Download tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama triple negativo

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
DEL CÁNCER DE MAMA TRIPLE
NEGATIVO
Maite Martínez Martínez
Servicio de Oncología y Hematología
Hospital Clínico Universitario de Valencia
ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN
1. Introducción
2. Nuevos agentes que aumentan
la RCP: Carboplatino y
Abraxane
3. Enfermedad residual
4. Nuevos fármacos
5. Conclusiones
Generalidades: Cáncer de mama triple negativo
 DISTINTA RESPUESTA A QT
 DISTINTO PATRÓN DE RECAÍDA
-Subtipo
basal-like: expresión de CK 5/6,
 DISTINTO PRONÓSTICO
CK 14, CK17, p-cadherina, Luminal A
EGFR.Mutaciones y delecciones p53,
RB1,BRCA1 y Pi3k
Luminal B
-Subtipos : BL1
BL2
Claudin-Low
Basal
Inmuno-modulador
Mesenquimal HER2-enriched
Mesenquimal stem-like
Luminal androgen receptor
The American Journal of Pathology, Vol. 183, No. 4, October 2013
Cancer Treatment Reviews 38 (2012) 698–707
Perou et al. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011
Lehmann et al. J Clin Invest. 2011
Maer IA et al, Clin Cancer Res, 2014
Masuda H et al. Clin Cancer Res, 2013
Generalidades: Tratamiento Neoadyuvante: Ventajas e
inconvenientes
1. Ventajas:
a) Aumento tasa de Resecabilidad
b) Aumento tasa de cirugía Conservadora
c) Testar la biología del tumor (respuesta). Individualización del
TTO.
d) Seleccionar los pacientes con pronóstico favorable (RCP)
e) Estudio de Marcadores Predictivos y Pronósticos
Marco Ideal: Tumores “vírgenes” de tratamiento
2. Inconvenientes
a) Progresión tumoral en no-respondedores
b) Desafíos quirúrgicos
Generalidades: Asociación entre RCp y
SG/SLE
Subtipo que más se beneficia de la terapia
neoadyuvante:
Alta correlación entre RCP y SLP
HR=0.24, P* < 0.001
Cortazar et al; Lancet 2014
Generalidades: Asociación entre RCp y
SG/SLE
- Esquema estándar Antraciclinas y Taxanos: AC X 4, seguido de
Paclitaxel x 12 semanas
◙ Tasa de RCP del 30%
◙ Las pacientes que no alcanzan RCP alta tasa de recidivas
- ¿Cómo mejorar el pronóstico de estas pacientes?
◙ Asociando nuevos agentes neoadyuvantes: platinos,
bevacizumab, Nab-paclitaxel
◙ Mayor incidencia de tumores BRCA mutados en TN→
Nuevos fármacos
Bear, 2001; Gianni, 2002; Smith, 2002 ; Green 2002; Untch, 2002; von Minckwitz , 2002; Evans, 2004 ; Steger, 2004
Cortazar et al Lancet 2014. Palma et al Oncotarget 2015
ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN
1. Introducción
2. Nuevos agentes que aumentan
la RCP: Carboplatino y
Abraxane
3. Enfermedad residual
4. Nuevos fármacos
5. Conclusiones
PLATINOS Y NEOADYUVANCIA
Estudio
CALGB40603
SABCS 2013
Población
TPN: 433
Tratamiento
Pacli-AC vs
Pacli+Carbo-AC
RCp
Control
Platino
41%
13 54%
(+/- Bev)
Geparsixto
Lancet Onc 2014
595
TPN: 315
npDOX+Pacli+Bev vs
npDOX+Pacli+Bev +
Carbo
42%
15 57%
Sharma et al.
ASCO 2014
#1022#
TPN: 82
Registro Prospectivo
AC-Doc vs
Carbo+Doc
42%
23 65%
Tamura et al.
ASCO 2014
#1017#
181
(TPN: 75)
Pacli-FEC vs
Pacli+Carbo-FEC
26%
36 62%
TPN: 94
EC-Doc vs EC-Doc+Carbo
30%
5 35%
Alba et al.
BCR 2012
Generalidades: Esquemas que aumentan la
RCP: CALGB 40603
Generalidades: Esquemas que aumentan la
RCP : CALGB 40603
Generalidades: Esquemas que aumentan la
RCP: GeparSixto
FASE 2 - RANDOMIZADO
193
Elegibles para
Defiencia HR
GeparSixto: DRH & pCR
HRD Score (0-100): LOH Score + TAI Score + LST Score
Si > 42: High HRD Score
