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Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular y cáncer.
A.Nubiola. Unitat d´Endocrinologia i Nutrició
(No conflicto de intereses)
Fundació Hospital Universitari de L´Esperit Sant. Sta Coloma de Gramenet. Barcelona
Hipótesis de Neel (1962)
(Neel JV: Diabetes Mellitus: A “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”?.
Am J Hum Genet 1962,14:353-2)


Gen económico
(hiperinsulinémico)
El gen que permitió al ser humano sobrevivir en
un medio adverso, se convierte en su asesino
ante la abundancia
Diabetes Mellitus de tipo 2 : ?

Fenotipar

Fisiopatología

Comorbilidades

Tratamiento
Glucemia 126
HbA1 6,5%
Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013
DM tipo 2: subtipos

1.- DM2 clásica:

Insulinresistente + insulinopénia relativa
 IMC

2.- DM2 insulinopénica

Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopénia
 IMC

30,5
26,9
3.- DM2 hiperinsulinémica

Insulinresisténcia severa+ hiperinsulinémia
 IMC
33,5
80-90% DM2 Sobrepeso/obesidad
Phenotypes in type 2 diabetes, based on a National Survey
Beck-Nielsen, Denmark. Bardelona,EASD,2013
INSULINA: ANABOLISMO +
INSULINA
IGF-1
Hepatoesteatosis
Retención Na
IDL, LDL, VLDL
Via adrenérgica
Renina-Angiot
Obesidad
Musculación
Dislipémia
aterogénica
HTA
Neoplasias
fisiología (2º Medicina)
obesidad
DM tipo2
HTA
Dislipémia
aterogénica
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
HIPERINSULINEMIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular

Promueve factores clásicos
 Obesidad
 HTA
 Dislipémia aterogénica

Promueve factores no clásicos
 IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
 LDL pequeñas y densas (+ aterogénicas)
 Procoagulante (FIP)
 Factores de inflamación, disfunción endotelial…..
Circ J. 2004 Jan;68(1):47-52.
Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008 Nov;18(9):624-31.
A.Nubiola.Hipertension y riesgo vascular.2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 / insulinorresistente
¿Que tratar principalmente? (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)

Hiperglucémia

Microangiopatía (30%, si debut DM2 < 60a)
 Retinopatía,

Nefropatía, Polineuropatía
Hiperinsulinemia

Macroangiopatía
 IAM,
AVC isquémico, Arteriopatía obliterante)
50%, presentan ateromatosis ya en el diagnóstico DM
75% Causa de Muerte
Reaven G. Insulin resistance and coronary heart disease in
nondiabetic individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2012;32(8):1754-9
DM2: del glucocentrismo al adipocentrismo

Los grandes estudios de intervención centrados en el control intensivo de la glucemia no han
logrado demostrar una reducción de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos. Los dos
principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparición de
hipoglucemias graves*


ACCORD, ADVANCE, VADT
Los consensos y guías clínicas publicadas por diversas sociedades científicas: el algoritmo de
decisión se basa en la HbA1c**
 ADA,
EASD, AACE/ACE

En muchos casos, las estrategias de intensificación terapéutica recomendadas de forma preferente
por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute
negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso

Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardiológicos o
ancianos “frágiles”, cifras entre 7-9% serían aceptables, evitando las hipoglucemias.
.
JJ.Gorgojo. Dial Traspl. 2011;32:180-2. - vol.32 núm 04
Diagnóstico de hiperinsulinemia /IR
científico

Clamp euglicémico/hiperinsulinémico

Test de Matsuda

Test de HOMA-IR (>3-4)

FPG(mmol/L) x FPI (mU/L) /22,5

Insulina basal > 75%

Síndrome metabólico (NCEP/ATPIII)

Tgcd/HDL-Col: >3.0

IMC >30
práctico
DeFronzo.Am J Cardiol2011:108(Suppl):3B-24B
Sdme Metabólico: Causas

Predisposición genètica

Estilo de vida
 Sedentarismo
 Dietas
ricas en glúcidos
 Depresión-ansiedad
 (eating
carber)
Prevalencia de Sind. Metabólico
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular :
Primeras evidencias científicas
Insulin and cardiovascular disease. Paris Prospective Study.
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men. The baseline cohort included 7028 men, 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients. After a mean follow-up of 11 yr, 126 deaths ascribed to CHD were
reported. Major independent predictors of CHD death were blood pressure, smoking, plasma cholesterol
level, and fasting and 2-h postload plasma insulin level. Impairment of glucose tolerance, including overt
diabetes, did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for.
Diabetes Care. 1991 Jun;14(6):461-9. Fontbonne AM, Eschwège EM.
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular : Evidencia científica
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease.
CONCLUSIONS: High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men.
N Engl J Med. 1996 Sep 26;335(13):976-7.Després
JP, Lamarche B, Mauriège P, Cantin B, Dagenais
GR, Moorjani S, Lupien
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular : Evidencia científica
Helsinki Policemen Study. (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS: Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22year follow-up, and to a large extent independently of other CHD risk factors
*SAN ANTONIO HEART STUDY
Pyorala M. Circulation. 1998 Aug 4;98(5):398-404
*Diabetologia.1994: 34;416-422
Hiperinsulinemia y rcv:
conclusiones de los principales estudios

