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MESA: INFECCIONES
Antibioterapia inhalada. Nuevas perspectivas
L. Máiz Carro
Servicio de Neumología. Unidad de Fibrosis Quística. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
La vía inhalatoria se ha utilizado desde hace siglos para administrar diferentes sustancias directamente en las vías respiratorias, ya que consigue una concentración mayor del fármaco en
el órgano diana con menos efectos sistémicos. El empleo de antibióticos de forma tópica, por instilación directa en el árbol
traqueobronquial o mediante la nebulización de los mismos, para
el tratamiento de las infecciones bronquiales crónicas data de
principios del siglo XX. Su uso de forma nebulizada se retomó
en los años sesenta, aunque no se generalizó su utilización hasta principios de los ochenta, en pacientes con fibrosis quística
(FQ). Es en estos pacientes donde varios investigadores demostraron que los antibióticos podían liberarse de forma eficaz y segura por esta vía1.
INDICACIONES
El tratamiento antibiótico inhalado está indicado en pacientes
con FQ con colonización bronquial inicial por Pseudomonas aeruginosa. En los pacientes con bronquiectasias (BQ) no debidas
a FQ, aunque no hay estudios al respecto, algunos grupos de expertos recomiendan emplear las mismas pautas que en los pacientes con FQ2. En los pacientes con BQ no FQ con una colonización bronquial intermitente o crónica, independientemente de
la etiología de las mismas, puede considerarse el tratamiento antibiótico prolongado (oral o inhalado) ante alguna de las siguientes situaciones (Tabla I): agudizaciones repetidas, recaídas tempranas, ingresos hospitalarios, deterioro de la función pulmonar
o colonización crónica por Pseudomonas, con las mismas pautas que en la infección bronquial crónica. En la infección bronquial crónica se recomienda el antibiótico inhalado cuando el paciente cumpla alguno de los siguientes supuestos: cuando no haya
respuesta clínica o haya efectos secundarios con el antibiótico oral,
en la infección por Pseudomonas aeruginosa o en la infección por
microorganismos resistentes a los antibióticos por vía oral3.
TIPOS DE ANTIBIÓTICOS Y DURACIÓN DEL
TRATAMIENTO
La elección del tipo de antibiótico depende del microorganismo causante de la infección bronquial crónica y de sus sensibilidades antibióticas. Por ello se deben realizar periódicamente
cultivos bacterianos de esputo en los pacientes con BQ. Actualmente sólo existen en nuestro país dos antibióticos aprobados para
su utilización para nebulización, ambos para pacientes con FQ e
infección bronquial crónica por P. aeruginosa, la solución de tobramicina para nebulizador (TOBI®, Novartis Pharmaceuticals y
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TABLA I. Indicaciones del tratamiento antibiótico inhalado en pacientes
con bronquiectasias con una infección bronquial crónica o una colonización
bronquial intermitente
1. Cuando no haya respuesta clínica o en casos de efectos
secundarios con el antibiótico oral
2. En la infección por Pseudomonas aeruginosa
3. En la infección por microorganismos resistentes a los antibióticos
por vía oral
Bramitob®, Chiesi) y el colistimetato de sodio (Colistimetato de
sodio GES®, GES Genéricos Españoles Laboratorio y Promixin®,
Praxis Pharmaceutical). La mayor evidencia de la eficacia y seguridad de los antibióticos nebulizados se ha mostrado con la solución de tobramicina para inhalación (TOBI®) a dosis de 300
mg/12 horas en el tratamiento de pacientes con FQ con infección
bronquial crónica por P. aeruginosa4. La administración crónica
de antibióticos nebulizados frente a P. aeruginosa en los pacientes con FQ disminuye la densidad bacteriana en las vías aéreas, el
número de exacerbaciones e ingresos hospitalarios, aumenta la
función pulmonar y mejora la calidad de vida del paciente5.
