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FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
Gel de diclofenaco tópico al 3% y ácido
hialurónico al 2,5% para el tratamiento de las
queratosis actínicas (QA)
JOHN E. WOLF, JOSEPH RICHARD TAYLOR, EDUARDO TSCHEN Y SEWAN KANG
Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina Baylor, Houston, Centro Médico VA, Miami y Departamento de
Dermatología, Universidad de Miami, Miami, Asociados de Dermatología Académica, Albuquerque y Departamento de
Dermatología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, Estados Unidos
■ Resumen
Antecedentes: Las queratosis actínicas (QA) son lesiones epidérmicas que tienen un potencial de diferenciarse en carcinoma de células escamosas (CCE) agresivo. El tratamiento de las mismas en un estadio
precoz puede evitar el desarrollo de CCE. Las opciones de tratamiento actuales son muy destructivas y se
asocian con efectos secundarios importantes. Los estudios preliminares sobre diclofenaco tópico fueron prometedores y originaron su evaluación para el tratamiento de las queratosis actínicas. En estudios
anteriores se ha demostrado que un gel de diclofenaco
al 3% y ácido hialurónico al 2,5% es eficaz para el
tratamiento de QA y se tolera bien. Este estudio fue diseñado para explorar aun más el potencial terapéutico
de este gel.
Métodos: En este estudio aleatorio, con enmascaramiento doble y controlado por placebo, participaron
pacientes ambulatorios con diagnóstico de cinco o
más lesiones de QA contenidas en 1 a 3 bloques de 5
cm2. Los pacientes recibieron tratamiento activo (diclofenaco al 3% en gel de ácido hialurónico al 2,5%) o
un vehículo de gel inactivo (ácido hialurónico) como
placebo (0,5 g b.i.d. en cada área de tratamiento de 5
cm2 durante 90 días). Las valoraciones consistieron en
puntuación del número de lesiones objetivo (PNLO),
puntuación del número de lesiones acumuladas (PNLA)
e índices de mejoría global, valorados separadamente
por el investigador (IMGI) y por el paciente (IMGP).
Resultados: Los resultados de 96 pacientes en el
seguimiento (30 días después del tratamiento) indicaron que había una proporción significativamente mayor de pacientes que tenían una PNLO=0 en el grupo
de tratamiento activo que en el grupo placebo (50%
frente a 20%, p<0,001). También hubo una diferencia
significativa entre los dos grupos en la PNLA, ya que
esta puntuación fue 0 en el 47% de pacientes del grupo de tratamiento activo y sólo en el 19% de pacientes del grupo placebo (p<0,001). La proporción de pacientes con una puntuación 4 en el IMGI (mejoría
completa) en el seguimiento fue del 47% en el grupo
de tratamiento activo y sólo del 19% en el grupo placebo (p<0,001); en el IMGP, estos valores fueron 41%
y 17%, p<0,001. Ambos tratamientos se toleraron
bien, produciendo generalmente efectos secundarios
relacionados con la piel.
Conclusiones: El diclofenaco tópico al 3% en gel
de ácido hialurónico al 2,5% fue eficaz en el tratamiento de la QA y se toleró bien.
■ Introducción
Las queratosis actínicas (QA) son lesiones intraepidérmicas premalignas de la piel causadas por la exposición excesiva a la radiación solar (1).
Es la tercera causa más frecuente de consultas de
dermatología en los Estados Unidos y de acuerdo con la
Academia Americana de Dermatología, el 60% de los
individuos predispuestos mayores de 40 años de edad
tienen al menos una lesión (2,3). La prevalencia de QA
es mayor en hombres que en mujeres, aumenta con la
edad y se produce más frecuentemente en individuos
con piel clara que en personas de piel oscura (1,4,5).
Las características epidemiológicas e histológicas
de la QA son similares a las de el carcinoma de células escamosas (CCE) agresivo y el potencial de las QA
para derivar en CCE es una preocupación clínica importante (3,4). En un estudio reciente se describió una
incidencia alta de mutaciones p53 en QA y CCE (53%
y 69%, respectivamente) (6). El gen p53 codifica una
Wolf JE, Taylor JR, Tschen E, Kang S. Topical 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic
keratoses. International Journal of Dermatology 2001; 40: 709-713. ©Blackwell Science Ltd.