El estudio de Bressler et al. fue el primero en demostrar que los
pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulinémicos, en comparación con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas.*

Posteriormente, Reaven et al. corroboraban estos hallazgos**
*Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin resistance and
coronary artery disease. Diabetologia 1996,39.1345-50
**Reaven G. Insulin resistance, hypertension and coronary heart
disease. J Clin Hypertens 2003;5:269-274
Hiperinsulinemia y RCV

Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck*, Verona Diabetes** y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)***
*Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Meigd JB, et al. Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population: the Bruneck study. Diabetes Care 2007;30:318-24
**Bonora E, Formentini G,Calcaterra F, Lombardi S, Marini F, Zenari L, et al. HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects: prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study. Diabetes Care 2002;25:1135-41
***Howard G, O´Learly DH, Zaccaro D, Haffner S, Rewers M, Hamman, et al. for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation 1996;93:1809-17
Hiperinsulinemia y RCV

Múltiples estudios prospectivos, incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS)* y el estudio Botnia**, han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG, predice futura enfermedad cardiovascular (ECV),
aún después de ajustar para los diferentes factores de riesgo. De ese
modo, se estima que estos pacientes doblarían la incidencia de ECV,
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
*Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM. Homeostasis modelassessment of insulin
resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart
Study. Diabetes Care 2002;25:1177-84
**Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B,Lahti K, Nissen M, et al. Cardiovascular
morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes CARE
2001;24:683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatía isquémica

Yanase M. Circ J.2004;68(1):47-52. Insulin resistance and fasting
hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients
with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance.

Reaven G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(8):1574-9. Insulin resistance
and coronary heart disease in nondiabetic individuals.

Xun P, Wu Y, He Q. Am J Clin Nutr. 2013;98(6):1543-54. Fasting insulin
concentrations and incidence of hypertension, stroke and coronary heart
disease: a meta-analysis of prospective cohort studies
“Ticking Clock” Hypothesis
For
The “clock starts ticking”
Microvascular
complications
At onset of hyperglycemia
Macrovascular
complications
Before the diagnosis of
hyperglycemia
WHO. Diabetologia 1985;28:615-640; Haffner SM et al. JAMA 1990;263:2893-2898.
Hiperinsulinemia y DM2

Los individuos con IR, pueden mantener la normoglucemia durante
muchos años de su vida, a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulinémica por parte de las células beta
pancreáticas. Sin embargo, poseen cinco veces más posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales.

Incremento progresivo de la IR

fracaso relativo de las células beta pancreáticas
Weir GC, Bonner-Weir S. Five stages of evolving B-cell-dysfunction
during progression to diabetes. Diabetes 2004;53(12 suppl 3). S16-S21
Hiperinsulinemia:Factor de riesgo CV
Consecuencias en la práctica clínica diaria

Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia (?)

Obesidad central

Sdme metabólico

Pre-DM2

SOPQ

Hepatoesteatosis no alcohólica

Psoriasis

Cáncer?
Hiperinsulinemia: Factor de riesgo CV
Consecuencias en la práctica clínica diaria

Es necesario tratar la hiperinsulinemia?
 Dieta
(?)
 Ejercicio
(?)
 Fármacos
(?)
 Acarbosa
 Metformina
 GLP-1
 Glitazonas
Hiperinsulinemia y cáncer

En los últimos años, numerosos estudios clínicos y epidemiológicos
han relacionado hiperinsulinemia y cáncer. El mecanismo de esta
asociación, no se ha dilucidado por completo, aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B, Liritiano S, Nocera A, Posidente K, Nevolo M, Ventura
V. et al. Insulin resistance and cancer risk: An overview of the
pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res. 2012:
789174.doi:10.1155/2012/789174
Braun S, Bitton-Worms K, LeRoith D. The link between the metabolic
syndrome and cancer. Int J Biol Sci. 2011;7(7):1003-15
Hiperinsulinemia y cáncer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyó 33.230 varones, libres de cáncer, que fueron seguidos
durante 14 años, demostrando un aumento en el riesgo de muerte por cáncer superior al 56% en
pacientes con SM
Jagger JR. Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men. Eur J Cancer. 2009;45:1831-43
Un meta-análisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2, no reduciría el riesgo de cáncer, considerando que probablemente no sería la hiperglucémia la
principal responsable, sino la hiperinsulinemia de estos pacientes.
Johnson JA. Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes: a meta-analysis of major trials. Diabetologia 2011;54:25-31
El documento de consenso de 2010, presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podría estimular la carcinogénesis mediante la
estimulación de los receptores celulares IGF-insulina, al modo como lo hacen los estrógenos con el
cáncer de mama
Giovannucci E. Diabetes and Cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010;33:1674-85
Hiperinsulinemia y cáncer: Mecanismo