En los pocos trabajos publicados que comparan la eficacia de
la solución de tobramicina para inhalación con el colistimetato de
sodio inhalado, se sugiere que la solución de tobramicina para inhalación es más eficaz que el colistimetato de sodio6. Sin embargo, el colistimetato de sodio tiene la ventaja de que es un fármaco contra el que P. aeruginosa rara vez desarrolla resistencias,
lo que para algunos clínicos lo convierte en un antibiótico de primera elección, ya que la aparición de resistencias a la tobramicina por parte de la P. aeruginosa, si bien puede no invalidar este
fármaco para su uso por vía inhalatoria (no suele haber una gran
correlación entre la aparición de microorganismos resistentes al
antibiótico y la evolución clínica del paciente cuando se usa el fármaco por vía inhalada), sí que puede hacerlo para su uso intravenoso (siendo la tobramicina uno de los fármacos de elección en
las exacerbaciones graves, combinado con β-lactámicos)7.
Se están investigando otros antibióticos nebulizados, también
para pacientes con FQ e infección broncopulmonar crónica por P.
aeruginosa, como aztreonam, imipenem, ciprofloxacino, levofloxacino, fosfomicina y amikacina liposoluble. Pronto estarán
disponibles en el mercado antibióticos inhalados en polvo seco
(tobramicina y colistimetato de sodio), que facilitarán el cumplimiento del tratamiento por los pacientes. Excepcionalmente se
han empleado otros antibióticos por vía nebulizada para contro39
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lar la infección por otros microorganismos diferentes a la P. aeruginosa, pero no hay estudios amplios y concluyentes al respecto y son casos referidos en la literatura médica en forma de cartas
al director o notas clínicas8,9. En los casos en los que no pueda administrarse la tobramicina o la colistina, que son los antibióticos
de primera elección para la infección bronquial crónica por P. aeruginosa, puede considerarse el uso de las preparaciones endovenosas, tales como la tobramicina, gentamicina, ceftazidima, carbenicilina, etc., que deben ser lo más isotónicas posibles. Aunque
hay pocos estudios que demuestren su eficacia y seguridad, se han
usado durante décadas en pacientes con FQ, con buenos resultados y muy pocos efectos adversos reportados, sobre todo en el
caso de la tobramicina y gentamicina, que son, además, los más
baratos. Dado que la solución de tobramicina para nebulizador se
administra en periodos intermitentes de 28 días, hay que valorar
si los pacientes con infección bronquial de difícil control pueden requerir otro antibiótico, oral o inhalado, durante los periodos de descanso, lo que suele ser frecuente, especialmente en
los pacientes con una afectación pulmonar más grave.
La pauta y el tiempo de administración (habitualmente meses
o años) dependen del control de la infección, que se basa principalmente en la obtención y el mantenimiento de un esputo lo más
mucoso posible y en la disminución de las agudizaciones. Cabe
destacar que, tal y como ocurre en otras patologías, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el FEV1 no debe ser el
único parámetro para medir la respuesta a un tratamiento determinado. Además de la purulencia del esputo y del número de exacerbaciones, otros parámetros, tales como el número de días de
hospitalización, número de días de consumo de antibióticos intravenosos u orales o la calidad de vida del paciente pueden ser
igual o más válidos que el FEV1 para validar la eficacia o no de
un determinado tratamiento en las infecciones broncopulmonares
crónicas. El tratamiento debería suspenderse si no ha sido efectivo o los efectos secundarios son inaceptables. Si el tratamiento
ha sido eficaz y bien tolerado podría mantenerse durante años o
bien valorar su retirada, reintroduciéndolo de nuevo si hay un empeoramiento del paciente.
