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CONFERENCIA: INAUGURAL
LA FUNCION DE LOS RECEPTORES DE NMDA SINAPTICOS Y EXTRASINAPTICOS EN EL SNC:
IMPLICANCIAS FARMACOLOGICAS Y SU PROTAGONISMO EN LAS ETAPAS INICIALES Y
PRESINTOMATICAS DE LAS ENFERMEDADES DE PARKINSON, HUNTINGTON Y ALZHEIMER
(Function and expression of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in the CNS: pharmacological
implications and prominent role during early and presymptomatic stages of Parkinson´s, Huntington´s
and Alzheimer´s disease)
Gonzalo Bustos, Ph.D.
Departamento de Biología Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago.
Los receptores de glutamato tipo NMDA (NMDAR) son
esenciales para el funcionamiento y mantención de
plasticidad sináptica, transcripción génica y sobrevida
neuronal en el SNC. Sin embargo, sobreactivación de
estos receptores induce una sobrecarga de calcio
intracelular y la subsecuente muerte neuronal. Estudios de
los últimos diez años indican que tal dicotomía funcional
de los NMDARs depende de la localización subcelular de
estos receptores a nivel dendrítico. Así, la activación de los
NMDARs sinápticos gatilla acciones neuroprotectoras que
incluyen fosforilación de CREB, transcripción de BDNF,
aumentos de señalización vía ERK,
respuestas
antioxidativas, entre otros efectos pro-plasticidad y prosobrevida neuronal. Por otra parte,
los NMDARs
extrasinápticos estimulan vías de señalización, que se
oponen a las inducidas por NMDARs sinápticos, y gatillan
programas genómicos conducentes a una alteración
morfológica en dendritas, a disfunción mitocondrial, a
efectos pro-oxidativos y finalmente a la muerte celular. En
la presente conferencia se presentarán evidencias
experimentales, provenientes de modelos animales y de
cultivos neuronales, que sugieren que las etapas
tempranas y preclínicas de las enfermedades de Parkinson
(PD), de Huntington (HD) y de Alzheimer (AD), están
asociadas a una pérdida del balance de la actividad entre
NMDARs sinápticos y extrasinápticos a nivel dendrítico,
produciéndose de hecho un significativo aumento en la
funcionalidad
de
los
NMDARs
extrasinápticos.
Eventualmente, tal pérdida de balance se traduce en
disfunciones neuronales que contribuyen al inicio de los
cambios fenotípicos y trastornos neurodegenerativos
característicos de PD, HD y AD. El uso de antagonistas de
NMDARs extrasinápticos, como el Ifenprodilo y
Memantina, pueden revertir los cambios fenotípicos y
neurodegenerativos generados en estos modelos de PD,
HD y AD. Es probable entonces que una intervención
terapéutica muy temprana en pacientes clínicos con el
objetivo de aumentar la actividad de los NMDARs
sinápticos y disminuir la de los receptores extrasinápticos,
sea un importante aporte para el tratamiento en etapas
tempranas de las enfermedades de PD, HD y AD.
Adicionalmente, la señalización opuesta que genera la
activación de NMDARs sinápticos y extrasinápticos, debiera
sentar las bases para el desarrollo de nuevas terapias
contra trastornos neurodegenerativos en el SNC.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Correspondencia a: Dr. Gonzalo Bustos, Departamento de Biología Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile,
Santiago. Correo electrónico: gbustos@bio.puc.cl
Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(3): 9