La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1, aumentando su síntesis
hepática por un lado y reduciendo las proteínas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro. Así, aunque la hiperinsulinemia puede, por si misma inducir crecimiento tumoral, la
mayoría de efectos mitogénicos y antiapoptósicos, son mediados por IGF-1

Arcidiacono B. Insulin resistance and cancer risk: An overview of the pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res. 2012:
789174.doi:10.1155/2012/789174
Otro mecanismo propuesto consistiría en la reducción de proteína transportadora de hormonas
sexuales, mediado principalmente por insulina, que incrementaría los niveles de estrógenos,
facilitando el crecimiento del cáncer de mama
Draznin B. Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia. Diabetology&Metabolic Syndrome. 2011;3:10
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM, con una producción excesiva de ácidos grasos
libres, interleukina-6, leptina, factor de necrosis tumoral-alfa y PAI, permitiría un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH. Obesity, type 2 diabetes and cancer: the insulin and IGF connection. Endocr Relat Cancer. 2012;19(5):19-45
Hiperinsulinemia y cáncer: Mecanismo
Sistema IGF-1 : Insulina, IGF-1, IGF-2
 IGFBP (3)

(rhGH)
Reducción de la apoptosis
 Incremento de la mitogénesis, proliferación celular

IL-6
 TNF-Alfa

Int J Biol Sci. 2011; 7(7): 1003–1015. S.Braun
Cancer y metformina

Disminución de la incidencia de cáncer en pacientes con DM2 que recibían tratamiento con
metformina

Evans JMM. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-1305

Notable reducción en el riesgo de cáncer en pacientes que recibían metformina, en comparación a
aquellos que recibían sulfonilureas o insulina

Libby G. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1620-1625

Un reciente meta-análisis observa una reducción del 31% en el riesgo de cáncer en pacientes con
DM2 que recibían metformina, en comparación a otros tratamientos

Decensi A. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and metaanalysis. Cancer Prev Res (Phila) 2010;3: 1451-1461

Se han publicado varios estudios con metformina, que han podido demostrar notables beneficios,
tanto en el control del crecimiento tumoral, como en la respuesta al tratamiento con quimio y
radioterapia

Stevens RJ. Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomised
clinical trials. Diabetologia 2012;55:2593-2603

Noto H. Cancer risk in diabetic patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7(3):e33411
Cancer y metformina: mecanismo

Metformina inhibiría el crecimiento tumoral mediante la activación de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK), o bien directamente, reduciendo niveles de insulinemia. En
este sentido destacan sendos meta-análisis que observan una reducción significativa, tanto
de cáncer colo-rectal, como cáncer de mama en pacientes con DM2 tratados con
metformina

Col NF. Metformin and breast cancer risk, a meta-analysis and critical literature review. Breast cancer Res Trat. 2012;135(3):639-46

Rattan R. Metformin: an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis. J Oncol 2012;2012:928127

Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2, con un
aumento en la incidencia de cáncer en estos pacientes

Mamtani R. Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer: a cohort study. J Natl Cancer Inst 2012;104:1411-1421

Chang CH. Oral insulin secretagogues, insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jul;97(7):170-7

Currie CJ. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(9):1176-7
Hiperinsulinemia y cáncer: estudio Origin

12.500 pacientes (DM2)// 6,2años.

Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mg/dl

Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2, no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de cáncer, pero tampoco los reduce en relación al grupo control .

Pero…………..

En el grupo tratado con glargina, el 50% recibían también metformina,y el 20%
discontinuaron la insulina, lo que dificulta la interpretación de los resultados.

Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (0,2-0,3 u/Kg), en
comparación a las que requieren habitualmente en clínica real los pacientes con
insulinorresistencia (>2u/Kg). Por supuesto, se observó un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina.
Hiperinsulinemia, RCV y Cáncer
Conclusiones

Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto
hiperinsulinémico, antes de que desarrolle las complicaciones
macrovasculares que comportan un incremento del riesgo
cardiovascular y, por supuesto, antes de que el paciente sea
diagnosticado de DM2. Probablemente, obtendríamos un beneficio
adicional en la reducción de determinados tipos de cáncer en estos
pacientes

En el momento de indicar un tratamiento farmacológico adecuado,
deberemos intentar normalizar la glucémia, sin empeorar la
hiperinsulinemia de estos pacientes. Por tanto, aquellos fármacos que
puedan condicionar incremento ponderal, fundamentalmente
sulfonilureas e insulina, deberían precribirse con precaución en estos
pacientes. Sin duda, la mejor opción sería la combinación de
metformina con buenos hábitos higiénico-dietéticos
MUCHAS GRACIAS
anubiola@hes.scs.es