, Pastor R, Armada F, Arias L. Epidemiology of
age-related macular degeneration. Situation in Spain. Aten
Primaria 2006; 38: 151-62.
5. Klaver CC, Wolfs RC, Assink JJ, et al. Genetis risk of age-related maculopathy. Population-based familial aggregation
study. Arch Ophthalmol 1998; 116:1646-51.
6. H
ammond CJ, Webster AR, Snieder H, et al. Genetic influence on early age-related maculopathy: a twin study.
Ophthalmology 2002; 109:730-36.
7. Seddon JM, Ajani UA, and Mitchell BD. Familial aggregation of
age-related maculophy. Am J Ophthalmol 1997; 123:199-206.
8. G
arcia-Layana A, Zarranz-Ventura J, Fernandez Robredo
P, et al. Genetics and ARMD: from the laboratory to the
consulting room. Arch Soc Esp Oftalmol 2011; 86: 101-02.
9. Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine−a primer. N
Engl J Med 2002; 347:1512-20.
10. Souid EH, Ducroq D, Rozet JM, et al. ABCR gene analysis
in familial exudative age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:244-47.
11. Baird PN, Guida E, Chu DT,Vu HT, Guymer RH. The epsilon2 and epsilon4 alleles of the alipoprotein gene are
associated with age-related macular degeneration. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2004; 45:1311-15.
12. Stone EM, Braun TA, Rusell SR, et al. Missense variations
in the fibuline 5 gene and age-relatedmacular degeneration. N Engl J Med 2004; 351:346-53.
13. Zareparsi S, Branham KE, Li M, et al. Strong association
of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with
susceptibility to age-related macular degeneration. Am J
Hum Genet 2005; 77: 149-53.
14. Hageman GS, Anderson DH, Jhonson LV, et al. A common
haplotype in the complement regulatory gene factor H
(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular
degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 7227-32.
15. Gold B, Merriam JE, Zernant J, et al. Variation in factor B
(BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet
2006; 38:458-62.
16. Yates JR, Sepp T, Matharu BK, et al. Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration. N
Engl Med 2007; 357:553-61.
17. Yang Z, Camp NJ, Sun H, et al. A variant of the HTRA1 gene
increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science 2006; 314:992-93.
18. Rivera A, Fisher SA, Fritsche LG, et al. Hypothetical
LOC387715 is a second major susceptibility gene for agerelated macular degeneration, contributing independently
of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet
2005; 14:3227-36.
19. Neale BM, Fagerness J, Reynolds R, et al. Genomewide association study of advanced age-related macular degeneration identifies a role of the hepatic lipase
gene (LIPC). Proc Natl Acad Sci USA 2011; 107:73957400.
turos estudios con el fin de conseguir medidas preventivas y terapéuticas útiles.
20. Fritsche LG, Chen W, Schu M, et al. Seven new loci
associated with age-related macular degeneration.
Nat Genet 2013; 45:433-39.
21. Yu Y, Bhangale TR, Fagerness, et al. Common variants near FRK/COL10A1 and VEGFA are associated
with advanced age-related macular degeneration.
Hum Mol Genet 2011; 20:699-709.
22. Meyers KJ, Mares JA, Igo RP Jr, et al. Genetic evidence for role of carotenoids in age-related macular
degeneration in the Carotenoids in Age-Related Eye
Disease Study (CAREDS). Invest Ophthalmol Vis Sci
2014; 55:587-99.
23. Edwards AO, Ritter R, Abel KJ, Manning A, et al.
Complement factor H polymorphism in age-related
macular degeneration. Science 2005; 308:421-24.
24. Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, et al: Systematic
review and meta-analisis of the association between
complement factor H Y402H polymorphism and
age-related macular degeneration. Hum mol genet
2006; 15: 2784-90.
25. R
oss RJ, Bojanowski CM, Wang JJ, et al. The
LOC387715 polymorphism and age-related macular
degeneration: replication in three case-control samples. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48:1128-32.
26. Chen W, Xu W, Tao Q, et al. Meta-analysis of the
association of the HTRA1 polymorphism with the
risk of agerelated macular degeneration. Exp Eye Res
2009; 89:292-300.
27. Tang NP, Zhou B, Wang B and Yu RB. HTRA1 promoter polymorphism and risk of age-related macular
degeneration: a meta-analysis. Ann Epidemiol 2009;
19:740-45.
28. Francis PJ, Hammond SC, Ott J, et al. Polymorphism
in C2, CFB and C3 are associated with progression to
advances age related macular degeneration associated
with visual loss. J Med Genet 2009; 46:300-07.
29. A
llikmets R. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with
age-related macular degeneration Screening Consortium. Am J Hum Genet 2000; 67:487-91.
30. Katta S, Kaur I, and Chakrabarti S. The molecular
basis of age-related macular degeneration: an overview. J Genet 2009; 88:425-49.
31. Yang Z, Stratton C, Francis PJ, et al. Toll-like receptor
3 and geographic atrophy in age-related macular degeneration. N Engl J Med 2008; 359:1456-63.
32. Z
areparsi S, Buraczynska M, Branham KE, et al. Tolllike receptor 4 variant D299G is associated with susceptibility to age-related macular degeneration. Hum
Mol Genet 2005; 14:1449-55.
33. E
dwards AO, Chen D, Fridley BL, et al. Toll-like receptor polymorphism and age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:1652-59.
34. Clemons TE, Milton RC, Klein R, et al. Age related
Eye Disease Study Research Group. Risk factors
for the incidence of advance age-related macular
degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS). AREDS report nº 19. Ophthalmology
2005; 112:533-59.
35. S
eddon JM, George S, Rosner B, et al. CFH gene variant, Y402H, and smoking, body mass index, enviromentalassociations with advanced age-related
macular degeneration. Hum Hered 2006; 61:157-65.
36. Schmidt S, Hauser MA, Scott WK, et al. Cigarette smoking strongly modifies the association of
LOC307715 and age related macular degeneration.
Am J Hum Genet 2006; 78:852-64.
nº 505
JULIO/AGOSTO 2015