Download modificaciones específicas del crecimiento celular

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PUBLICADOS BAJO LA DIRlICCIÓN DE LA REAL ACADEMIA DE MEDICINA DE BARCELONA
Año XXIV - II Época
ABRIL,
1948
Vol. XXIII - Núm. 34
Real Academia de Medicino de Barcelona
MODIFICACIONES ESPECÍFICAS DEL CRECIMIENTO CELULAR
.
Praf. ROLF MEIER.
'
Catedrático de Fisiología de lo Facultad de Medicino de Basilea ISuiza)
E
preciso remont,l:'se al concepto fundamental de la acción quimioterapéutica
de BHRLlCH par;] encontrar las primeras ideas en el camino de lograr efectos
terapéuticos por medio de acciones ,letales sobre una determinada variedad
de microorganismos pCY1~l1aneciendo intactas las células del urganismo animal. Lo'>
ensayos de EHRLlcH Si, basaban, desde luego, en experimentaciones con: colorantes
De sus investigaciones nació una representación química según la cual en la célula
debían existir ciertos rtceptores específicos que reaccionarían solamente ante deter-'
minadas sustancias qUlmicas.
En esta teoría se basa actualmente el análisis de las aC'ciones específicas de
los medicamentos en general. Y su desarrollo ha adquirido dUl'hnte estos últimos
años una especial importancia. Parece verosímil que se pueda actuar sobre una
célula de manera específica si se encuentra en estado de división. Ello constif'J.ye una observación muy importante por cuanto demuestra la diferencia existente entre éste y el estado normal de la célula. Esta diferencia físicoquímica es
básica para obtener aC<':lOnes de gran especificidad que tienen o pueden teper una
gran importancia terap,iutica.
Es sobre dos ejem;'los de esta acción que voy a hablar hoy, la acción antibiótica y la acción antimitótica; influencias específicas sobre la célula bacteriana
y la célula animal.
,
Se había ya observl'.do que ras sulfamidas actúan solamente sobre las bacterias
en división, al' contra,'io de lo que sucede con los antiséptü;.)s.
El mismo tema ofrece un interés particular por lo que se refiere' a la accióp
de los antibióticos. Resultará especialmente importante hacer una clasificadón del
modo de actuar estas substancias que permita juzgar de su especificidad y de su
valor quimioterápico. .4¿ cOhsiderar la Lista de los antibi6t'icos, se 'lJerá en prime',
lugar que per.tenecen a las categorías químicas 'más di'lJersas. Esto sólo ya 0ermiL
suponer que en su m'l\i'oría no actúan de la misma manera.
La prueba más simple de que entre estas sustancias antibióticas hay algunas
cuyas propiedades farmacológicas generales yarían grandemente, puede obtenerse
comparando los valores de las concentraciones tóxicas en d organismo animal, y
la acción bacteriostática «in vitro». Estos dos valores oscilan entre 1 : 100.000 para
la Penicilina y la Estre:Nomicina y con cifras de igual toxicidad para el organismo
animal y pa,ra las bacterias "in 'vitro". Estos resttltados, en una aplicación terapéutica, muestran claramenL~ que estas diferencias 'aconsejan el t/lnpleo de un antibiótico
determinado para una quimioterapia específica (fig. 1). E"t<is relaciones pueden
ser precisadas de divc1:sa~ maneras. Se podrá, por ejemplo, es¿udiar la i,ni:.nsidad
de la acción sobre fas células bacterianas y las células del al'(}'C!,nismo a¡nimal, tales
como lo's fibroblastos 'j los leucocitos "in 'lJitro". Aquí tambi¿n se encontrarán las
mismas diferencias: la Pen¡cÍlma es práctica,mente inofensi'lJa para los leucocitos y
los jibrootastos. Su ac.::'cm sólo se manifiesta a concentraciolll'S superiores al 1 por
tOO, mientras que la Clavacina, por ejemplo, y otras substancias análogas, muestran una toxicidad casi igual frente a estos mismos element'JS celulares.
S
'*) Conferencio pronunciado en la Real Academia de Medicino de Barcelona. Sesián científica del24 de abril
de 1947, Presidencia, Prof Peyrí.