EQUIPOS DE NEBULIZACIÓN
Para nebulizar los antibióticos se requieren unos equipos de
nebulización. Estos se componen de una cámara de nebulización donde se introduce el líquido a nebulizar y se genera el aerosol, y una fuente de energía necesaria para hacer funcionar el
nebulizador. Existen tres tipos de sistemas o equipos de nebulización: los nebulizadores ultrasónicos, los jet y los de malla. Los
nebulizadores jet y los de malla son los únicos que sirven para nebulizar antibióticos. Hay dos tipos principales de nebulizadores
de malla: estática y vibratoria. En el mercado nacional se dispone, principalmente, de dos nebulizadores de este tipo, el Pari eFlow Rapid® (Pari) y el I-neb® (Respironics). Este último combina la tecnología de malla vibratoria con la tecnología AAD (adaptative aerosol delivery/liberación adaptada de aerosol), y ajusta la
liberación del fármaco al patrón respiratorio del paciente, maximizando la eficacia de la nebulización. En comparación con los
jet, los de malla son menos voluminosos, más silenciosos y más
rápidos. Además, pueden funcionar con pilas y con la batería del
coche. El problema es que al ser equipos de reciente aparición en
el mercado faltan estudios de bioequivalencia con respecto a los
jet. Tampoco se conoce si suspensiones de antibióticos demasiado viscosas pueden obturar los orificios de la malla y disminuir
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TABLA II. Efectos adversos e inconvenientes de los antibióticos
nebulizados
1. Toxicidad potencial para los pacientes:
a. Toxicidad sistémica: excepcional
b. Broncoespasmo: 10-20%
c. Alergia
d. Selección de microorganismos resistentes y colonización por
otros microorganismos (poco frecuente)
e. Otros efectos secundarios:, provocar/exacerbar una hemoptisis,
mal sabor de boca, dolor de garganta
2. Menor depósito en las zonas de mayor obstrucción
3. Duración excesiva del tratamiento (preparación, limpieza de los
aparatos, realización de las nebulizaciones)
4. Coste elevado
5. Contaminación:
a. Ambiental
b. Del paciente (piel, mucosas)
c. Del equipo de nebulización
su rendimiento. En cualquier nebulizador, para inhalar el aerosol de la cámara de nebulización se precisa una pieza bucal o una
mascarilla nasobucal. La mascarilla nasobucal sólo se recomienda en los menores de seis años, cuando la infección se sitúa en
el tracto respiratorio superior (sinusitis) y cuando el paciente no
puede o no sabe utilizar la pieza bucal. En los demás casos se
recomienda la pieza bucal.
EFECTOS ADVERSOS E INCONVENIENTES DE LOS
ANTIBIÓTICOS INHALADOS
En general, los antibióticos nebulizados se toleran bien, sobre
todo en pacientes con FQ. Los efectos secundarios suelen ser locales (mal sabor de boca, tos, disnea, broncoespasmo, dolor de
garganta), con frecuencia transitorios, y pocas veces obligan a la
retirada del fármaco (Tabla II)10. La causa más frecuente de la suspensión del tratamiento es el broncoespasmo. El problema es que
a priori no se sabe qué pacientes van a tolerar la inhalación y cuáles no. En todo caso, siempre es recomendable premedicar al
paciente con un broncodilatador de acción rápida antes de la iniciar la nebulización del antibiótico e inhalar la primera dosis en
el hospital. Aunque no se puede extrapolar la eficacia y seguridad
del fármaco durante un periodo de tiempo a otros periodos, generalmente la tolerancia o no de las primeras dosis predice en la
mayoría de los casos lo que presumiblemente sucederá en las siguientes inhalaciones. Si se sospechase un broncoespasmo secundario a la nebulización de antibióticos puede objetivarse éste
mediante la realización de una espirometría antes y después de la
nebulización y suspender el tratamiento si el descenso del FEV1
es muy acusado y/o prolongado. Hay que tener especial precaución si se utilizan preparaciones de uso intravenoso por vía nebulizada, ya que pueden contener fenol y metasulfitos, agentes
irritantes de las vías aéreas que, al menos teóricamente, pueden
producir o empeorar la hiperreactividad de estos pacientes cuando se utilizan vía inhalada11. Si se opta por emplear preparaciones
antibióticas intravenosas para nebulizar, éstas pueden diluirse con
agua destilada, suero fisiológico o una combinación de ambas, a
fin de conseguir soluciones lo más isotónicas posibles o, en cualquier caso, la solución que mejor tolere el paciente, combinando
diferentes volúmenes de suero salino y de agua para inyección.
Excepcionalmente los antibióticos nebulizados pueden empeorar
una hemoptisis recurrente crónica, provocar una hemoptisis ameREVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 1 - ABRIL 2009
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nazante o causar reacciones alérgicas. Aunque la toxicidad sistémica es prácticamente inexistente, ya que la cantidad de fármaco que se absorbe a nivel sistémico es muy pequeña, los aminoglucósidos deberían evitarse (o controlar estrechamente la función renal y auditiva) en pacientes con hipoacusia o insuficiencia
renal.
