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Betalactamasas de espectro
extendido (BLEEs)
Lorena López Cerero
Anillo betalactámico activo
¿Qué es una
betalactamasa?
Anillo betalactámico inactivo
¿Cómo surgieron las betalactamasas?
¿Ecosistemas acuáticos?
Microorganismos
productores de
betalactámicos
Bacterias patógenas
Bacterias saprofitas
Ampicillin
Evolución de las betalactamasas en
bacilos gramnegativos
1963 1965
1970s
TEM-1
E.coli
S.paratyphi
1983 2000
ESBL
en Europa
TEM-1
Se detectan en
28 BGN
2004
Emergencia de
clones
Diseminación epidemicos
de CTX-M
Clasificación de las betalactamasas
• Molecular o de Ambler
– 4 clases moleculares A-D
• Funcional o de Bush-Jacoby-Medeiros
– 4 grupos funcionales 1-4
•2
– 2b
» 2be
Clasificación de Ambler
β-lactamasas
Sitio activo
Secuencia
nucleotídica
Serina-enzymas
Zinc-enzymas
C
B
A
D
¿Qué quiere decir espectro extendido?
Espectro de actividad
Grupo
funciona
l
Aminopenicilinas
C1G
2b
X
X
2be
X
X
C2G
C3G
Monobactanes
X
X
X
• An ESBL is any β lactamase, ordinarily
acquired and not inherent to a species,
that can rapidly hydrolyse or confer
resistance to oxyimino cephalosporins
– David Liverpool 2008
NOMENCLATURA VARIADA
NOMBRE
Año en el
que se
detectó
Origen
BLEEs
tradicionales
SHV
1983
Sulphhydryl variable
TEM
1985
Paciente: Temoneira
BLEEs recientes
CTX-M
1989
Cefotaximasa-Munich
OXA BLEEs
OXA
1991
Hidrolisis de oxacilina >penicilina
PER
1991
Pseudomonas extended resistance
VEB
1996
Vietnam extended-spectrum b-lactamase
GES
1998
Guyana ESBLS
BES
1996
Brazilian ESBLs
BLEEs minoritarias
Principales BLEEs
TIPO
De donde proceden
Variantes
Las más
freuentes
TEM
Mutaciones de TEM-1
de E. coli
140
TEM-10, TEM12, TEM-26
SHV
Mutaciones de SHV1/11 de K pneumoniae
41
SHV-12, SHV-5
CTX-M
Cromosoma de
Kluyvera spp
132
CTX-M-14, CTXM-3, CTX-M-2,
CTX-M-15
BLEEs “tradicionales”: grupo SHV
CROMOSOMA
IS26
SHV-1/11
PLASMIDO
IS26
BLEEs “tradicionales”: SHV
BLEEs “tradicionales”: SHV
Evolución del grupo SHV
Ford et al. Antimicrob Chemother. 2004
BLEEs “tradicionales”: TEM
Baraniak et al.
Antimicrob Agents Chemother
2005
Nuevas BLEEs: CTX- M
• Kluyvera ascorbata
– CTX-M-1
– CTX-M-2
(CTX-M-1, CTX-M-15, CTX-M-32)
(CTX-M-4, CTX-M-20)
• Kluyvera georgiana
– CTX-M-9
– CTX-M-8
• ¿especie?
– CTX-M-25
(CTX-M-9, CTX-M-14)
Movilización de CTX-M
Los entornos reflejan la historia de su mobilización…
Vehículo
Transposon (Tn)
Secuencia de
inserción (IS)
Enzima
Origen
Tn3
TEM
E. coli
IS26
SHV
K. pneumoniae
CTX-M-14
K. georgiana
ISEcp1
CTX-M-15
CTX-M-3
K. ascorbata
CTX-M-10
Integron (In)
CR1
IN35 (sul-type In)
Fago
CTX-M-9
CTX-M-2
CTX-M-10
CTX-M-10
K. georgiana
K. ascorbata
K. ascorbata
Cambio de evolución
CTX-M
K. pneumoniae
E. coli
SHV
TEM
Año 2000
Romero et al.
