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Efectos del Etanol en los
Sistemas Neurotransmisores
Dr. Tom Dunwiddie
University of Colorado
Health Sciences Center
Denver VA Medical Center
Introducción
• El alcohol es una droga de abuso
debido a sus acciones en el
cerebro
• Estas acciones deben incluir
algunos efectos psicológicos
deseables que aumenten la
probabilidad de que un individuo se
autoadministre alcohol
Preguntas a consignar
• ¿Cómo afecta el etanol la actividad
cerebral a nivel celular?
• ¿Hay sistemas de neurotransmisores
en el cerebro que sean blanco de
acciones específicas del etanol?
• ¿Hay otros blancos cerebrales del
etanol no relacionados con
neurotransmisores específicos?
¿Por qué necesitamos comprender el
mecanismo celular de acción del etanol en
el cerebro?
Entender cómo actúa el etanol en el
cerebro a nivel celular puede dar paso a:
• Vías farmacológicas que permitan antagonizar
los efectos intoxicantes del etanol
• Antagonismo farmacológico de los efectos
reforzadores del etanol
• Aumento farmacológico de los efectos aversivos
del etanol
Teorías sobre el Mecanismo de Acción del
Etanol a Nivel Celular
Evolución de los conceptos sobre mecanismo de acción del
etanol
Teorías de
Teorías de
membrana de
proteínas
la anestesia
MeyerOverton,
1896-1901
Franks
& Lieb,
1984
luciferasa
Lovinger y cols.;
Hoffman y cols., 1989
NMDA R
Allan & Harris;
Suzdak y cols.;
Ticku y cols., 1986
GABAA R
Mihic y cols., 1997
“sitio”
GABAA/glicina
Pasos clave en neurotransmisión:
• Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor
• Liberación Ca2+-dependiente tras estimulación
• Activación de los receptores postsinápticos
• Inactivación por recaptación o metabolismo
Ca++
Ca++
Las sinapsis son blancos principales
de las drogas neuroactivas
• Cafeína: inhibe los receptores de adenosina
• Nicotina: activa los receptores de acetilcolina
• Cocaína: inhibe recaptación de DA, NE, 5HT
• Etanol?
Nicotina
Adenosina
X
Cocaína
Cafeína
Receptor
ACh
X
Las sinapsis también son blanco
de drogas terapéuticas
• Drogas antidepresivas
Inhibidores de la recaptación de
serotonina
• Analgésicos (morfina)
Agonistas de receptor opiáceo
• Drogas antipsicóticas
Antagonistas del receptor de DA
• Drogas anticonvulsivantes
Moduladores GABAA
• Agentes neurolépticos
Moduladores GABAA
Interacciones del etanol con la síntesis y
almacenamiento de neurotransmisores
• Evidencia considerable apoya la idea de
que la exposición al etanol puede llevar a
cambios en la síntesis y almacenamiento
de transmisores
• Muchos de estos efectos se relacionan
con respuestas adaptativas al etanol
crónico (tolerancia y dependencia), y
pueden no estar directamente
involucrados en los efectos agudos del
etanol
Interacciones del etanol con la liberación de
neurotransmisores
• El etanol aumenta la liberación de dopamina en la vía de la
“gratificación farmacológica”
• El etanol parece liberar dopamina del AVT y NAC por
interacciones con múltiples receptores de
neurotransmisores
• El etanol tiene acciones excitatorias directas sobre las
neuronas que contienen dopamina en el AVT
Área Ventral Tegmental (AVT)
Núcleo accumbens (NAC)
Control
Dopamina
Etanol
+
+
Dopamina
Interacciones del etanol con
transportadores de neurotransmisores
• Transportador de adenosina
El etanol inhibe el transporte de adenosina a través de
un subtipo específico de transportador de adenosina
• Otros transportadores
Transportador de norepinefrina - inhibido por etanol
Transportador de dopamina - facilitado por etanol
Transportador de serotonina - facilitado por etanol
Interacción del etanol con receptores de
neurotransmisores (efectos post-sinápticos)
Las sinapsis tienen 2 tipos de receptores postsinápticos
 Canales iónicos activados por ligando (transmisión rápida)
glutamato
GABAA
glicina
acetilcolina (nicotínico)
 Receptores metabotrópicos (transmisión lenta,
neuromodulación)
norepinefrina
dopamina
GABAB
acetilcolina (muscarínico)
serotonina
purinérgico (adenosina)
Canales iónicos activados por
ligando: mayor alosterismo
Extracelular
Poro canal iónico
barbitúricos
Etanol
benzodiazepinas
Bicapa
Lipídica
Intracelular
Cl-
?
