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NEOADYUVANCIA Y PATOLOGIA TUMORAL DIGESTIVA: CANCER DE PANCREAS Javier Gallego Plazas Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Elche Orihuela, 13 de Junio de 2008 INTRODUCCION – Representa el 2% de todos los cánceres. – Responsable del 6% de las muertes por cáncer. – 90% Adenocarcinoma ductal. – Incidencia (10/100.000) = mortalidad. – Presentación en mayores de 60 años. CLASIFICACION ESTADIO CLASIFICACION 0 Tis, N0, M0 IA T1, N0, M0 IB T2, N0, M0 IIA T3, N0, M0 IIB T1-3, N1*, M0 III IV DISTRIBUCION POR POR ESTADIOS AL DIAGNOSTICO (%) SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS (%) 7.5 15.2 T4, N0-1, M0 29.3 6.3 Tis-4, N0-1, M1 47.2 1.6 Clasificación según sistema TNM del cáncer de páncreas (24). Abreviaturas: Tis, carcinom in situ; N0, ausencia de metástasis ganglionares regionales; M0, no metástasis a distancia; T1, tumor limitado a páncreas entre no mayor de 2 cms.; T2, tumor limitado a páncreas mayor de 2 cms.; T3, el tumor se extiende más allá de páncreas y no afecta tronco celíaco o arteria mesentérica superior; N1, metástasis ganglionares regionales; T4, el tumor afecta tronco celíaco o arteria mesentérica superior; M1, metástasis a distancia. * Los tumores con afectación ganglionar regional metastásica se consideran en ocasiones resecables quirúgicamente si los ganglios están localizados dentro del área de resección. CLASIFICACION ESTADIO CLASIFICACION 0 Tis, N0, M0 IA T1, N0, M0 IB T2, N0, M0 IIA T3, N0, M0 IIB T1-3, N1*, M0 III T4, N0-1, M0 IV Tis-4, N0-1, M1 CLASIFICACION CLINICA Resecable DISTRIBUCION POR POR ESTADIOS AL DIAGNOSTICO (%) SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS (%) 7.5 15.2 Localmente avanzado 29.3 6.3 Metastásico 47.2 1.6 Clasificación según sistema TNM del cáncer de páncreas (24). Abreviaturas: Tis, carcinom in situ; N0, ausencia de metástasis ganglionares regionales; M0, no metástasis a distancia; T1, tumor limitado a páncreas entre no mayor de 2 cms.; T2, tumor limitado a páncreas mayor de 2 cms.; T3, el tumor se extiende más allá de páncreas y no afecta tronco celíaco o arteria mesentérica superior; N1, metástasis ganglionares regionales; T4, el tumor afecta tronco celíaco o arteria mesentérica superior; M1, metástasis a distancia. * Los tumores con afectación ganglionar regional metastásica se consideran en ocasiones resecables quirúgicamente si los ganglios están localizados dentro del área de resección. DEFINICION – Definición de consenso de: • • • • Enfermedad resecable. Enfermedad resecable limítrofe. Enfermedad localmente avanzada. Enfermedad metastásica – Utilización sistemática de métodos punteros de estadificación. ESTADIFICACION • Estudios de extensión: – – – – – – – – Resonancia Magnética. Tomografía computarizada con contraste. Rx tórax (TAC). Ecografía endoluminal. ERCP. CA 19.9. Laparoscopia. PET. ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE CIRUGIA LOCALMENTE AVANZADA ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 R1 IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 R1 ¿ TRATAMIENTO ADYUVANTE ? IRRESECABLE TRATAMIENTO ADYUVANTE – Justificación: SV de 15% a 5 años con Cirugía. Recurrencia : 40% local 50% a distancia. – Requisitos: • Adecuada resección ganglionar regional (>10). • Estratificación según R0 – R1. • Control de calidad de: cirugía, análisis anatomopatológico. • Adecuado estudio de extensión pretratamiento. TRATAMIENTO ADYUVANTE – Quimioterapia adyuvante: Pre ESPAC-1 ESPAC-1 CONKO-01 – Quimiorradioterapia adyuvante: Estudios históricos. Metaanálisis. TRATAMIENTO ADYUVANTE – Quimioterapia adyuvante: Pre ESPAC-1 ESPAC-1 CONKO-01 – Quimiorradioterapia adyuvante: Estudios históricos. Metaanálisis. QT ADYUVANTE • Pre ESPAC-1: Estudio Tipo