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Vol. XXlIL - N .O 34
ANA LE S DE ME DIC I NA Y C I R UG l.4
Fi g ura
1
ANTIVIDAD
in vitro
T OX ICIDAD
PENICILIN A
Ac ido di m eti l- tiazo li elin - ca rboxílico
conde nsado co n u na a lg- uil a mino-Ia ctama.
10-8
2' x 10- 3
ESTREPTOMICIN A
Base o rgá n ica
10.-6
5
x
10-4
FUMIGACINA
(ácido helvóli co)
A c ielo a romát ico monobásico
10- 6
8
x
10- 4
L -Ox í-N-merilfena ci na
10- 5
8
x
10- 5
x
10-
AN TIBI Ó TICO
TIPO Q U, fMICO
1
.
.
PIO C I AN J NA
(pi g m ento azu l)
rat o nes i. p .
,
T IROCID JN A
Polipeptielo '
10- 6 (10- 7)
2
GRAMICIDINA
P olipeptido
10 - 6 ('0- 7)
1 x 10- 5
GLIOTOXINA
D e ri vado indólico qu cont iene azufre
10- 6
5 x 10- 6
CLAVACINA
(Patulina)
L actona d el ácido 3-ox im etil eno -tet ra h ielroxi -piridin - 2- carboxílico.
LQ-5
4 x 10- 6
ACT.I NOM I C IN A
Quin ona ele est r uctu ra descono ciela.
10- 6 (10- 7)
NOTAT J NA
Flavo·proteina .
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10- 10
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Abril ele 1948
AI\'L1LES DE l11.EDICINA y CIRUGlA
223
Es posible que el modo de actuar de todas estas substancias sea cuaUtati"JQ.1nente
el. mismo para las bacterias, y que las propiedades tóxicas 5':an la causa de estas
diferencias: Pera cabe también imaginar que sea un mudo especial de actual" el qu e
determina la especificidad y las propiedades t6xicas. La soVuci6n de este problema
se obL-endrá cua.ndo se conozca la inlimidad de la acción antibi6tica.
•
Tres posibilidades deben ser especialmente consideradas:
.
1) La investigación del punto del "'ataque en la célula mediante el estudio de
la acción sobre los enzimas u otros compuestos celulares.
2) El estudio de la inhibiCión dé los antibióticos por la acción de los antagonistas, cuyas propiedades químicas pueden igualmente suministrar datos sobre el
punto ele ataque en la bacteria.
3) El análisis del mecanismo ele acción del antibiótico :=s sobre la célula bacteriana.
Se ha observado en un cierto número de substancias tales como desinfectantes
y sulfamielas, que ciertas reacciones enzillláticas son modificadas de una manera
especial. Pero la acción de las sulfa:midas tiene lugar sobre un gran número de fer-.
mentos en el cual van comprendidas las catálisis inorgánicas (fig. 2).
Es muy improbable que una t'eoría fun~ada sobre observaciones parecidas pued:l
exp:icar satisfactoriamente la manera específica de actuar de estas substancias.
.
So poseemos, en ra actualidad, ning~n dato seguro conce,1~niente a este aspe.ctl)
d,e los antibi6tiws. El estudio de /.ros antagonismos ha dado resultadJos particularmente inte1'esantes. Basándose sobre estas 1l1vestigacíones, hay que admitir con gran
verosimilitud, que el descubrimiento de antagonismos especificos pueda expl.icar la
¡wción específilCO de las substancias sobre la célula. EL experimento clásico es Qa
iJnhibici6n die las sulja.midas por el ácido aminobenzoico. La acCión de las suljami-,
das consiste en un desplazamiento del ácíd.() p-aminobenzoico. En estos úl,timos mios,
n.9 obstante, se ha llevado a cabo 1ma serie d.e observaciones que dem,uICstran que
este anta,l5-onismo no existe solamente por lo que Tespecta al ácido p-aminobenzoico,
si.no que en reali'dad hay t.oda U/la ser.ie de antagonistas de las suljamidas. Precisa,
pues admitir que existe una cierta relación por vía indirecta entre todos los factores,
que representa en definitiva la acción propia de las suJfal11idas, o sea que todas'
estas posibilidades se encuentran reunirlas en una serie especial de reacciones en
relación con la síntesis del ácido p-aminobenzoico. Pero 'se puede deducir de las
cifras ele la relación de las cOllccntraciones antagónicas que estas' re8cciones 11<)
t'cncn todas el mismo carácter. En los casos en que reacciones casi monomoleculares tienen lugar entreJ substancia activa y el antagonista, hay que admitir que
dichas l-eacciones no daú una idea decisiva dC' la reacción con los compollEmtes celulares. Indican solamente el C'stac1o de equilibrio de las rC'acciones químicas. Pero
a pC'sar de esto, no está exd1uído que el tipo de la reacción química tiene un carácter funcional similar en' los dos C2S0S. Ello tiene asimismo una gran importancia
pata la interpretación del mecanismo de la acción.