HR deficient: High HRD score o Mutación BRCA en tumor
GeparSixto: DRH & pCR
Mayor % pCR en
tumores con
deficiencia HR
% pCR en función
de
rama de tratamiento
Generalidades: Esquemas que aumentan la
RCP
Generalidades: Esquemas que aumentan la
RCP
PLATINOS: ¿ Un estándar en la
neoadyuvancia del CM triple negativo?
No, Todavía No
20%
(+ toxicidad)
¿Mejor
Supervivencia?
- Cuestiones por resolver
– ¿Esquema óptimo?
– ¿Útil para todas las pacientes?
BEVACIZUMAB: ¿ cuál es su papel en la
neoadyuvancia del CM TN?
CLAGB 40603: Incrementos de RCp y de Toxicidad
Resultados Contradictorios en otros estudios
•NSABP-B40 (n=1206): Bev ↑
•Geparquinto (n=1948): Bev ↑
RCp en RE+
RCp en RE-
No beneficio en adyuvancia
Beatrice (TPN): No beneficio SG
(Cameron Lancet Oncol 2013)
ECOG E5103 (HER2-): No beneficio SG (Miller ASCO 2014)
BETH (HER2+): No beneficio SG (Slamon SABCS 2013)
Bevacizumab… fin de la historia en QT neo
NAB-PACLITAXEL: neoadyuvancia en CM TN
NAB-PACLITAXEL: neoadyuvancia en CM TN
NAB-PACLITAXEL: neoadyuvancia en CM TN
ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN
1. Introducción
2. Nuevos agentes que aumentan
la RCP: Carboplatino y
Abraxane
3. Enfermedad residual
4. Nuevos fármacos
5. Conclusiones
Enfermedad residual tras
neoadyuvancia en CM Triple Negativo
• Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de
grupos paralelos, controlado con placebo, para evaluar la
eficacia y la seguridad de Olaparib como tratamiento
adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2
negativo de alto riesgo y mutaciones germinales de
BRCA1/2, que han finalizado el tratamiento local y la
quimioterapia neoadyuvante o adyuvante
Diseño
OlympiA: Estudio en adyuvancia con olaparib en pacientes TNBC
con mutación BRCA deletérea, de alto riesgo de recurrencia
gBRCA, CMTN
Post neoadyuvante
No RCp,
SLED; SG
gBRCA, CMTN
Post adyuvante
Ganglios +
(tumor de cualquier Ǿ) o
Ganglios –
(tumor primario >2 cm )
Randomización
1:1
Doble ciego
SLEI
4 años de reclutamiento
Olaparib
300 mg 2 v/d
12 meses
N=1320
Placebo
12 meses
Supervivencia libre de enfermedad invasiva : SLEI
(análisis estimado ~ 5.5 a 6 años desde el 1er paciente incluido)
Supervivencia libre de enfermedad a distancia: SLED
Supervivencia global: SG
BIG 6-13 / D081CC00006 | NSABP B-55 | Investigators’ Meeting
TILs y cáncer de mama Triple
negativo
-↑ de linfocitos infiltrantes en el tumor (TILs) predice un pronóstico
favorable en las pacientes con CM TN y HER2 +
-↑ TILs en la biopsia inicial predice mayor RCP tras la
neoadyuvancia
-↑TILs en las pacientes sin RCP predice una mayor SLP y SG
- ↓ TILs en la enfermedad residual tras neoadyuvancia se asocia a
activación de la via Ras/MAPK y peor Supervivencia
-Un aumento en la actividad de MEK se correlaciona con ↓ de TILs
en la enfermedad residual post-neoadyuvancia
Pruneri et al. Annals of Oncology 27, 2016
Palma et al. Oncotarget, 6, 29, 2015
ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN
1. Introducción
2. Nuevos agentes que aumentan
la RCP: Carboplatino y
Abraxane
3. Enfermedad residual
4. Nuevos fármacos
5. Conclusiones
Nuevos Fármacos en el cáncer de
mama Triple Negativo
33%
20%
12%
31%
Balko J, et al. SABCS 2012. Palma et al . Oncotarget 2015. Lips et al . Breast Cancer Research. 2015
Nuevos Fármacos en el cáncer de
mama Triple Negativo
Búsqueda en ClinicalTrials.Gov usando “Triple-Negative Breast
Cancer”: Nuevos agentes en estudio