Bakkevold . Pancreas Ampulom Takada Pancreas V.Biliar Tto Nº Ptes. Total Panc FAM 61 Obs 31 MF→F po 508 Supervivencia DFS/PFS MOS % Sup. 23 23 m 37 24 11 m 23 p 0.02 2y OS 81 8.6% 11.5% 77 7.8% 18.0 5 y DFS p0.84 5y Os p=NS Obs Bakkevold. Eur J Cancer 1993. Takada. Cancer 2002. QT ADYUVANTE • ESPAC-1: Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med 2004. QT ADYUVANTE • ESPAC-1: Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med 2004. QT ADYUVANTE • CONKO-01: SLE media (IC 95%), meses SVG media, meses Gemcitabina Observación p* Gemcitabina Observación p* Todos 13.4(11.4-15.3) 6.9 (6.1-7.8) <.001 22.1 20.2 .06 R0 13.1 (11.6-14.6) 7.3 (5.9-8.7) <.001 21.7 20.8 .18 R1 15.8 (7.5-24.1) 5.5 (4.1-6.9) <.001 22.1 14.1 .07 N- 24.8 (6.8-42.7) 10.4 (6.4-14.3) .003 34.0 27.6 .04 N+ 12.1 (10.7-13.4) 6.4 (5.7-7.2) <.001 18.5 18.2 .44 T1-2 48.2 (0-96.8) 10.0 (4.4-15.5) .02 50.2 27.6 .28 T3-4 12.9 (11.5-14.3) 6.7 (5.9-7.5) <.001 20.5 19.1 .11 Oettle H, et al. JAMA 2007 ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 R1 ¿ TRATAMIENTO ADYUVANTE ? IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 IRRESECABLE TRATAMIENTO ADYUVANTE – Quimioterapia adyuvante: Pre ESPAC-1 ESPAC-1 CONKO-01 – Quimiorradioterapia adyuvante: Estudios históricos. Metaanálisis. QRT ADYUVANTE • Estudios históricos. Estudio Tipo Nº Ptes. Tto Total Panc Supervivencia DFS/PFS MOS % Sup. GITSG1985 Panc Split RT + 5Fu bolus Obs 43 21 22 48% 14% 2y DFS 20 11 p0.03 43 18 2y OS GITSG1987 Panc Split RT + 5Fu bolus 30 30 32% 18 43 EORTC 1999 Panc Periamp Split RT + 5Fu Bolus Obs 218 60 54 17.4 16 17.1 12.6 37 23 PFS meses P0.099 2y OS Kalser. Arch Surg 1985. GITSG. Cancer 1987 Klinkenbijl. Ann Surg 1999. QRT ADYUVANTE • Metaanálisis: – 875 Pacs. de 4 ensayos randomizados. (32% R1) – ESPAC 1 como factor determinante. – QT adyuvante reduce riesgo de muerte en 35% en R0 (p=0.001). • Incrementa riesgo de muerte en R1 en 4%. – QRT reduce riesgo de muerte en 28% en R1 (p=0.04) • Incrementa riesgo de muerte en R0 en 19%. Butturini G, et al. Arch Surg. 2008. ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE TRATAMIENTO ADYUVANTE – Recomendado tras resección. – RTOG/GITSG frente a EORTC. • EEUU frente a Europa. • Papel de la radioterapia (R1). • Gemcitabina de forma aislada. • Compañero ideal de la radioterapia. QRT ADYUVANTE – Puente entre RTOG/GITSG y EORTC: QT QRT QT RTOG 9704 442 Pacs. QRT: 5-Fu i.c. + 50.4 Gy. QT: 5.Fu vs gemcitabina. Gemcitabina “mejor” (p=0.09). Regine WF, et al. JAMA 2008. ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA ¿ NEOADYUVANCIA ? CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE NEOADYUVANCIA • Justificación: – – – – – – Vascularización y oxigenación intacta. Test in vivo de sensibilidad. Enfermedad micrometastásica. Optimización de tratamiento. Cumplimiento de tratamiento. Selección de pacientes. NEOADYUVANCIA • Expectativas de neoadyuvancia: RR Cáncer de mama. MTS heps CCR. Cáncer de recto. Cáncer de páncreas 75% 75% 80% 25% NEOADYUVANCIA Estudios monocéntricos: Estudio Pacs. Quimioterapia Radiot. Hoffman 53 5-FU + MMC 50.5 Gy 78% EE 45% Talamonti 20 Gemcitabina 36 Gy ND 85% Wolff 86 Gemcitabina 30 Gy 54% RP 74% Heinrich 28 CDDP+Gemc. ------- 13% PE 89% Varadhachary 11 Gemc. + BVZ 50.4 Gy 56% RPP 90 % Estudios aleatorizados: NINGUNO RR Resecc. Hoffman JP, et al. J Clin Oncol 1998. Talamonti MS, et al. Ann Surg Oncol 2005. Wolff R, et al. Proc. ASCO 21. Heinrich S, et al. J Clin Oncol 2008 Varadhachary et al, ASCOGI 2008 ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA ¿ NEOADYUVANCIA ? CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE LOCALMENTE AVANZADA • QT Paliativa: Estudio Fármacos Burris, 1997 Gemcitabina vs 5-Fu Herrmann, 2005 Gemcitabina ± Capecitabina Cunningham, 2005 Gemcitabina ± Capecitabina Louvet, 2005 Gemcitabina ± Oxaliplatino Moore, 2007 Gemcitabina ± Erlotinib ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ¿ ALTERNATIVAS ? LOCALMENTE AVANZADA • Alternativas: – Quimiorradioterapia: 5-Fu. Gemcitabina, Dobletes. – Radioterapia exclusiva. – Radioterapia y terapias dirigidas. – Tratamiento de inducción. LOCALMENTE AVANZADA • Alternativas: – Quimiorradioterapia: 5-Fu. Gemcitabina, Dobletes. – Radioterapia exclusiva. – Radioterapia y terapias dirigidas. – Tratamiento de inducción. LOCALMENTE AVANZADA – Quimio-radioterapia: 5-Fu. Estudio Fase Pacs. RT GITSG, 1091 III GITSG, 1985 III GITSG, 1988 III ECOG, 1985 III 111 117 25 73 70 31 26 47 144 60 Gy 40 Gy 60 Gy 60 Gy 60 Gy 54 Gy -40 Gy -- QT Ninguna 5-Fu 5-Fu 5-Fu Doxorr. 5-Fu+SMF SMF 5-Fu 5-Fu SV(m) SV 1a (%) SV 2a 5.2 9.6 9.2 8.4 7.5 6.5 5.1 5.1 6.5 10 40 40 41 19 32 32 5 10 10 12 6 6 13 LOCALMENTE AVANZADA – Quimio-radioterapia: Gemcitabina. Estudio Fase Pacs. Li, 2003 III 16 18 60 53 38 51 42 41 Crane, 2002 Retrs. CALGB, 2003 II Crane, 2001 II Okusaka, 2004 II Small, 2008 II RT 50.4Gy 50.4 Gy 30 Gy 30 Gy 50.5 Gy 30 Gy 50.4 Gy 36 Gy QT SV(m) SV 1a (%) SV 2a 5-Fu Gemcit. 5-Fu ic Gemcit. Gemcit. Gemcit. Gemcit. Gemcit. 6.7 14.5 9 11 8.2 11 9.5 31 56 0 15 5 28 73 - 94% LOCALMENTE AVANZADA – Quimio-radioterapia: Dobletes. Estudio Fase Willet, 2005 Rich, 2004 FFCD, 2008 I-II II Pacs. 32 109 RT QT 50.4 Gy 5-Fu + Gemcitab. 50.4 Gy Paclitx.+ Gemcitab. 5-Fu + oxaliplatino. SV(m) > 12 11.2 ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ¿ ALTERNATIVAS ? ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ALTERNATIVAS QRT . LOCALMENTE AVANZADA • Alternativas: – Quimiorradioterapia: 5-Fu. Gemcitabina, Dobletes. – Radioterapia exclusiva. – Radioterapia y terapias dirigidas. – Tratamiento de inducción. LOCALMENTE AVANZADA – Radioterapia exclusiva. • IMRT. • SRT – Radioterapia y terapias dirigidas. • Bevacizumab. • Cetuximab. • Erlotinib. ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ALTERNATIVAS QRT . ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ALTERNATIVAS QRT E.C. LOCALMENTE AVANZADA • Alternativas: – Quimiorradioterapia: 5-Fu. Gemcitabina, Dobletes. – Radioterapia exclusiva. – Radioterapia y terapias dirigidas. – Tratamiento de inducción. LOCALMENTE AVANZADA – Tratamiento de Inducción: • Justificación: Curación anecdótica de Enf. Localmente Avanzada. • Beneficios: Neoadyuvancia. • Inconvenientes: Infrecuente reducción de estadio. • Inducción previa a cirugía o previa a QRT. • “Se hace camino al andar”. LOCALMENTE AVANZADA • Tratamiento de inducción: RR Cáncer de mama. MTS heps CCR. Cáncer de recto. Cáncer de páncreas 75% 75% 80% 25% LOCALMENTE AVANZADA • Tratamiento de Inducción, Opciones: – Quimioterapia: TR como objetivo. Combinaciones. – Quimiorradioterapia. – Tratamiento secuencial. LOCALMENTE AVANZADA – Quimioterapia VS. Quimio-radioterapia QT Ref. N 1 181 Pacs. 2 119 Pacs. 3 50 Pacs. QRT Carácter Retrospectivo Prospectivo Prospectivo Tipo E.C. Fase II – III Fase II Fase II 1.- Huguet F, et al. J Clin Oncol. 2007 2.-Chauffert B, et al. Ann Oncol 2008 3.- Moureau-Zabotto L, et al. J Clin Oncol. 2008 ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ALTERNATIVAS QRT E.C. ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ALTERNATIVAS QRT E.C. ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA NEOADYUVANCIA: E.C. CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE ALTERNATIVAS QRT E.C. ESTRATEGIA TERAPEUTICA RESECABLE RESECABLE LIMITROFE LOCALMENTE AVANZADA CIRUGIA QT PALIATIVA R0 QT ADYUV. R1 QRT AYUV IRRESECABLE QRT NEOADYUVANCIA Y PATOLOGIA TUMORAL DIGESTIVA: CANCER DE PANCREAS Javier Gallego Plazas Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Elche Orihuela, 13 de Junio de 2008