Se ha hecho especia1 mención de un gran número ele reacciones antagónicas parecidas, si hien es verelad que en los casos en que no se trata de antibióticos sino
de otras substancias bactericidas o ql/imiotcrápicas. Esto demuestra que 110 se puede
excluir la posibilidad ele descuhrir al1ta !;-o11ismo.s más o menos espccíjicos. 1,os antagonistas pueden clemostrar una cspecificida¡c1 bien marcada y ciertas substancias 110 actúan mús que sobre facb.lres bactericidas o bacteriostúticos hien determinados. Los antibióticos sólo pudlcn ser parcialmente clasificados en esta categoría. La inhihición <le la PcnicilinaJ por la e'isteína, tal como lo ha descrito
Cavallito, llacla tiene que "er directamcnte con las 1:cacciollcs antagónicas G"Cpucstas
en la tabla (fig. 3). La reacciÓn d,,~ la C1steína con la Penicilina debe tener I1tgar
antes de la acción sobTc las bactcTias; hay que esperar media hora 'aproximadamente hasta que tenga lugar la inactivación de la Penicilina. Se trata, pues, aquí de
una reacción química de las dos substanClas que se debe producir para in activar
:a Penicilina. No se trata, naturalmente, en este caso, de antagonismo específico.
La Esheptomicin8, a pesar ele su naturaleza qúímica totalmente diferente, parece
que se comporta de la misma manera. Solamente la Gramicidina y la Tirocidina
son inhibidas por antagonistas específi,::05, como lo ha demostrado Dubos; la Lecltina es susceptible ele inhibir a amba3.
El mismo efecto inlzibidor de la Lecitina 10 ha encontrado Baker en los jabones
catiónicos. Sería, pues, probable que estas substancias actuasen sobre ciertos mecanismos celulares de la misma manera que la Tirotricina y la Gramicidina. Esto
c
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Vol. XXIII. - N.o 34
ANALES DE MEDICINA Y CIRUGIA
Figura 3
EQUILIBRIOS
ANTIBIÓTICOS
SULFANILAMIDA
SULF A TIAZOL •
ANTAGONICOS
I
GRUPO QUIMICO
CAR\Cn:RrSTICO
'NH1 -
<c::)'_so.a.
II
Antagonistas
NH;l
ácido p-aminobenzóico .
.
N". -CJ-o$o,,14H-n
Relaci'ones
UII de /1
las concentraciones
20'000:
ácido p-aminobenzóico
200:1
-SR
Ditio!
1:10
- SR
1:2
- SR (parcia!)
quinonas
1:!
1
•
. COMPUESTO
·DEL ARSENICO
I
.
I
_ 0- A';=
I
COMPUESTO
MERCURIAL
Ht+ HIf-
,
I
-e-
Ú
c(b
QUINONAS
J'
J\MINOf\CRIDINAS
DIAMIDINAS
(
-<==:)-c
/NH,_ \
'-o.00..
.
<...
1 :10
1: 1
1 :50
ácido pantoténico ca.
_COQ~
8 - RIDROXIQUINOLEINA
800:1
espermidina
ácido necleico
)
~NH" _"
O-O~
ACIDO SAUCIUCO
QUININA
(R+)
ácido nucleico
Zn ++
1YJ-'. (],....
ribof!avina piridoxina
! 00'000: 1
1: 1
1 :2,5
1000:1
•
JABONES CATIÓN-ACTIVO
(cadena larga-N(R)
+
3)
X-
!R)+
lécitina jabones
catión-activo
«inactivo»
1:3 - 1:6
1 :10
Abril de 1948
ANALES DE J11EDlClNA y CIRUGlA
225
demostraria que el punto de ataque de ia Tirocidina y de la Gramicidina es totalmente diferente del de la Penicilina y de la Estreptomicina, substancias que no
son influidas por estos antagonistas.