Inhibidores de ciclinas: Dinaciclib

Inhibidores EGFR : Panitumumab
Inhibidores PI3K /mTOR: BKM 120,
Everolimus

Immunoterapia: MUC1 vaccine,
polyICLC vaccine,
Pembrolizumab,Bavituximab
Inductores de apoptosis: LCL 161
(desactiva al inhibidor de las proteinas
de apoptosis)

Inhibidor cKit: Dasatinib

Citotoxicos: NK012, INMU-132

Inhibidores de proteina gpNMB: CDX011

Inhibidores Trail-R2: Tigatuzumab
Inhibidores PARP: Iniparib,
Veliparib(ABT-888), Niraparib
Inhibidores R andrógenos:
Emzalutamida, bicalutamida
Inhibidores de HDAC: Romidepsin,
entinostat,
Inhibidores angiogénesis: Tivozanib,
Apatinib
ClinicalTrials.gov.
CM Basal-like y TN: Terapias emergentes inhibiendo Poly ADP Ribose
Polymerase (PARP)
 Familia de proteínas
implicadas en la
reparación de las
cadenas sencillas
del ADN
 PARP es necesario
para reparar el daño
oxidativo asociado a
la ruptura del ADN
por escisión de
bases (BER)
CM Basal-like y TN: Terapias emergentes inhibiendo Poly ADP Ribose
Polymerase (PARP)
ENZALUTAMIDA EN AR+ CM TN
Enzalutamida tiene actividad en pacientes con CMTN “AR positivo”
 Menor quimiosensibilidad
 Posible mejor pronóstico
 Subtipo de CMTN con mayor coexistencia
de mutaciones en PI3KCA
Inmunoterapia en neoadyuvancia en CM Triple
Negativo
ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN
1. Introducción
2. Nuevos agentes que aumentan
la RCP: Carboplatino y
Abraxane
3. Enfermedad residual
4. Nuevos fármacos
5. Conclusiones
Conclusiones
• CM triple negativo: subtipo heterogeneo. Importancia de conseguir
RCP
• Tasa de RCP alrededor del 30%.
– Cuando tratamos con antraciclinas y taxanos:
AC x 4 seguido de Paclitaxel x 12 semanas
– Las pacientes que no alcanzan RCP alta tasa de recidivas
• ¿Cómo mejorar el pronóstico de estas pacientes?
– Asociando nuevos agentes neoadyuvantes al tto neoadyuvante
• Carboplatino al combinarlo con Paclitaxel: tasas de RCp hasta
54%
• Nab-paclitaxel: estudio Geparsepto: duplica tasas de RCp
frente paclitaxel semanal. Pendiente resultados de E clinico
ETNA
• IPARP: mayor incidencia de BRCA+ en TN
• Inmunoterapia
– Nuevos agentes adyuvantes en aquellos con enf residual.
Importancia TILs