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CELULAS MADRE
Y REGENERACION
MIOCARDICA.
Dra. Elvira Dorticós
Instituto de Hematología e
Inmunología
2007
Dogma” el corazón es un tejido terminal,
sin capacidad de autorenovación.”
• Existen evidencias de que el
miocardio puede regenerarse a partir
de células madre cardiacas
• Los miocitos cardiacos pueden dividirse durante
la vida adulta
• El remodelado cardiaco, en el caso de la
estenosis aortica, puede ser por proliferación
de las células madres.
• El quimerismo encontrado en pacientes
trasplantados de corazón puede representar
un mecanismo de auto renovación.
Existe proliferación celular en el
miocardio normal y dañado
•
En los dos últimos años se han comunicado poblaciones de células cardiacas
primitivas con capacidad de diferenciarse hacia cardiomiocitos, regenerar las áreas
de IM o ambas cosas.
•
Entre ellas una denominada como población lateral, o "side population” cardiaca
(SPC), están presentes en el corazón adulto normal y son capaces de diferenciarse
desde el punto de vista bioquímico y funcional, hacia cardiomiocitos maduros y por
tanto identifica a esta SPC como una fuente de progenitores cardiacos diferentes
•
La relación entre los diversos tipos de progenitores cardiacos no esta clara, al igual
que los mecanismos por los que se mantiene una reserva de CPC bajo condiciones
normales y patológicas.
• El origen puede ser: células cardiacas residentes en el corazón y/o
procedentes de fuentes extracardiacas.
Porque no son suficientes para
reparar el tejido dañado?
• Tienen una capacidad de proliferación y de reparación miocárdica
limitada
• Se movilizan durante la fase aguda de un IM, pero no alcanzan la
maduración necesaria para incorporarse al miocardio dañado
• La falta de riego sanguíneo en el área afectada reduce el número
de células madre cardiacas que pueden llegar al sitio ocluido
• La incapacidad de las células madre cardiacas para reparar
el miocardio dañado ha dado lugar a que se busquen
células procedentes de otras fuentes, tanto para producir
miogénesis como angiogénesis
Medicina regenerativa
• Se basa en el empleo de la terapia celular
y en la ingeniería de tejidos para sustituir
las células dañadas de un órgano por
células sanas procedentes de otros
• Se fundamenta en la capacidad de las
células madres de convertirse en células
especificas de diferentes tejidos
• Constituye una importante revolución en
el campo de la medicina.
Células propuestas para la
regeneración cardiaca
• Mioblastos esqueléticos
• Fibroblastos
• Células del músculo liso
• Miocitos fetales
• Células embrionarias
• Células adultas de la médula ósea
Células empleadas para la
regeneración cardiaca
Características
Mioblastos
autólogos
Mioblastos
alogénicos
Cel madre
hematopoyéticas
Cel
embrionarias
Inmunosupresión
_
+
_
+\_
Carcinogénicas
_
?
_
++
Disponibilidad
+
+\_
++
+\_
Transformación en
miocitos
(plasticidad)
+
+
+
+
Arritmogenésis
+
+
_
_
Problemas éticos
_
+\_
_
++
CÉLULAS MADRE PRESENTES EN LA MÉDULA ÓSEA
•Hematopoyéticas
•Mesenquimatosas (estromales)
•Células laterales (En citofluorometría)
•Ovales (originan células hepáticas y epitelio biliar)
•MAPC (Multipotent Adult Progenitor Cells)
Mecanismos de acción
• Transdiferenciación de las células
trasplantadas (Plasticidad)
• Efecto paracrínico:
aumento de la
angiogénesis por liberación de múltiples factores
de crecimiento (factor de crecimiento endotelial,
factor-1 derivado de células estromales etc
Métodos de utilización de las
células madre
• Colocadas en medios de cultivos con
medios que propicien su diferenciación
hacia otros tejidos.
• Cultivadas para aumentar su número.
• Procesadas para extraer la fracción de
células con marcadores de células madre.