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Gel de diclofenaco tópico y ácido hialurónico
proteína responsable, entre otras cosas, de la reparación del ADN cuando se producen lesiones del ADN
inducidas por la UV. Como consecuencia, la QA puede considerarse como el estado inicial de un continuum que comienza con una lesión del ADN inducida
por UV, que origina una transformación y proliferación
neoplásica, invasión de estructuras más profundas y, finalmente, culmina en metástasis y muerte (7). La presencia de la mutación de p53 en las lesiones de QA
está de acuerdo con esta idea. La tasa de transformación se estima entre 0,1 y 20%, con un riesgo de progresión a lo largo de la vida del 6-10% (8,9).
Con las modalidades de tratamiento disponibles
actualmente pueden curarse la mayoría de las QA (los
porcentajes de curación pueden alcanzar hasta el
90%). El método de tratamiento usado más frecuentemente es la congelación con nitrógeno líquido (11).
Sin embargo, esto es, generalmente, muy destructivo y
el método de congelación puede dejar marcas hipopigmentadas en la piel tratada (11).
Otros tratamientos menos destructivos son curetaje,
electrocauterización, termoabrasión, láser y peeling
clínicos, todos con desventajas similares, como, por
eejmplo, problemas de pigmentación (5,10).
En cuanto al tratamiento médico de la QA, también se utiliza frecuentemente 5-fluorouracilo (5-FU).
Este método tiene la ventaja de tratar grandes áreas y
lesiones subclínicas, pero es necesario un período de
tratamiento relativamente largo y es solamente parcialmente eficaz para eliminar las QA profundas o hiperqueratósicas (10). También produce erosiones indeseables y dolorosas (12). Por esto, es necesario desarrollar
un tratamiento eficaz de la QA, que se tolere bien y
que sea aceptable para los pacientes.
Un estudio preliminar sobre la eficacia terapéutica
de diclofenaco tópico en un vehículo de gel de ácido
hialurónico en pacientes con QA dio resultados prometedores y originó la evaluación de esta fórmula para
el tratamiento de la QA (13). Nuestro estudio se realizó para investigar el potencial terapéutico de diclofenaco al 3% en gel de ácido hialurónico al 2,5% para
el tratamiento tópico de la QA.
■ Materiales
y métodos
Diseño del estudio
Este estudio aleatorio, con doble enmascaramiento
y controlado por placebo, se realizó en cuatro centros
de los Estados Unidos. El estudio se compuso de tres
partes: cribaje (visita 1, seis días antes de la administración de la medicación del estudio), tratamiento (visitas 2-5, hasta 30-90 días) y seguimiento (visita 6, 30
días después del final del tratamiento (FT). Todos los
pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de comenzar el estudio.
El estudio se realizó, siguiendo las pautas de la Declaración de Helsinki y de buena práctica clínica de
Norteamérica y las Juntas de Revisión locales aprobaron el protocolo.
Pacientes
Se seleccionaron para participar en el estudio pacientes ambulatorios de 18 años o más, con un diagnóstico de cinco o más lesiones de QA. Las lesiones
debían contenerse en uno a tres bloques de 5 cm2 designados para el tratamiento en una o más de las principales áreas corporales seleccionadas (frente, cara,
cuero cabelludo, brazos, manos). Además, las lesiones
se puntuaron de acuerdo con la impresión de los investigadores de su gravedad, usando el índice de gravedad basal (BSI). La escala usada para determinar el
BSI fue la siguiente: 0=ninguna QA visible, 1=varias
lesiones claramente visibles, 2=muchas lesiones visibles pequeñas moderadamente gruesas o unas pocas
lesiones grandes gruesas y descamadas, 3=muchas lesiones gruesas hipertróficas claramente visibles y palpables con bordes bien definidos.
Los pacientes debían tener un estado de salud general bueno, sin otros problemas médicos clínicamente significativos y las mujeres debían usar un método
anticonceptivo fiable. Los pacientes se excluyeron del
estudio si tenían alergia a la aspirina o a otros antiinflamatorios no esteroideos, si tenían alguna enfermedad dermatológica (incluida psoriasis) en la zona designada, que pudiera interferir con la absorción,
acumulación o metabolismo de la medicación del estudio, o si estaban siendo tratados con una medicación simultánea no permitida (como, por ejemplo, masoprocol, 5-FU, etretinato, ciclosporina, retinoides,
peeling de ácido tricloroacético o de ácido glicólico).
Programa del tratamiento
Una semana después de la visita de cribaje, los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir el
tratamiento activo, diclofenaco al 3% en gel de ácido
hialurónico al 2,5% (SolarazeTM Bioglan) o placebo,
que se compuso de vehículo de gel inactivo, con ácido hialurónico solo. Las instrucciones para administrar
las dosis fueron 0,5 g b.i.d. en cada 5 cm2 de área de
tratamiento durante 90 días. Se recomendó a todos los
pacientes que usaran pantallas solares y que evitaran
la exposición excesiva al sol.
