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Pre-especificación del análisis estadístico.
Definición de las distintas poblaciones de análisis.
Análisis por protocolo, Análisis por Intención de
tratar y análisis por intención de tratar
modificado
Iñaki Pérez
Senior Statistician
Servei de Malalties Infeccioses
Hospital Clínic de Barcelona
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Índice
2





Introducción
Poblaciones
 Intención de tratar
 Por protocolo
 Seguridad
 Papel de las diferentes poblaciones
Datos faltantes (Missing data)
Ejemplos
Conclusiones
Introducción
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Proceso de selección de los sujetos
3
Población
General
Expuesta a tto.
Pre-selección
Criterios de Inclusion
/Exclusión
Evaluada
Reclutada
No Abandono
Randomización
Fallo Screening
Tratamiento
Pre-Randomización
Adhesión al protocolo
Post-Randomización
Introducción
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Poblaciones de análisis
4

Si todos los sujetos aleatorizados



Cumplieran todos los criterios de inclusión
Siguieran todos los procedimientos del protocolo
sin pérdidas de seguimiento
Tuvieran todos los datos completos
La población para el análisis estadístico estaría constituida por
todos los sujetos aleatorizados
Introducción
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Evolución de los sujetos
Sin embargo, en muchos EECC un número más o menos grande
de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un
tratamiento presentan durante la fase experimental:








5
Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.
Diagnósticos incorrectos.
Incorrecta asignación al tratamiento.
Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s).
Insuficiente observancia del tratamiento
No finalización del estudio, debido a: Pérdidas de
seguimiento, Acontecimientos adversos, Falta de eficacia
del tratamiento.
Pérdida
de
datos
o
datos
erróneos
(errores
administrativos)
Reasignación a otro tratamiento
Introducción
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Definición de poblaciones en protocolo
6
La exclusión del análisis estadístico de estos sujetos puede
inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento
más que a otro.
Por tanto, en el protocolo se deben definir:
•
Las desviaciones
poblaciones
de
protocolo
que
definirán
•
Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir
en el(los) análisis principal(es)
•
El tratamiento de los datos faltantes (missing data)
las
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Definición de poblaciones
7
Población aleatorizada
Población de
seguridad
Població
n ITT
PP
Toma de medicación
Mínima valoración eficacia
Desviaciones de protocolo
Introducción
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Definición de poblaciones según fase
8

Fases Iniciales: estudios exploratorios.

Objetivo: Maximizar la posibilidad de detectar
un efecto.
• Criterios de selección muy restrictivos.
• Pequeño subgrupo de la población diana
final.

Fases Finales: estudios confirmatorios

Objetivo: Evaluación definitiva para extrapolar a
población general.
• Criterios de definición amplios.
• Población similar a población diana.
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Población de Intención de Tratar (ITT) (1)
9
Definición :
Grupo de sujetos constituido por todos los sujetos aleatorizados
Los sujetos aleatorizados se pueden excluir de la Población ITT
únicamente bajo muy concretas circunstancias.
Objetivo :
• Minimizar sesgos de selección de la población
• Maximizar la similitud con la práctica general
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Población ITT (2)
10

La Población ITT es el grupo de sujetos que más se acerca
al ideal del principio de intención de tratar (intention-totreat principle, ITT) de incluir en el análisis a todos los
sujetos aleatorizados

Principio de intención de tratar (ITT principle): Este
principio implica que los sujetos asignados (aleatorizados)
a
un
grupo
de
tratamiento
deberían
ser
seguidos,
evaluados y analizados como miembros de este grupo, con
independencia de su observancia al tratamiento planeado
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Población ITT (3): exclusiones aceptadas
11