• Células madres sin procesar o sea sin
fraccionamiento
• Células madres movilizadas hacia la
sangre periférica mediante citocinas.
FORMAS DE
ADMINISTRACION
• Como terapia única
o
• Conjuntamente con una cirugía
de revascularización coronaria y/o
angioplastia.
MOMENTO DE LA
ADMINISTRACION
• En patologías agudas, como en el infarto
agudo del miocardio, traumas cardiacos.
• Enfermedades crónicas
Cardiopatía isquémica crónica,
miocardiopatias dilatadas , cardiopatía en el
curso de la enfermedad de Chagas etc.
VIAS DE ADMINISTRACION
•
TRANSVASCULAR
1.
2.
3.
Intracoronaria conjuntamente con revascularización
Intravenosa
Movilización desde la sangre periférica, con o sin
inyección posterior en el miocardio
•
INYECCION DIRECTA EN EL MUSCULO
CARDIACO
1.
2.
3.
Transepicardica conjuntamente con cirugía
Transendocardica
Inyección a través de las venas coronarias
FFORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LAS CÉLULAS
MADRE EN CARDIOPATÍAS
Medicina regenerativa y
corazón
• Este proceder fue considerado por la
American Heart Association entre los 10
avances mas relevantes en el año 2002.
Objetivos:
1. Reemplazar los miocitos dañados
necróticos e hipofuncionantes por
miocitos funcionantes (miogénesis)
2. Mejorar la angiogénesis y la
vascularización del corazón dañado
3. Mejorar la función contráctil del corazón
FUENTES DE OBTENCION
Medula ósea
Empleada en la mayoría de los
trabajos
CP de la sangre periférica
movilizadas con Factor de
Crecimiento Granulocítico e
inyectadas por via IC o
Intramiocardica
Fácil acceso. No riesgo anestésico.
En un estudio se encontró mayor
numero de reestenosis cuando se
inyectó intracoronaria
Movilización con citocinas
Su uso puede extenderse
fácilmente. Su efectividad es
incierta, aunque está de nuevo
ganando popularidad
Células del cordón umbilical
Experimental
Inyección directa de factores
de crecimiento
Experimental
Estudios clínicos utilizando celulas madre inyectadas
por via intracoronaria
Autores
Enfermedad
Tipo de célula
PAC/
control
Strauer
2002
IMA
MO CD133+
10/10
Mejoría de función y
viabilidad,
perfusión.,motilidad
regional
FEVI, VDF del VI
Assmus
TOPCARE-AMI
2002 y 2004
IMA
Cel MN-MO
Y
Cel MN movilizdas hacia
la SP
29/11
FEVI
VSF
Motilidad regional
Tamaño del infarto
VDSF del VI
Wollert
2004
BOOST
IMA
Cel MN-MO
30/30
FEVI,
Motilidad regional
Tamaño del infarto,
VDF del VI
Chen
2004
IMA
CM-MO
34/35
Motilidad regional
FEVI
Tamaño del infarto,
VDFVI
Fernández-Aviles
2004
IMA
Cel MN -MO
20/13
FEVI
Movilidad pared
30/11
Resultados
Mejoría
Sin cambio
Mejoría significativa
Mejoría significativa
Estudios clínicos utilizando celulas madre
inyectadas por via intracoronaria( cont)
Autores
Enfermedad
Tipo de célula
Pac/
control
Kuethe
2004
IMA
Cel MN-MO
5/0
Vanderheyen
2004
IMA
MO
CD 133+
12/10
Janssens
2006
IMA
Cel MN-MO
REPAIR-AMI
2006
IMA
Cel MN-MO
Mejoría
Resultados
Sin cambios
FEVI
Movilidad pared
No Mejoría significativa
FEVI
Perfusión
Mejoría significativa
33/34
Aleatorio
Doble ciego
FEVI
No mejoría