Valoración de la eficacia
Con el fin de valorar la eficacia del tratamiento (4),
se midieron cuatro variables, dos cuantitativas y dos
cualitativas. Esto se midió en todas las visitas desde la
visita 2 hasta el seguimiento.
Las variables cuantitativas fueron puntuación del
número de lesiones objetivo (PNLO) y puntuación del
número de lesiones acumuladas (PNLA). La PNLO se
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refiere al número de lesiones identificadas en los bloques de tratamiento designados en el origen. Cualquier
lesión objetivo restante y las nuevas lesiones no presentes en los bloques de tratamiento en el origen constituyeron la PNLA.
Las valoraciones cualitativas se hicieron de forma independiente por los investigadores y por los pacientes,
que indicaro su percepción del cambio de la gravedad
de las lesiones a lo largo del tratamiento. Las valoraciones, registradas como índices de mejoría global del investigador y del paciente (IMGI y IMGP, respectivamente), se hicieron usando la siguiente escala de 7 puntos:
-2=significativamente peor, -1=ligeramente peor, 0=ninguna variación, 1=ligera mejoría, 2=mejoría moderada.
3=mejoría significativa, 4=mejoría completa.
Las variables primarias del resultado fueron la proporción de pacientes en el seguimiento con PNLO,
PNLA=0 e IMGI, IMGP=4. Se eligieron los resultados
del seguimiento porque en estudios anteriores se había
demostrado que la respuesta óptima al tratamiento se
obtiene dejando transcurrir un cierto tiempo después
de terminar el tratamiento (13).
Valoraciones de la seguridad
Efectos secundarios
Los pacientes recibieron un diario para escribir en
casa, en el cual debían registrar todas las aplicaciones
de la medicación del estudio, las medicaciones simultáneas y los efectos secundarios. El médico también
valoró y registró la duración, intensidad y causalidad
de los efectos secundarios.
Análisis de laboratorio
Se realizaron los análisis de laboratorio estándar
(hematología, bioquímica, urianálisis) en el momento
del cribaje y al final del tratamiento.
Serología
Con el fin de estudiar la sensibilidad potencial a
diclofenaco, se valoraron muestras del suero de los pacientes obtenidas en el cribaje y en el FT para determinar la presencia de anticuerpos anti-diclofenaco.
También se obtuvieron muestras de suero si se observaba el comienzo de cualquier reacción de la piel clínicamente significativa.
Análisis estadísticos
El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el
efecto sobre el número de lesiones y se determinó que
54 pacientes por grupo serían suficientes para detectar
(con un 80% de poder) un tamaño del efecto de 0,54.
Todos los análisis de la eficacia se realizaron en la serie por intención de tratar. En todas las pruebas estadísticas se usaron valores de p de dos ramas, redondeados a tres decimales. Las diferencias de los grupos
de tratamiento se valoraron con ANOVA.
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■ Resultados
Pacientes
Participaron en el estudio 120 pacientes, 118 comenzaron el tratamiento y 96 terminaron el estudio.
Hubo 22 abandonos; de éstos, 14 pertenecían al grupo
de tratamiento activo (8 abandonaron por efectos secundarios y 6 por no aceptar el tratamiento) y 8, al
grupo placebo (4 abandonaron por efectos secundarios, 2 por no aceptación y 2 abandonaron voluntariamente).
Los pacientes de los grupos de tratamiento se equipararon suficientemente. Ninguna de las comparaciones hechas entre los dos grupos en cuanto a características demográficas iniciales, fue estadísticamente
significativa, excepto el color del pelo. Hubo una mayor proporción de pacientes con pelo rubio en el grupo de tratamiento activo; sin embargo, esto no se consideró que tuviera ningún tipo de sesgo favorable. La
distribución y gravedad (de acuerdo con el BSI) de las
lesiones en todas las áreas corporales principales fue
también similar en ambos grupos.
Hubo un grado alto de similitud entre los dos grupos, en cuanto a antecedentes médicos y medicaciones simultáneas.
Sus enfermedades médicas actuales también eran
similares y no variaron significativamente desde el origen hasta el final del tratamiento. Se consideró excelente la aceptación del tratamiento.