Criterios de elegibilidad
 La detección de las violaciones de elegibilidad puede
ser objetiva
 Todos
los sujetos fueron sometidos al mismo
escrutinio para la eligibilidad
 Todas las violaciones que afecten a un mismo criterio
son excluidas
No exposición al tratamiento
 Si el inicio a la exposición al tratamiento no depende
del hecho de conocer el tratamiento asignado
Falta de datos post-randomización
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Población por Protocolo (PP) (1)
12
Definición:
Subgrupo de sujetos de la Población Intención de Tratar (Full
Analysis Set) que más han cumplido los procedimientos
(normas) especificados en el protocolo y que está caracterizado
por criterios como los siguientes:
•
cumplimiento de una mínima exposición al régimen de
tratamiento
•
disponibilidad de valores de la(s) variable(s) principal(es)
•
ausencia de violaciones mayores del protocolo, incluyendo los
criterios de selección
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Población por Protocolo (PP) (2)
13
Objetivos :
 Maximizar la oportunidad para un nuevo tratamiento de
mostrar eficacia y refleja más fielmente el modelo
científico estudiado
 El test de hipótesis y la estimación de la magnitud del
efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser
grande
 Otros nombres: Casos válidos, Muestra de sujetos
evaluables, Muestra de eficacia
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Población PP (3): violaciones de protocolo
14






Errores en la asignación del tratamiento
El uso de medicación excluida
Baja observancia del tratamiento
Pérdidas de seguimiento
Missing Data (datos faltantes)
Se deben estudiar las frecuencias de aparición de estos
problemas entre los grupos de tratamiento, así como el
momento en el que ocurren
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Población de Seguridad
15
Definición
Todos los sujetos aleatorizados que hayan tomado una dosis de
medicación del estudio
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Definición de poblaciones
16
Planificación clínica
Elaboración Protocolo
Diseño CRD
Recogida y gestión de datos
Base de datos definitiva
Informe estadístico
Informe clínico
Plan de análisis
Estadístico (PAE)
ó
Database Lock
Report (DBLR)
y
Durante la reunión de
Cierre de base de datos
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Papel de las diferentes poblaciones (1)
17

Estudios confirmatorios (pivotales):




Poblaciones: ITT y PP
Comparar y discutir los resultados de los dos
análisis
Cuando los resultados del análisis de las dos
poblaciones son similares, se incrementa la
confianza (robustez) en los resultados del estudio
La exclusión de una proporción substancial de
sujetos de la población PP, puede poner en duda la
validez del estudio
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Papel de las diferentes poblaciones (2)
18


Estudios de superioridad
 La población ITT se utiliza en el análisis primario o
principal, debido a que tiende a evitar las estimaciones
sobre-optimistas de eficacia, ya que la inclusión de los
no cumplidores, generalmente, disminuye la estimación
del efecto del tratamiento
 La población PP se utiliza como análisis de sensibilidad
(generalmente para la(s) variable(s) principal(es))
Estudios de equivalencia o no-inferioridad
 La utilización de la población ITT es, en general, no
conservadora y su papel se debería considerar con
mucho cuidado
 Se recomienda, analizar las dos poblaciones (ITT y PP)
y comparar los resultados pero focalizando los
resultados en la población de PP
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Papel de las diferentes poblaciones (3)
19
En resumen :
Resultado ITT
Resultado PP
Interpretación
Positivo
Positivo
Positivo
Positivo
Negativo
Negativo
Negativo
Positivo
 Explorar la razón de esta discrepancia
 Considerar seriamente la posibilidad de una conclusión
positiva
Negativo
Negativo
Negativo
Poblaciones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Papel de las diferentes poblaciones (3)
20
DATOS FALTANTES (MISSING DATA)
Introducción
Poblaciones
Datos faltantes (Missing data)
Ejemplos
Conclusiones
Datos faltantes (missing data)
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Datos faltantes (missing data)(1)
22



¿Qué son los datos faltantes? ¡¡¡¡¡ Casillas vacías en los
CRDs!!!
Viola el principio de la estricto principio de la ITT
La posibles causas son, por ejemplo :





Pérdida de seguimiento
Fracaso o éxito terapéutico
Acontecimiento adverso
Traslado del sujeto
No todas las razones de abandono están relacionadas
con el tratamiento
Datos faltantes (missing data)
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Datos faltantes (missing data) (2)
23