101/103
FEVI
VDF del VI,
evolución clínica
Estudios clínicos con células madre hematopoyéticas inyectadas por
vías epicardica y transendocardica
Autor
Enfermeda
d
Tipo de célula
Via
Pacientes
/control
Stamm
2003
CIC
MO
CD45+ CD133+
Epicardica con
revascularización
6/0
FEVI Mejoria 4 ptes
Perfusión Mejoria 5 ptes
Perin
2003
CIC
Cel MN-MO
Transendocardica
14/7
FEVI
VSF
Sintomas
Tiempo de ejercicio
Tse
2003
CIC
Cel MN-MO
Transendocardica
8/0
Sintomas,motilidad
Regional,FEVI y
perfusión
Fuchs
2003
CIC
Cel MN-MO
Transendocardica con
mapeo
10/0
Tiempo de ejercicio
Perfusión
Beeres
2006
CIC
Cel MN -MO
Transendocardica con
mapeo
20/0
Tiempo ejercicio
FEVI,Perfusión
Motilidad regional
PROTECT
-CAD
2006
CIC
Cel MN-MO
Transendocardica con
mapeo
19/8
Tiempo ejercicio,FEVI
Perfusión
Sistema NOGA
Mejoria
Resultados
Sin cambio
VDF
Ensayos clínicos con factores de crecimiento para el
infarto agudo
Estudio
No de pacientes
Factor de
crecimiento
Patología
Efectos
adversos
Efectos beneficiosos
Ince y col
(2005)
25 con FC-G y 25
control
FG-G 10µg/kg
por 6 dias
Administración del
FC-G después de
CPI exitosa
no
FEVI, perfusión
miocárdica
Kang y col
(2004)
10 tratados con
FC-G más infusión
de células y 10
tratados con FC-G
y 7 controles
FG-G 10µg/kg
por 4 dias
Pacientes con IM
agudo o antiguo,
ingresados para
CPI
Reestenosis
del stent
71% con FC
y CEL y 67%
con FC
Tiempo de
ejercicio, perfusión
miocárdica y FEVI
Valgimigli y col
(2005)
10 con FC-G y 10
controles
FG-G 5µg/kg por
5 dias
Pacientes con
elevación del ST,
IM CPI
NO
NO
Zohlnhofer y
col(2006)
56 con FC y 50
controles
FG-G 10µg/kg
por 5 dias
Randomizado,
doble ciego,
placebo,
IAM con elevación
del ST y CPI
exitosas
NO
NO
Ripa y col
(2006)
STEMMI
39 con FC-G y 30
Controles
FG-G 10µg/kg
por 6 dias
Randomizado,
doble ciego,
placebo,
IAM con elevación
del ST y CPI
exitosas
NO
NO
Ensayos clínicos con factores de
crecimiento para la isquemia crónica
Estudio
No de
pacientes
Factor de
crecimiento
Patología
Efectos
Efectos
beneficiosos adversos
Hill y col
(2005)
16
pacientes
con F-CG
FC-G 10
µg/Kg por
5 dias
Isquemia
coronaria
crónica ,
III/IV con
viabilidad
No
1 paciente
con angina
inestable
1 paciente
falleció de
IM 2 dos
semanas
después del
tto
Zbinden y
col
(2005)
7
pacientes
tratados
con FC-GM
y7
controles
FC-GM 10
µg/Kg por
14 dias
Angina
crónica
estable,
ingresados
para CPI
Aumento
del flujo
colateral
2/7 en el
grupo
tratado
desarrollo
angina
inestable
Perspectivas
•
•
•
•
Tipo de células
Número de células
Fuente para su obtención
Mejor momento de administración en las fases aguda
y crónica
• Mejor vía de administración que asegure la viabilidad
y el implante de las células
• Sobrevida a corto y largo plazo de las células
inyectadas
• Son necesarios ensayos clínicos randomizados con
series grandes de pacientes, que permitan evaluar el
papel de el trasplante de células madre en la mejoría
de la función cardiaca y disminución de la morbilidad y
mortalidad de estos de los pacientes con cardiopatías