Nuestros conocimientos sobre otros antibióticos no son todavía suficientemente avanzados para permitir conc1uslúnes definitivas.
'$
•
*
*
El método más fructífero para definir el modo de acción de los antibióticos es
el estudio in 1Jitro. En el Instituto que dirijo, Schuler ha llevado a cabo investí·
gadones sistemáticas' sobre La PeniciLina, les desinfectantes, las suLfamidas, así
como una serie de a,ntibióqcos, que han conducido a observaciones decisivas. La
exposición de los resuLtados 'obtenid.os encuentra su más simpLe expresión aL comparar La acción de las diversas substancias eon las de ¡,os desinfectantes o las suLfamidas. Las sulfamidas actúan sobre las bacterias en' crecimiento de La siguiente.
manera. Después de un cierto tiempo de latenc~, que depende de la concentraciólJ
de la sulfamida, el crecimiento de Las bacterias queda inhibido, de manera que se
obtiene una cifra de reposo de la respiración, es decir que el número de bacterias
corresponde a la cantidad inoculada (fig.· 4).
Las sulfamidas actúan, pues, como inhibidores de la proLiferación, pero care~
. cen de acci6n bacterioida, En Los desinfectantes ocurre lo co.ntrazjio. Estos adúan
sobre las bacterias tanto en periodo de crecimientú como de reposo. Un análisis
eXC!Jcto efectuado en mi laborato'Y'io por SchuLer permite caracterizar eL mddlo de
acción llien diferent.e de los. desdnfectantes (fig. 5). Ofrecen como particularidad dos
tipos de acciones características. Una se manifiesta sin transición brusca, alcan-'
zando desde la inhibición del crecimiento hasta la destrucción de la bacteria según
la concentración. Al segundo tipo pertenecen las substancias que provocan una
destrucción parcial de las bacterias, que se atenúa de un tiempo más o menos largo,
según la concentración, y cuando no se ha alcanzado todavía la destrucción completa; una vez terminada esta fase, Las bacterias vudven a emprender nuevamente
su crecimiento normal.
Estos dos tipos caracterizan las substancias en cuestión. Es posible que todavía se descubran otros.
.
La acción de la Penicilima es muy' diferente. Esta DO actúa sobre las bacterias
en reposo sino que muestra una acoi6n tipica sobre las mismas en crecimiento. Su
acción tiene lugar después de un cierto período de latencia,' seguido de una mortalidad que depende de la ~oncentración de la Penicilina. Su acci6n es, pues, netamente distinta de la de las sulfamidas y de los des:infectantes. La Penicilina actúa solamente sobre ciertas bacterias. Parece, pues, importante estudiar la 'cuestión en el selltido de saber si, en las bacterias que SOI1 relativamente poco sensibles a la Penicilina, el mecanismo de la acción es el mismo, o si, por el contrario,
una diferencia fundamental en la manera de actuar puede explicar la inactividad
relativa de la Penicilina (fig. 6). La:; últimas experiencias de Schuler han demostrado que aun cuando el colibacilo necesita una concentración de Penicilina unas
1.000 veces mayor que el estafilococo, el modo de acción cualitativamente es el
mismo. De ello cabe deducir que o bien ciertas propiedades del colibacilo impiden
la penetración de la Penicilina en la célula en una concentración suficiente, o bien
que la Penicilina es destruí da en la célula, o que el punto de ataque, igualmente
influido en estos dos microbios, no tenga la misma importancia en el colibacilo.
Estas observaciones ~an permitido caracterizar la acción de los antibióticos.
Resultó particularmente interesante el estudio sobre la acción de la Estreptomi~ina.
Esta posee una acción intensa' sobre el colibacilo, pero sn acción es relativamente
débil sobre el estafilococo. La estreptomicina es el único antibi6tico. estudiado por
Schu¿er que posee un modo de acci6n idéntico o cuañdlo menos a:.nálogo al de Va
:Peniailina. Otros antibi6ticos, en número cansiderabl·c, actúan de una manera que
les a,!'},emeja más o menos a los desinfectantes o a las sulfamidas, por ejempibo la Tirotrjcina, la Patulina, La Gliot·oxina y otrús. Estas observaciones confirman plenallIente la teoría que antes· hemos expuesto. Se trata, pues, de la especificidad die
MciJ6n antibiótica, condición necesaria para una 1ttilizaci6n quimioteráplica. Esta
manera especial de actuar está en estre,cha reLación con ciertas cuaLidades determinadas de la céluLa.