Eficacia (principal medida del resultado)
En el seguimiento, el 50% de los pacientes del grupo de tratamiento activo tenía una PNLO=0 (lo que indicaba resolución completa de todas las lesiones en
un área designada), mientras que, en el grupo placebo,
este valor fue sólo del 20%, diferencia estadísticamente significativa (p<0,001). Respecto a la PNLA, también
se observó una diferencia significativa entre los dos
grupos, ya que un 47% de los pacientes que utilizaron
el tratamiento activo tenían una PNLA=0 (lo que indicaba resolución completa de las lesiones objetivo y de
las lesiones nuevas en un área designada) en comparación con el 19% del grupo que recibió placebo
(p<0,001) (Figura 1).
Los Índices de Mejoría Global siguieron la tendencia de las puntuaciones del número de lesiones. En el
seguimiento, una proporción significativamente mayor
de pacientes que usaron el tratamiento activo tenía
una IMGI=4 (mejoría completa de la lesión) en comparación con el grupo placebo (47% frente a 19%,
p<0,001). Además, una combinación del 79% de los
pacientes del grupo de tratamiento activo había conseguido una mejoría completa de la lesión (IMGI=4) o
significativa (IMGI=3) en comparación con el 45% del
grupo placebo. Con respecto a IMGP, el 41% del grupo de tratamiento activo tuvo una puntuación de 4 en
Gel de diclofenaco tópico y ácido hialurónico
Proporción de pacientes (%)
tratamiento activo
tratamiento con placebo
efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento ni muertes en este estudio. En la Tabla 1 se
muestra el resumen de los efectos secundarios.
Los parámetros de laboratorio (hematología, bioquímica, urianálisis) fueron similares entre los grupos y
no se registraron resultados clínicamente relevantes.
Las pruebas de serología fueron negativas.
■ Discusión
PNLO=0
PNLA=0
IMGI=4
IMGP=4
Figura 1. Comparación de los resultados obtenidos en las
cuatro principales variables del resultado en ambos grupos
de tratamiento en el seguimiento (30 días después de terminar el tratamiento). Todas las comparaciones son estadísticamente significativas (p<0,05). Las abreviaturas se definen en
el texto.
comparación con el 17% del grupo placebo
(p<0,001). De nuevo, un 77% combinado de pacientes del grupo de tratamiento activo conseguió una mejoría de la lesión completa (IMGP=4) o significativa
(IMGP=3) en comparación sólo un 33% del grupo placebo.
Aunque no formaba parte de las principales variables del resultado, también se observó que no había
hipopigmentación después del tratamiento ni cambios
de la textura en la piel de los pacientes de ningún grupo.
Seguridad y tolerancia
En general, ambos tratamientos se toleraron bien.
Se produjo al menos un efecto secundario en el 90% y
81% de los pacientes del grupo de tratamiento activo y
del grupo placebo, respectivamente. La mayoría de los
efectos secundarios se relacionaron con la piel, siendo
los descritos más frecuentemente (en un orden descendente de frecuencia) prurito, reacciones en la zona de
aplicación, piel seca, rash y eritema. El grupo de tratamiento activo se asoció con una mayor proporción de
efectos secundarios relacionados con la piel que el grupo placebo (79% comparado con 64%) y en el 96% de
los casos, los episodios se clasificaron como leves o
moderados. Los efectos secundarios del sistema nervioso central fueron efectos locales relacionados con la
zona de aplicación (parestesia, hiperestesia y estremecimiento) y no es probable que sean clínicamente significativos. En general, hubo un número similar de efectos
secundarios categorizados como leves o moderados entre las ramas de tratamiento activo y de placebo. La
mayoría de los efectos secundarios se resolvieron espontáneamente y no necesitaron tratamiento. No hubo
El diclofenaco al 3% en gel de ácido hialurónico al
2,5% fue eficaz para el tratamiento de la QA y se toleró bien.