La administración prolongada de un antibiótico puede favorecer la selección de microorganismos resistentes o la aparición
de otros nuevos en el tracto respiratorio. Esta resistencia bacteriana a los antibióticos en aerosol es tiempo-dependiente y a menudo disminuye o desaparece meses después de suspender el tratamiento. Aunque quizás sea posible disminuir el riesgo de las resistencias rotando/cambiando los antibióticos nebulizados, la
seguridad y eficacia de esta estrategia no se ha estudiado para este
tipo de terapia.
Otros inconvenientes de la nebulización son: el tiempo que se
tarda en la preparación, limpieza de los aparatos y realización
de las inhalaciones (especialmente si las soluciones son viscosas,
como ocurre con los antibióticos), lo que reduce el cumplimiento por parte de los pacientes, y la posibilidad de contaminación
ambiental, del paciente y del equipo de nebulización. Tampoco
hay que olvidar que el coste es elevado.
CONCLUSIONES
En conclusión, los antibióticos nebulizados son seguros y eficaces en el control de la infección bronquial crónica por P. aeruginosa en los pacientes con BQ. La pauta y el tiempo de administración dependen del control de la infección (obtención y mantenimiento de un esputo lo más mucoso posible y disminución del
número de exacerbaciones). Los antibióticos inhalados deben administrarse con compresores y nebulizadores adecuados que hayan probado su eficacia en la administración del preparado que se
trate de nebulizar. En general, se toleran bien y los efectos secundarios suelen ser locales, con frecuencia transitorios, y pocas
veces obligan a la retirada del fármaco. La causa más frecuente
de suspensión del tratamiento es el broncoespasmo. El interés
en esta vía de tratamiento ha favorecido la puesta en marcha desde hace algunos años de numerosos ensayos clínicos con antibióticos inhalados, tanto nebulizados como en polvo seco, que
pronto estarán disponibles en el mercado.
L. Máiz Carro. Antibioterapia inhalada. Nuevas perspectivas
BIBLIOGRAFÍA
1. Hodson ME, Penketh AR, Batten JC. Aerosol carbenicillin and gentamicin treatment of Pseudomonas aeruginosa infection in patients
with cystic fibrosis. Lancet 1981; 2: 1137-9.
2. Jensen T, Pedersen SS, Garne S, Heilmann C, Hoiby N, Koch C. Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. J Antimicrob Chemother 1987;
19: 831-8.
3. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Martínez MA, Girón R, Máiz L,
et al. Normativa SEPAR. Diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. Arch Bronconeumol 2008; 44: 629-40.
4. Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, Gibson RL, Harwood IR,
Kravitz RM, et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients
with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993; 328: 1740-6.
5. Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M. Nebulised anti-pseudomonal
antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003;
3: CD001021. Fecha de la modificación significativa más reciente:
septiembre de 2007. Disponible en: http://www.cochrane.org/reviews/clibintro.htm.
6. Hodson ME, Gallagher CG, Govan JR. A randomised clinical trial
of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis. Eur Respir J
2002; 20: 658-64.
7. Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gartner S,
et al; Grupo Español de Consenso del Tratamiento Antimicrobiano del Paciente con Fibrosis Quística. Tratamiento antimicrobiano
frente a la colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en
el paciente con fibrosis quística. Arch Bronconeumol 2005; 41 Supl
1: 1-25.
8. Máiz L, Cantón R, Mir N, Baquero F, Escobar H. Aerosolized vancomycin for the treatment of methicilin-resistant Staphylococus aureus infection in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1998; 26: 287-9.
9. Máiz L, Lamas A, Fernández-Olmos A, Suárez L, Cantón R. Unorthodox long-term aerosolized ampicillin use for methicillin susceptible Staphylococcus aureus lung infection in a cystic fibrosis patient. Pediatr Pulmonol 2009 (en prensa).
10. de Gracia J, Máiz L, Prados C, Vendrell M, Baranda F, Escribano A,
et al. Antibióticos nebulizados en pacientes con fibrosis quística. Med
Clin (Barc) 2001; 117: 233-7.
11. Alothman GA, Alsaadi MM, Ho BL, Ho SL, Dupuis A, Corey M, et
al. Evaluation of bronchial constriction in children with cystic fibrosis after inhaling two different preparations of tobramycin. Chest
2002; 122: 930-4.
41