Seria del mayor interés demostrar que esta acción de la Penicilina falta cuan,"
.'
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ANALES DE MED ICINA Y C IIWG IA
Vol. XXIII. - N .o 34
do se trat a de células del organismo animal, porque aq~i faltan los puntos de
ataque específico. En resumen, se llega a la conclllsión de que dos condiciones sou
abs,ol~tamente ~ ecesarias ' para la especificidad de ';a acción antibiótica y quimiot ~raplca . La pnmera, es que solamente las células en crec imi ento s ~ an atacadas o
4 ue cuando menos sean principalmente afectadas. En segtlndo luO'ar, qtle esta acción sobre la célula en crecimiento posea un carácter bien es pecifico. y este será
r1 trabajo de la futura experimen tación, para precisar exactamente el punto de
ataqu e de esta acción.
*
*
*
La acci6n il/ hi bidora de las mitosis consiste, com o indi ca su nombre, ~ n UI \:!
modi ficación qe la división celul ar. La célula III reposo no es afectada por la misma.
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lÓ·+-~~~-'f-,-~-t+--~:::....-..¡
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Fig. 4.. Acc ión del C ibozol sobre
lo ~esp i roción de los bacilos
C oli . Ordenado, consu mición
de o xíg eno en m. m.S durante
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30 minutos. Absc isa , Ti empo
en ho ra s.
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4.h ·
~'-"-...cw'-"-L:.--,--.u.c,---,,,--,,,-,--
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El origen de las investigaciones sobre . esta m ateri a, se remonta ~ 1 descubrimiento
por Dustin de que la colchicina actúa sobre la mitosis celular. La rel aCIón entre
la sensibilidad de la célula .en reposo y de la célula en fase de división es a proxim adamente d e 1/ 10.000. Se trata, pues, de una g ran especificidad de acción sobre
las células en estado de división. Estudiando l a inhibición de l a mitosis en las
plant as, ' se h an descubierto varias substancias, en aparienci a de constituciones quimicas totalmente d iferent~·s de la co;chic.ina, y qne poseen un a acción parecida , por
ejemplo ' derivados del mercurio y de la naftalina .
. Durante largo tiempo, el número de substancias conocidas d ot adas de propiedades análoga's sobre la célula animal , era escaso. L as investigaciones de Lettré,
fundad as· en . l a estructura de l a colchicina , han ver sado sobre un a ser ie de sub stan-
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Abr il de 1948
AN A LES DE MED I C 1NA y C IR UG I A
AC/ion 5Ur la re~~rotion de, ~u.s ·
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227
AClion sur la .réplratlóli des bacllles col I
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Fig . 5 - Acci6n de diferentes subs tanci o s ant i sépt i cas sobre la:re'piraL i6 n de las estafi l a caca s y de l a s bacilos Cal i.
Ordenada : C onsu mición de ox íge no m. m.3 durante 30 minutos.
Absc i sa, Tiem p ~ s en horas .
228
Vol. XXIII . - N.o 34
ANALES DE MEDICINA Y CIRUGIA
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Fig. 6. - Acción .de diver;os productos antibióticos sobre lo respiració n de los estafiloco cos y de los baci los Co li .
O rdenado , Consumición de oxígeno en m. m.S durante 30
mi nutos.
Absc isa, Tiémpos en horas,
,
Abril de 1948
ANALES DE MEDICINA Y CIRUGIA
229
das y ' dado lugar a la descripción de uno o dos grupos . de nuevos productos que
. poseen una acción inhibidon\ de la mitosis. Se trata especialmente de derivados
Lencénicos de carácter ddrenalínico, y de alcaloid,es similares a la Colchicina, CheHdonina y Stilbilamina (fig. 7).
_ Nuestras propias investigaciones han. sido efectuadas sobre dos' bases diferfntes; el descubrimiento de nuevas substancias inhibidoras de la mitosis y sobre
ludo el 'estudio ' profundo de su modo de acción.
.