Long term study
Clin Microbiol Infect 2005
Diseminación de CTX-M
% de aislados BLEE productores de enzimas tipo CTX-M
País
Año
E. coli (%)
K. pneumoniae (%)
Referencia
España
2002
52,3
12,5
Hernández et al AAC 2005
Canada
2000
6,3
13,7
Molvey et al AAC 2004
Argentina
2000
80,0
50,0
Quinteros et al. AAC 2003
Italia
2003
54,8
12,3
Luzzaro et al. JCM 2006
Taiwan
2003
89,7
58,5
Yan et al. AAC 2006
Diferencias entre E. coli y Klebsiella BLEE
K. pneumoniae BLEE
E. coli BLEE
Epidemiología
Acquirido en el hospital
Frecuentes brotes
Acquirido en el hospital o
en la comunidad
Ingresos previos
Residencias de ancianos
Viajes a zonas endémicas
Características
intrínsecas
Diabetes mellitus
Neoplasias
Edad mayor
Diabetes mellitus
Infarto
ITU recurrente
Factores
extrínsecos
Estancia hospitalaria
Cateter venoso central
Cateter urinario
Otros invasivos
Maniobra urológica
Cateter urinario
Antibióticos
previos
Cefalosporinas
Fluorquinolonas
Cefalosporinas
Aminopenicilinas
Métodos de detección
• En ocasiones no aumentan mucho el valor de CMI
• Puede confundirse con otros mecanismos
• Todas las BLEEs se inhiben con ac. clavulánico
Jarlier V et al: Rev Infect Dis 1988
Medios selectivos
diferenciales
Tiras impreganadas de inhibidores
¿Por qué es importante detectar estos
enzimas?
• Vigilancia epidemiológica
• Fracaso terapéutico cuando se utilizan cefalosporinas
de 3ª generación
Opinión antes del 2000
Prevalencia de enterobacterias BLEE en EEUU muy baja (1,2%)
La mayoría de los casos respondían al tratamiento con betalactámicos
No se observan fallos terapéuticos
• “it may not be clinically necessary or cost-effective at this time to institute
additional testing on a routine basis to detect ESBL production in all
clinical isolates of the family Enterobacteriaceae.”
A partir del año 2000
MIC (µg/ml)
Fallo
3rd gen cef
8S
100% (6/6)
4S
67% (2/3)
2S
33% (1/3)
≤1 S
27% (3/11)
Total
54% (15/28)
Mortalidad a los 14 días
33% (2/6)
0 (0/3)
0 (0/3)
18% (2/11)
Cefalosporinas
Nº aislados
WT
BLEE
pAmpC
BLEE/pAmpC
+porina
0,12 0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
2003-5, CLSI
Cefotaxima ≤ 8 mg/l
Ceftazidima ≤ 8 mg/l
Kohner et al.
J Clin Microbiol 2009
2010, CLSI
Cefotaxima ≤ 1 mg/l
Ceftazidima ≤ 4 mg/l
Si BLEE+
Cefalosporinas R
Si BLEE+
Cefalosporinas R
CMI Cefotaxima (mg/l)
Nº aislados
Cambio en enero 2012
0,12 0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
CMI Cefotaxima (mg/l)
2012, CLSI
Cefotaxima ≤ 1 mg/l
Ceftazidima ≤ 4 mg/l
Si BLEE+
Cefalosporinas R
22 casos de
bacteremia por E. coli
productor de CTX-M14, -3, -27
CMI (mg/l)
Ceftazidima
Nº casos
Fallo terapeútico con ceftazidima
8
2
0
4
5
1
2
10
1
1
2
1
0,5
3
1
Total < 4
15
3 (20%)
Bin et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2006
Paterson et al. J Clin Microbiol 2001
Microorganismo
K. pneumoniae
E. coli
Cefotaxima Nº casos
CMI (mg/l)
Fallos con
cefotaxima/ceftriaxona
0,5-1-4
10
5
0,5-1
1
0
Ho et al. Scand J Infect Dis 2002
6 pacientes con bacteremia por E. coli productor de CTX-M
Spain: GEIH-BLEE projects
0,5% 2000
4% 2006
33% Community acquired
86% ST131
Hernández et al. Antimicrob Agents Chemother 2005
Díaz et al. J Clin Microbiol 2010
ST131 E. coli in Spain
2009: 500 consecutives E. coli from 5 hospital (January-February
Previous treatment
Resistant to:
ST131
3 clones
cotrimoxazol
18%
32%
Fluorquinolones
26%
38%
Amox/clav
15%
15%
ESBL
16%
19%
>3 drugs class
23%
30%
Amoxycillin/clavulanate (OR: 2.07;95%CI: 1.08–3.96)
fluoroquinolones (OR: 2.48;95%CI: 1.41–4.34)
Blanco et al. J Antimicrob Chemother 2011
López-Cerero et al. J Antimicrob Chemother 2013
Conclusiones
•Se ha producido un aumento espectacular d ela prevalencia
de enterobacterias productoras de BLEE en todo el mundo
•Este cambio se ha producido sobre todo en E. coli y debido a
la diseminación de enzimas CTX-M
•Actualmente no disponemos de información clínica suficiente
de la respuesta terapeútica con los actuales puntos de corte