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R. Comino Delgado
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario de Puerto Real. Cádiz
Facultad de Medicina. Cádiz
Sumario:
 Introducción
 Cáncer de Ovario
 Cáncer de Mama
 Cáncer de Endometrio
 Otros Cánceres
 Conclusiones
En Reproducción Asistida se emplean:
• Inductores de Ovulación: SERMs (CC), Gn,
+ (Metformina, IA)
• Gn Rh-a
• Estrógenos y Progesterona
• GH
Se rompe la homeostasis endocrina
 Podrían, de alguna manera, actuar en
la génesis del cáncer
 Excepto para cáncer de ovario, hay
poca bibliografía
 La asociación entre Infertilidad y
Cáncer de Ovario fue puesta de
manifiesto, por vez primera, por
TAYLOR et al, en 1956 y mas tarde
por FRAUMENI et al, en 1969
 Los primeros casos de Cáncer de
Ovario en pacientes sometidas a
Inducción de la Ovulación se
publicaron en 1982 ( ATLAS et al,
BAMFORD y STEELE)
1ª Hipótesis
“Ovulación Incesante”
(FATHALLA, 1971)
2ª Hipótesis
“Altos niveles de Gn, solas o junto a E2,
pueden ser carcinógenos”
(GADNER, 1961; STADE, 1975; CRAMER y WELCH, 1983)
“En el ovario, estimulado por GN y E, se
producen carcinógenos químicos”
(BENGSTESON et al, 1983; ADAM et al, 1984; HARLOW et al, 1995)
3ª Hipótesis
“Transporte retrógrado de carcinógenos”
(CRAMER y XU, 1995)
“Teoria Inflamatoria”
(NESS y COTTREAU, 1999)
4ª Hipótesis
“Andrógenos y Progestágenos”
(RISCH, 1994)
5ª Hipótesis
“Hiperactividad del Estroma”
(CRAMER et al, 2002)
Ovulación
incesante
Ovario
Gonadotrofinas
Ovario con
quistes de
inclusión
epiteliales
Diferenciación y
proliferación
del epitelio que
recubre los
quistes de
inclusión
?
Transformación
maligna
Estrógenos
(Cramer y Welch, 1983)
Epithelial inflammation
initiators
+
Hysterectomy
and tubal
ligation
-
Persistently high levels of steroid
hormones, gonadotrophins
INFLAMMATION
+
• DNA damage and
repair
+
Ovulation
• Oxidative stress
• Elevated cytokines
and prostaglandins
OVARIAN CARCINOGENESIS
NESS y COTTREAU, 1999 (USA)
El cáncer de ovario se origina en las células
del epitelio de superficie del ovario ( mal
llamado germinativo) (OSE). (WELLS, S. 1872)
Las células del OSE son semejantes a las
células mesoteliales y tienen el mismo
origen embriológico que todo el tracto genital
derivado el conducto de Müller(endosalpinx,
endometrio, endocervix).
A partir del OSE se forman quistes de
inclusión, y en ellos puede estar el origen del
Cáncer de ovario
En 1999 DUBEAU, L rechazó la teoría de
que el CO se origina en las células del OSE,
sugiriendo que se origina en estructuras
secundarias del conducto de Müller.
Muchos cánceres de ovario se
originan en el epitelio de la Trompa de
Falopio y se implantan sobre el ovario
y peritoneo (PIEK et al., 2001)
Etiopatogenia del Cáncer de ovario
Estudio experimental en ratonas
En ratonas CD1 sometidas a
superovulación se detecta
un aumenta de macrófagos
proinflamatorios en la Trompa.