La elección de las substancias objeto de estudio, no se basó esencialmente en
('onsideraciones de orden químico, pero hemos elegido sobre todo· diferentes tipos
de substancias dotadas de una acción local sobre los tejidos. Para el estudio exacto
de la misl\1ól hemos stgllido {'n sus .detulles la mitosis de lüs fibroblast?s y de las
(élu::as cancerosas en cultivo de tejidos con ayuda de métodos histológicos y fotog-r¡;lfias microcinematográficas.
.
Schar y Mettler han estudiado en mi Instituto algunos centenares de substanlÍas. Hemos experimentado varios fracasos, pero también hemos logrado ciertos
éxitos en el sentido que las substancias inhibidoras del crecimiento ha!! V!sto
¡l\lm ~ ntar su número en ciertos grupos. Se bata pT!JIclpalmente de substanCias lrT!-
Fig. 7 - Determinación de lo oc·
ción antimitótica por alcaloides y substancias sint6ticas
según letrré. (Naturwissenschaften. 33. 1946.)
tantes. No obstante, no hay que buscar un compo~tamiento regular según el cual .
todas. las sub~tancias capaces de ejercer una acción irritante sobre la célula del
orgalllsmo alllmaL tendrían también un poder inhibidor de 'la división.
. Hemos encontrado unas 30 substancias diferentes con una acción antimitóticll-,
t~le~ como .la Senévola, A;dehido crotónico, gas mostaza, Cloropicrina, jabón cattÓl1lCO, den vados orgánicos de ; mercurio, Quinona, bases aromáticas heterocíc1icas.
. Estos resultados nos han inducido a plantear la siguiente pregunta: ¿ Hay
diferencias esencia' es en .el carácter .de la acción antimitótica? Es· decir: ¿ hay es. [.ecificidades de la acción antimitótica de igual manera que sucede .con los antibióticos?
El análisis de la mitosis de las células de los mamíferos no puede llevarse a
cabo más que de una mant:ra restringida a causa de su metabolismo. Es u!"cesario
utilizar métodos histológicos y microquimicos, . pero el mejor procedimiento es el
an:rt:isis microcillematográfico de la- acción sobre las células cultivadas in vitro. ·
230
'.
ANALES I(E MEDICINA Y CIRUGIA
Vol. XXIII. - N.o 34
:,abiéndose conseguido con este método estable<;er netas diferencias entre los diversos tipos de acción antimitótica'
La Colchicin.a, pr?duce un aumento de las mitosis y la detención típica en
la anafase con plCll0S1S de los cromosomas. El protoplasma celular permanece más
l. menos normal y las células que no se encuentran en estado de división no muestran ningún efecto.
.
Las q/ánonas, descritas primeramente por Lehmann, producen en concentraciones débiCes una acción, similar a la de la Colchiciua, la picnosis de los cromosomas no es tan pronunclada y el efecto se produce en una fase más avall:¡;ada üe
la división. Con concentraciones más elevi)das pueden obtenerse divisiones amil'ÓLeas de la céiula y dd núcleo solo, que no se obtiet¡en C011 la Colchicina. Histo;0gicamente, el aspecto de la célu:a así afedada es casi el mismo.
1,a sené'Vol,a posee una acción muy pronunciada, ori¡;-inando también 11ll0'i
dpctos l11uy simil8res a la Colchicina. Los. cromosomas' aparecen piCllÓticoS y las
células muest,ran a menudo formaciones grotescas del protoplasma.
Los jabones catiri'/lico;i con una larga cadena alifática producen picnosis el1
,Ui; cromusomas, efecto Colchicina, pero en las mismas concentraciones se encuentran células separadas el1 pequeñas porciones, cada una de las cuales conserva un
l:eqneño fragmento nuclear. Durante la mitosis se observan también defllrmaci ,)¡¡es del jJrotllplasma celular.
•
'
I,os derivados del gas mostaza ocasionan nna disminución el'e! número de diyi::.iones, No se encuentra picnosis de los cromosomas después <.1::! la metafasc. DIchas f0-rlllaciones están distribuídas por- el protop:asma, y en la mayoría üe los
casos dispuestas en el plano ecuatorial. Los ap:lratos fusitonnes &011 visibles, cosa
([ue no tiene lugar con la Colchicina. También parecen ser diferentes la estructll:'¡¡
y la forma de las células.