Afectando a :

Solo un dato

Varios datos en una visita

Toda una visita

Varias visitas

Toda una variable

Todas las visitas tras la inclusión
Datos faltantes (missing data)
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Datos faltantes (missing data) (3)
24

Por qué son un problema? Potencial fuente de
sesgos en el análisis




Tanto mayor cuanto mayor la proporción de datos
afectados
Tanto más sesgo cuanto menos aleatorios
Tanta más interferencia cuanto más relacionados
con el tratamiento
Impide la ITT
Datos faltantes (missing data)
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Datos faltantes : métodos de tratamiento (1)
25

No tratar los datos faltantes



Utilizar únicamente los valores disponibles (Available
Data Only, ADO/Complete case analysis)
Útil para el análisis de sensibilidad
Imputación


Derivación de valores
• Last Observation Carried Forward (LOCF)
• Basal Observation Carried Forward (BOCF)
• Best or worst case imputation
Estimación de valores
• Media de la serie
• Mediana de la serie
• Tendencia lineal
• Imputación múltiple
Datos faltantes (missing data)
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Datos faltantes : métodos de tratamiento (2)
26
Sujetos con valores missing en la variable de eficacia
Paciente
Visita basal
Visita 1
0010
75
72
0005
76
78
0101
80
0201
81
0060
78
75
Randomización
Inicio del tratamiento
Visita 2
75
Visita 3
Visita 4
60
55
70
66
78
80
Datos faltantes (missing data)
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Datos faltantes : métodos de tratamiento (3)
27
Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward)
Paciente
Visita basal
Visita 1
Visita 2
Visita 3
Visita 4
0010
75
72
72
60
55
0005
76
78
78
78
78
0101
80
70
66
0201
81
78
80
0060
78
75
75
Excluido de las poblaciones ITT y PP
Randomización
Inicio del tratamiento
Datos faltantes (missing data)
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Datos faltantes : métodos de tratamiento (4)
28
Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward)
Paciente
Visita basal
Visita 1
Visita 2
Visita 3
Visita 4
0010
75
72
72
60
55
0005
76
78
78
78
78
0101
80
80
80
70
66
0201
81
75
75
78
80
0060
78
78
78
78
78
Randomización
Inicio del tratamiento
EJEMPLOS
Introducción
Poblaciones
Datos faltantes (Missing data)
Ejemplos
Conclusiones
Ejemplos
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Ejemplo 1 : Descripción de poblaciones (1)
Distribución de pacientes en revisión en ciego :
All
Randomised population
Yes
No
All
Safety population
%
Without Efficacy assessment
%
ITT population
Violation of one of the inclusion / non inclusion
criterion after the randomisation
Treatment incorrectly administered
Non-compliant patient
Deviations from the planned calendar
Do not attend to the schemed visits
Withdrawal different from failure
Forbidden medication
PP population
All
%
30
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
283
93.40
20
6.60
303
All
283
100.00
5
1.77
277
97.88
8
2.83
5
1.77
2
0.71
4
1.41
3
1.06
14
4.95
18
6.36
258
91.17
283
100.00
Ejemplos
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Ejemplo 1 : Descripción de poblaciones (2)
Distribución de pacientes en revisión en ciego en el informe estadístico:
Treatment
1
Safety population
All
70
69
74
283
100
100
100
100
2
3
.
.
5
%
2.86
4.29
.
.
1.77
68
67
69
73
277
%
97.14
95.71
100
98.65
97.88
1
1
3
3
8
%
1.43
1.43
4.35
4.05
2.83
ITT population
Violation of one of the inclusion / non inclusion
criterion after the randomisation
Treatment incorrectly administered
.
1
1
3
5
%
.
1.43
1.45
4.05
1.77
1
.
1
.
2
%
1.43
.
1.45
.
0.71
2
.
.
.
2
%
2.86
.
.
.
0.71
Non-compliant patient
Incorrect filling in of the diary
Deviations from the planned calendar
.
2
2
.
4
%
.
2.86
2.90
.
1.41
2
1
.
.
3
%
2.86
1.43
.
.
1.06
Do not attend to the schemed visits
Other
.
.
1
1
2
%
.
.
1.45
1.35
0.71
6
5
1
2
14
%
8.57
7.14
1.45
2.70
4.95
4
2
10
2
18
%
5.71
2.86
14.49
2.70
6.36
64
64
64
66
258
%
91.43
91.43
92.75
89.19
91.17
Withdrawal different from failure
Forbidden medication
N
%
4
70
Without efficacy assessment
All
3
100
%
PP population
31
2
70
70
69
74
283
100
100
100
100
100
Ejemplos
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (1)
32
Distribución de pacientes :
Pegaptanib Sodium
0.3 mg
1 mg
3 mg
Sham
All-randomized
144 (100%)
147 (100%)
147 (100%)
148 (100%)
Safety
144 (100%)
146 (99%)
143 (97%)
145 (98%)
Intent to treat
144 (100%)
146 (99%)
143 (97%)
144 (97%)
Per-protocol
142 (99%)
141 (96%)
139 (95%)
139 (94%)
Week 54 observed
132 (92%)
131 (89%)
125 (85%)
133 (90%)
Number of Patients
(%)
EOP1004:
Ejemplos
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (2)
33
Distribución de pacientes :
All-randomized
Patients with a
randomization
code
1208
(100%)
Patients withdrawing before treatment
Safety
Receiving Any Study
Medication
1190
(99%)
Intent to treat
Receiving Study
medication and a
Baseline VA
1186
(98%)
Per-protocol
…and without a
Major Protocol
Violation
1144
(95%)
Per Protocol Week
54 observed
…and with a Week
1055
(87%)
Patients without Baseline VA
No Major Protocol Violation
E.g., Cataract
E.g., Only a Baseline VA
Ejemplos
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (1)
34
Diseño
 Cirugía vs Tratamiento Médico en estenosis carotidea
bilateral (Sackket et al., 1985)
 Variable principal: Número de pacientes que presenten
TIA, ACV o muerte
 Distribución de los pacientes:




Pacientes aleatorizados:
167
Tratamiento quirúrgico:
94
Tratamiento médico:
73
Pacientes que no completaron el estudio debido
a ACV en las fases iniciales de hospitalización:
• Tratamiento médico:
• Tratamiento quirúrgico :
1 paciente
15 pacientes
Ejemplos
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (2)
35
Primer análisis que se realiza :

Población Por Protocolo (PP):
Pacientes que hayan completado el estudio

Análisis



Tratamiento quirúrgico:
43 / (94 - 15) = 43 /
79 = 54%
Tratamiento médico:53 / (73 - 1) = 53 / 72 =
74%
Reducción del riesgo:
27%, p = 0.02
Ejemplos
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Ejemplo 2 : Incorrecto uso de poblaciones (3)
36
El análisis definitivo queda de la siguiente forma :

Población Intención de Tratar (ITT):
Todos los pacientes aleatorizados

Análisis



Tratamiento quirúrgico:
58 / 94 = 62%
Tratamiento médico:54 / 73 = 74%
Reducción del riesgo:
18%, p = 0.09
Conclusiones:
 La población correcta de análisis es la ITT
 El tratamiento quirúrgico no ha demostrado
ser significativamente superior al tratamiento médico
CONCLUSIONES
Introducción
Poblaciones
Datos faltantes (Missing data)
Ejemplos
Conclusiones
IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico
Conclusiones
38

Definir claramente en el protocolo las poblaciones de
análisis y el tratamiento de los datos faltantes

Establecer las definiciones en función de:

Objetivos

Características

Diseño

Justificar detalladamente, antes de abrir los códigos de
randomización, las exclusiones de las poblaciones ITT,
PP y seguridad (Blind Data Review Meeting, BDRM)

Evitar los datos perdidos y utilizar
minimicen la falta de información
diseños
que