Ello puede alterar el epitelio tubárico
causando daño del DNA
KING et al., 2011 (Chicago)
Etiopatogenia del Cáncer de ovario
Estudio histologico de ovarios y Trompas en
mujeres con tumores de ovario, con y sin
tratamiento IO previo:
Displasia ovarica: Epitelio con varios capas,
papilas, cromatina irregular, contorno nuclear
irregular, pleomorfismo celular, núcleo aumentado
de tamaño, invaginación cortical, quistes de
inclusión, cuerpos de psammoma, hiperplasia del
estroma. (Score de BOSS et al, 1965)
Conclusiones
Se detecta una relacion entre uso de IO y
displasia ovarica. (CHENE, et al, 2009)
(Clermont.Ferrand)
TUMORES EPITELIALES MALIGNOS DE OVARIO (KURMAN et al, 2011)(USA)
Tipo I (Representan el 25 % de los CO;causan el 10 % de muertes)
Serosos de bajo grado
Endometrioides de bajo grado
De células claras
Generalmente en
estadio I, de buen
pronostico, poco
agresivos
Mucinosos
De Brenner
Tipo II (Representan el 75 % de los CO y causan el 90 % de muertes)
Serosos comunes
Endometrioides de alto grado
Mesodermicos mixtos (carcinosarcomas)
Indiferenciados
En estadios
avanzados,
muy agresivos
McCLUGGAGE , W.G, 2011(UK)
Origen de los tumores de ovario
Puede decirse que :
A)Los Tumores Serosos se
desarrollan en la Trompa de Falopio
B)Los Endometrioides y de Células Claras se
originan en una Endometriosis
C)Los de Brenner y Mucinosos se desarrollan
en la zona de unión Tubo-peritoneal
KURMAN et al, 2011(USA)
Revisiones sistemáticas (12)
 “La evidencia disponible no permite
afirmar la asociación entre empleo
de Inductores de la Ovulación y
Cáncer de Ovario”
 “Deben realizarse mas estudios al
respecto”
NEYRO et al, 1996; NUGENT et al, 1998; GLUD et al, 1998; BALASCH y GONZALEZMERLO, 1999; WAKELEY y GRENDYS, 2000; KLIP et al, 2000, RIMAN et al, 2004;
AYHAN et al, 2004; CROSBIE y MENON, 2005; BRINTON et al, 2005, MAHDAVI et
al., 2006; VLHOS et al., 2010
 “Algunos estudios demuestran un aumento de CO
en las mujeres sometidas a Inductores de la
Ovulación, pero otros, no. La asociación Inductores
de la Ovulación y Tumores Borderline es algo más
sólida”
(RIMAN et al, 2004)
 “No parece que los Inductores de la Ovulación
aumenten el riesgo de Cáncer de Ovario, si bien
podrían aumentar los Tumores Borderline”
(AYHAN et al, 2004)
 “Algunos estudios han demostrado
aumento de riesgo de Cáncer de
Ovario en mujeres sometidas a
Inductores de la Ovulación”
 “Mientras persista la duda, los
clínicos deben informar a las
pacientes de la posible asociación”
CROSBIE y MENON, 2005 (UK)
 “Es posible que el efecto de drogas
para fertilidad sobre el riesgo de CO
haya sido infravalorado”.
 “Aunque los datos, hasta la fecha,
no son definitivos pero han
encontrado una fuerte asociación
entre drogas para la fertilidad y
TBPM”.
MAHDAVI et al., 2006 (Nueva York)
Las mujeres que recibieron
tratamiento inductor de la
ovulación y no lograron
embarazo tienen más riesgo
de padecer Cáncer de
ovario que las que quedaron
embarazadas.
VLAHOS et al., 2010 (Atenas)
Autor
Año
Tipo
estudio
Nº
Casos
WHITTEMORE
et al
1992
NESS et al
2002
Caso-control
5207/7705
KASHYAP et al
2004
Cohortes
33393
Caso-control
RR (IC)
2197/8893 27,0 (2,30-315,6)
1,4 (0,52-3,6)
2,8 (1,3-6,1)
Caso-control
2,43 (1,01-5,88)
Observaciones
Nuligrávidas
Grávidas
Todas
Nulíparas.
Borderline
0,67 (0,32-1,41)
3624/9856 1,52 (1,18-1,97)
0,99 (0,67-1,45)
Tratadas vs
Población
General
Tratadas vs No
Tratadas
(Infértiles)
Cohorte de 19.146 mujeres (FIV);Control=6006 subfertiles
Riesgo TBPM
SIR: 1.76(1.16-2.56) FIV vs Pob. general
(14.7 años segto.)
Riesgo COI
SR:3.54(1.62-6.72) FIV vs Pob. Genral(15 años segto)
Riesgo TBPM
SIR:4.23(1.25-14.33) FIV vs Control
Riesgo TBPM+COI
SIR:2.14 (1.07-4.25) FIV vs Control
Conclusiones:IO para FIV incrementa el riesgo
Tumores malignos de ovario ,especialmente TBPM.
Van LEEUWEN et al., 2011 (Holanda, UK)
Etiopatogenia del Cáncer de ovario
Las mujeres con mutación del gen BRCA 1 tienen
insuficiencia ovárica oculta. (esterilidad?)
Sabemos que en dichas mujeres esta aumentado el
riesgo de padecer cáncer de Ovario/mama.
Esto puede explicar que las mujeres estériles tengan
aumentado el riesgo de cáncer de ovario/mama.
Naturalmente en estériles es frecuente emplear
fármacos inductores de la ovulación.