Un efecto algo similar, pero no idéntico es producido p:Jr bases orgánicas del
L:po Tripaflavina. Las células. entran en n1.itosis, perb más tarde, en la fase cll'l
plano ecuatorial, los cromos01Ílas forman una masa homogénea hincha<.1a. Con do;;IS más elevadas se encuentran a faltar especialmente la coloración de la lllt'lllkana nUCI:ear; tal vez este trastorno es la causa de su efecto específico sobre la
mitosis.
Bases orgánicas y deri'Ja-dos 'orgánicos de nte-rcurio producen aún efectos diferentes, A primera vista, se encuentran muchas células del tipo Colchicilla, pero
si se eX3111l11an los detalles, se encuentra que en la mayorí<l de los casos dos célules están un.idas por una conexión protoplasmática. Entonces las células no son
del tipo Colchicin::t sino que están ya divididas con picnosis de :os cromosomas
dl:"spués de la mitosis l1l1c1efl.r.
Una reacción muy típica es la que prodúcen una serie de bases aromáficas hcierocícilcLiS. Primeramente originan un fuerte aumento del número de las mitosis
y luego concentraciones bastante débiles originan UlJ a inhibición de las mismas
con distribación difusa de los cr0111osomas eu el p,"otoplasma. F árece como si se
hubiera producido una explosión del plano ecuatorial.
Para probar que este efect'o típico sólo se prodlice en los fibroblastos, se han
prosegu:d~ 1<\S investigaciones con el 'cáncer del ratón. Y así vemos, por ejemplo,
que el tipo Tripaflavina con su plano ecuatorial hinchado y el tipo base orgánica
con explosíón elel plano ecuatorial, se producen de la misma manera.
La importancia de estas investigaciones consiste primeramente en la posibilidad de analizar las condiciones fisicoquimicas de la división celular, ya que con
estos diferentes procedimientos se pueden influir los mecanismos elel desarrollo,
división y reconstrúcción de .los cromosomas y estudiar sus consecuencias: cl
l!é:sarroNo de nuevos tipos celulares, la poliploidia y otras cuestiones. Tamblén re!'ulta bien claro que los resultados obte1lidos ofrecen nuevos caminos para analizar los tipos de accian necesanos paTa obtener poslblcs eficacias tera~é~ticas frente
n las células tumorígenas. Todas estas investigaclOnes han sido ya 111lcladas pero
toda vía es prcmaturo sen tar concl usiolles.
,
" ,
No obstante, es posible obtener ya algunas deducclOnes que revlsten, clerta 1111portancia respecto a la diTección del tratamiento de las, neoplasias ma11¡;-11as. ,
Actualmente conocemos varios grupos de substanClas que poseen una clcrta
i¡cción ,sobre los tumores.
1) Sub"ta.ncias pro1Jistas de una accwn inhibidora típica ·te las mitosis. Ln
• colchicina y las substancias análogas como la colchicamida están provistas de
Abril d e 1948
.~.Y.-I LE.S
DE M EDlC / Xi! )" C / R CG I.-I
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Acc ió n antim it ótiea d e diferente s s ub stancias s:J b re los fibr o b \ s:(. s d el poi'o en cul t ivo d e c jidos.
Colchicina
1/)-7
S¿ névo la
Qui'lO na
10- 9
Jabó n catió n -activo
Tripaflavi na
10- 8
10- 5
D e rivado del g as mostaza
10- 8 dd merc ur io
Ras .'s aro má ti cas hete roc;c li cas
10- 7
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ANALES DE MEDICINA Y CIRUGIA
VoL XXIII. - N.o 34
indiscutibles propiedades sobre los tumores de la piei, '1 condición de poderlas aplicar Ilocalmente y en concentraciones suficientes. Se observan entonces ciertas modificaciones histológicas que pueden ser igualmente demostradas en cultivos de
tc:jidos, tales como la picnosis del núcleo y la regresión del tumor. La aplicación
dt la colchicina en tratamiento genehl se encuentra limitada porque su toxicidad
impide la aplicación a dosjs suficiente.
Según Gilman el gas mostaza ejerce una acción sobre la linfogranulomatosis
maligna. Nuestras investigaciones han demostrado que posee una acción antimitótica pero bien (Es tinta de la acción de la Colchicina.