Cl-
Interacciones directas del etanol
con canales iónicos activados por
ligando: mayor alosterismo
• El etanol puede potenciar los efectos de
algunos neurotransmisores en sus receptores
postsinápticos
• Las respuestas sinápticas a menudo son
mayores en amplitud, o en duración
• El etanol actúa en forma similar a otros tipos de
agentes farmacológicos conocidos como
moduladores alostéricos
Aumento de las respuestas mediadas por los
receptores GABAA producido por el etanol:
¿ejemplo de mayor alosterismo?
Flunitrazepam
Pentobarbital
Etanol
Las respuestas sinápticas del
GABAA del hipocampo de
rata están aumentadas en
magnitud y duración por el
flunitrazepam (una benzodiazepina), pentobarbital (un
barbitúrico) y por etanol.
Las tres drogas comparten
efectos farmacológicos
similares: sedación y
depresión del SNC
La actividad de otros canales iónicos
activados por ligando se aumenta con el
etanol
• Serotonina (receptores 5-HT3)
• Glicina
• Acetilcolina (receptores nicotínicos)
Receptores nicotínicos de
acetilcolina de neuronas
corticales cultivadas
Aistrup y cols, Mol.
Pharm. 55:39, 1999
Interacciones del etanol con canales
iónicos activados por ligando: antagonismo
• El etanol puede antagonizar los efectos de algunos
neurotransmisores en sus receptores postsnápticos
• Las respuestas sinápticas al glutamato mediadas por
receptores NMDA son inhibidas de forma no competitiva
Recuperación
Respuesta sináptica
Lovinger y cols, J. Neurosci. 10:1372, 1990
La actividad de otros canales iónicos
activados por ligando es antagonizada
por el etanol
• Glutamato
Kainato 
NMDA >
AMPA
• Acetilcolina
(algunos
receptores
nicotínicos)
• ATP (receptores
P2X)
Receptores nicotínicos 7
Neuronas corticales cultivadas
Aistrup y cols, Mol. Pharm. 55:39, 1999
Evidencias de interacciones del etanol
con un sitio de unión específico:
efectos “cut-off” del alcohol
Receptor ATP (P2X)
Potencia Relativa
Receptor NMDA
Membrana: coeficiente de
partición del buffer
Peoples & Weight, PNAS 92:2825, 1995
Volumen Molecular (ml/mol)
Li y cols, PNAS 91:8200, 1994
Aumento de las respuestas en los
canales/receptores de glicina mutados
producido por etanol
Potenciación de
respuesta a la glicina (%)
Etanol/Glicina
Efecto de la
mutación de un
aminoácido en
el receptor de
glicina con
respecto de la
sensibilidad al
etanol
Mihic y cols, Nature 389:385, 1997
Un posible mecanismo para una interacción
indirecta del etanol con un canal iónico activado por
ligando
Poro canal iónico
PO4
Extracelular
Etanol
ATP Kinasa
Intracelular
Interacciones indirectas del etanol
con canales iónicos activados por
ligando
• Acciones indirectas mediadas por kinasas
Fyn-kinasa – receptores NMDA
PKC y PKC - receptores GABAA
Protein kinasa A – receptores GABAA
Translocación de kinasas (PKA/PKC)
• Mediación neurosteroidal de los efectos
del etanol
Receptores GABAA
Interacciones del etanol con otros
blancos celulares
• Receptores metabotrópicos (unidos a proteína
G): las interacciones podrían ser a nivel del
receptor, o a nivel del mecanismo de
transducción
(ej., proteínas G, adenil ciclasa)
• Se ha descrito que es poco probable que
muchos efectos del etanol se produzcan en los
receptores postsinápticos, pero pueden afectar
la transmisión sináptica
(ej., canales iónicos activados por voltaje)
Conclusiones respecto a los mecanismos
de acción celulares del etanol
• Las hipótesis antiguas que sugieren que el etanol
tiene acciones muy generalizadas, no específicas
en muchos sistemas neuronales son poco
probables
• A concentraciones intoxicantes, el etanol tiene
algunas acciones muy específicas en numerosas
proteínas de membrana
• Algunos tipos de canales iónicos activados por
ligando (ej., receptores postsinápticos) parecen ser
un blanco importante para la acción del etanol
• Se necesita desarrollar estrategias experimentales
para determinar qué acciones del etanol son
relevantes para efectos conductuales específicos