La aplicación tópica de diclofenaco produjo una
mayor tasa de resolución de las lesiones en las áreas
de tratamiento designadas. Esto se comprobó porque
hubo una mayor proporción de pacientes que usaron
diclofenaco que obtuvieron puntuaciones de PNLO y
Tabla 1
Frecuencia de efectos
secundarios en los diferentes
sistemas corporales
Pacientes con uno o más efectos secundarios por sistema corporal
Sistema corporal
Piel y apéndices
Sistema nervioso
Todo el cuerpo
Trastornos metabólicos y nutricionales
Aparato digestivo
Aparato respiratorio
Aparato urogenital
Sistema musculoesquelético
Sentidos especiales
Sistema cardiovascular
Sistema hematológico y linfático
Desconocido
Grupo de tratamiento
Diclofenaco
n=58 n (%)
Placebo
n = 59 n (%)
46 (79)
18 (31)
13 (22)
10 (17)
5 (9)
4 (7)
2 (3)
2 (3)
4 (7)
3 (5)
1 (2)
1 (2)
38 (64)
20 (34)
12 (20)
2 (3)
6 (10)
5 (8)
6 (10)
3 (5)
1 (2)
1 (2)
1 (2)
2 (3)
Effectos secundarios más frecuentes relacionados con la piel
Prurito
32 (55)
29 (49)
Reacción en la zona de aplicación
20 (34)
12 (20)
Piel seca
21 (36)
10 (17)
Rash
19 (33)
9 (15)
Eritema
15 (26)
4 (7)
Rash vesículo-ampular
3 (5)
0 (0)
Exfoliación de la piel
3 (5)
0 (0)
Piel ulcerada
3 (5)
0 (0)
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PNLA igual a 0, en comparación con los que usaron
ácido hialurónico solo. Los índices de mejoría global
también confirmaron las tendencias observadas en la
puntuación del número de lesiones. El efecto percibido, sin embargo, parecía ser ligeramente más bajo
cuando se definía por los pacientes; esto pudo deberse
al hecho de que incluso las lesiones importantes respondieron completamente y que la piel podía tener todavía una ligera coloración rosa. Esto puede confundirse con una respuesta incompleta por el paciente. En
general, el gel de diclofenaco se toleró bien en este
estudio. Como se esperaba, los efectos secundarios
más frecuentes se relacionaron con la piel y se localizaron en las zonas de tratamiento designadas. La mayoría de estos episodios se valoraron como relacionados con el tratamiento, con un número ligeramente
mayor en la rama de tratamiento activo. La excepción
fue el prurito, que tuvo una incidencia similar en ambos grupos. Esto puede deberse a los efectos antipruríticos del diclofenaco (14,15). La mayoría de los efectos
secundarios no relacionados con la piel fueron leves o
moderados y no se consideraron debidos al tratamiento. Fueron similares entre los dos grupos y la mayoría
se resolvieron espontáneamente.
El mecanismo de acción de diclofenaco respecto al
tratamiento de QA no se entiende claramente. Sin embargo, igual que otros AINE, diclofenaco ha demostrado tener efectos antitumorigénicos, observación que
está actualmente en investigación. Como los demás
AINE, diclofenaco inhibe a las enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), que participan en el metabolismo del ácido araquidónico. Se cree que mediante la
inhibición del metabolismo del ácido araquidónico,
los AINE inhiben los numerosos y potentes efectos tumorigénicos de sus metabolitos. Algunos de estos efectos son conversión de procarcinógenos en carcinóge-
nos, inhibición de la vigilancia inmune, inhibición de
la apoptosis, estimulación de la angiogénesis y aumento de la agresividad de las células tumorales (16-19).
Como consecuencia, los AINE están surgiendo como
poderosos fármacos potenciales para la prevención del
cáncer, particularmente, del cáncer de origen epitelial.
En publicaciones recientes se ha indicado que la QA
es un paso precoz en el desarrollo de CCE y, por tanto, debería tratarse agresivamente para detener la progresión de CCE (3,4,7,20). Sin embargo, no todas las
QA progresarán a CCE; algunas, especialmente las pequeñas lesiones, revertirán espontáneamente. Actualmente no hay métodos fiables para valorar la tasa de
progresión de la QA. Aunque es importante diagnosticar y tratar la QA, no todos los pacientes necesitarán
un tratamiento destructivo en la primera visita; cada
caso debe ser tratado individualmente para cumplir las
necesidades del paciente (5,9). La disponibilidad de un
nuevo gel de diclofenaco tópico al 3% con ácido hialurónico al 2,5% constituye una nueva opción terapéutica que es eficaz, bien tolerada, fácil de administrar y,
lo que es más importante, no destructiva. Como consecuencia, es más probable que se acepte por los pacientes y que permita realizar un tratamiento precoz
de la QA sin recurrir a métodos agresivos.
■ Agradecimientos
Los autores desean agradecer a la Corporación Farmacéutica Hyal (Mississauga, Ontario, Canadá) su apoyo financiero, a Bioglan, la ayuda en la preparación del
original y a todos los demás investigadores y al personal ayudante su participación en el ensayo clínico.
SolarazeTM será comercializado por Bioglan Pharma
Inc.
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