2) Al segundo grupo de substancias pertenecen las hormonas. Actualmente eS
completamente cierto que los estrógeno s poseen una acción terapéutica marcada
sobre ~l d~sarrollo del cá~cer de la pr?,stata y sus n;etástasis. Es~e efecto, que
se obhene Igualmente medIante la ablaclOn de los test1<'u10s, es decIr, ,por supre~ión de las hormonas masculinas, es debido, probablemeilte, a 1111 cierto antagolIismo frente a la hormona masculina. Esta favorece, IJor el contrario, eU desarrollo del tumor. Las experiencias de Mollendorff han rlemostrado que estos esteroides
l,rovocan la destrucción de los cromosomas. No obstante, este fenómeno exige
concentraciones muy superiores a las que se puede obtener por una aplicación terapéutica. Cabe, pues, suponer que estas hormonas estrógenas modifif:ati el crecimiento del cáncer de la próstata por vía indirecta.
La acción de la hormona masculina sobre el cáncer de la mama ha sido descrita. Bl tratamiento requiel'e la imp1antaeiqn de fuertes dosis de testosterona o
un tratamiento prolongado hasta la aparición de síntomas de virilizaciÓn. Entonces se observa, efectivamente, una mejoría temporal. A juzgar por las observaciones de estos últimos años, la acción de la testosterona no parece 'limitarse solamente al cáncer de la mama. Puede actu.;u igualmente sobre otros tumores, aunque de una manera menos aparente. Resulta difícil decir, basándonos en ~as observaciones de que disponemos,' de qué manera se lleva a cabo esta acción.
3) El último grupo de substancias activas sobre ciertas enfermedades son los
uretanos descritos por Haddow. Dentro de esta categoría, de productos ha sido'
estudiado el etil-uretano y algunos derivados sustituidos aromáticos que poseen
una acción análoga. Estas substancias wn f,articularmente activas en los casos de
kucemia, Se observan igualmente efectos sobre el linfosarcoma y eventua!.mente
sobre otros tumores. No obstante, esta acción queda limitada a los tumores relacionados con los órganos productores de la sangre, En otros casos, estas substancias parecE.n totalmente inactivas. Esta especificidad propia viene confirmada
por el hecho de que, en la experimentación sobre animales; sólo ciertos tumores
bien definidos reaccionan ante dichas substancias. Constituye una gran dificultad
para el estudio farmacológico °de este grupo de substancias, el no poder precisar
nunca con C'~rteza si talo cual tumor en el animal permite, efectivamente, el descubrimiento de un medicamento activo en el hombre. A este respecto, me parece
muy interesante destacar la analogía existente entre el sarcoma de la rata de una
variedad particU'lar y el linfosarcoma del hombre, ya que ambos parecen reacciollar solamente ante los Ul'etanos,
Se ve que las substancias dotadas de una acción clínica pertenecen en parte
a: grupo de los inhibidores de las mitosis; es muy probable que 110 exista uno
solo, sino varios grupos activos, y que estas substancias no puedan encontrar una
aplicación terapéutica más que en determinadas variedades de tumores. Las diferencias que hemos encontrado en el curso de nuestros experimentos entre la colchicina y el gas mostaza, explican, tai! vez, su diferente acción específica. Pero
también debemos suponer que, substancias dotadas de propiedades difer~tes que
no poseen en apariencia la acción inhibidora de la mitosis, pueclen encontra~ alguna vez una aplicación terapéutica.
'
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La conclusión importante que se impone me pacece que es la siguiente:
hay que abandonar la idea de que cada tumor maligno representa, por su comportamiento funcional un sistema análogo a los otros tumores. Más bien hay que
admitir que la especificidad funcional de lOS tumores es debida, en parte, a pertenecer a un sistema de células determinadas del organismo y, en parte, a una
sensibilidad específica proporcional al estado tumoral de la célula y a la rapidez
Abril de 1948
ANALES DE .I1EDICINA y CIRUGIA
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del crecimiento. ·Además, se tiene la impresión de que ':~ célula cancerosa puede
ser influída, tanto por vía directa como por yía indirecta, a conses:uencia de reacciones secundarias del substratum que forma el tumor.
Las propiedades de las substancias activas que responden a estas exigencias
particulares, no son todavía suficientemente conocidas. La posibilidad de una neta
diferenciación farmacológica hay que esperar que facilite un estudio sistemático
de este campo. Recuérdese que este mismo principio de trabajo se ha mostrado particularmente fructífero en la investigación de las propiedades antibióticas y merece
ciertamente un interés 'especial en todas las investigaciones orientadas .::n esta
dirección.