Ello lleva a pensar que el aumento de riesgo de
Cáncer de ovario/ mama, detectado en mujeres
sometidas a tratamiento inductor de ovulación, no
sea debido al tratamiento sino a una posible
mutación del gen BCRA1
OKTAY et al., 2010 (Nueva York)
 “En estadios precoces la Inducción de la
Ovulación podría hacerse con seguridad”
(NAVOT et al, 1991; MANTZAVINOS et al, 1994; LAWAL y B-LYNCH, 1996;
BEINER et al, 2001, MORICE,2006)
 “En estadios avanzados y/o
micropapilares no puede asegurarse lo
mismo”
(NIJMAN et al, 1992; HOFMAN et al, 1999; ATTAR et al, 2004,MORICE,2006)
 “La Inducción de la Ovulación
está contraindicada en
pacientes que hayan padecido
un Cáncer de Ovario Epitelial”
 “Si se hace deberá ser bajo
estricta vigilancia”
MORICE et al, 2001 (IGR-Francia)
 El uso de IO no aumenta el
riesgo de Cáncer de Mama
 Incluso podría disminuir
(TMX, HCG)
 Los resultados son muy
dispares
 Unos encuentran aumento
del riesgo y otros no
NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; KLIP et al,
2001; AYHAN et al, 2004, BRINTON et al, 2005, SALHAB et al., 2005
Inductores de la ovulación y Riesgo de
Cáncer de Mama: Meta-analisis
Revisión Medline de 1948 a
2009.
Incluidos 22 articulos
Conclusiones
Los datos actuales no encuentran
mayor riesgo de CM en mujeres
que usaron drogas para la fertilidad,
pero el corto seguimiento de algunos casos,
y la poca calidad de muchos artículos
recomiendan mirar los resultados con
cautela.
ZREIK et al, 2010 (UAB-Libano)
Estudio Caso-Control Multicéntrico:
• Casos: 4575 / Controles= 4682
•
Edad: 35–64 años
 Inductores ovulación: OR = 1,2 (0,8 - 1,7)
 Inductores ovulación: OR = 1,4 (0,9 - 2,2) ≥ 6 ciclos
 HMG ≥ 6 meses: OR = 2,8 (1,1 - 06,8)
 HMG ≥ 6 ciclos: OR = 3,8 (1,2 - 11,8)
“Largo tiempo de uso de HMG
podría aumentar el riesgo”
BURKMAN et al, 2003 (USA)
Mujeres que se sometieron a
FIV después de los 30 años
tienen más riesgo de CM
(KATZ, et al, 2008) (Israel)
Estudio de Cohortes: 1135 mujeres
De 1961 a 1976
Seguimiento: hasta 2004
RR = 1.90 (1.08-3.35-0.98).Altas dosis de Clomifeno
RR= 3.0 (1.35-6.67) Tratadas por anovulación
Conclusiones
Mujeres tratadas con altas dosis de Clomifeno
podrían tener aumentado el riesgo de padecer CM
ORGÉAS et al, 2009(Suecia)
Los Cánceres de mama
aparecidos en mujeres sometidas
a tratamientos de fertilidad (dos
años siguientes) muestran
similares características a los
aparecidos a mujeres sin dichos
tratamientos.
SÖNMEZER et al., 2010 (Ankara)
Estudio de 215 casos de Cáncer de mama.
De ellos 79 fueron sometidos a estimulación ovárica
controlada, previa a Quimioterapia, para
crioperservación de ovocitos.
Estimulación ovárica con Letrozole y Gonadotrofinas.
Seguimiento 23.4 meses (media)
Conclusiones
No se detecto aumento de recurrencias en las
pacientes sometidas a estimulación ovárica. Sin
embargo son necesarios mas estudios con largo
seguimiento
AZIM, AA. et al., 2008(Nueva York)
 En mujeres infértiles tratadas con
Inductores de la Ovulación no aumenta el
Riesgo de Adenocarcinoma de Endometrio
(NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO,
1999, AYHAN et al, 2004)*
 No está claramente demostrado que los
Inductores de la Ovulación no aumenten el
Riesgo de Adenocarcinoma de Endometrio
(KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005)*
* Revisiones
Estudio de Cohortes (Israel) N: 2496
Seguimiento > 21 años
Tratadas vs Pobla. General
RR = 6,8 (3,6 - 11,5)
Infértiles No tratadas vs Población
General =
RR = 3,3 (1,4 - 6,6)
RON et al, 1987; MODAN et al, 1998
Estudio de Cohortes. N= 54.362
Seguimiento: 1965-1998
Uso alguna vez: RR = 1.10 (0.69- 1.76)
Uso de gonadotrofinas: RR = 2.21 (1.08-4.50) A los 10 años
Clomifeno =>6 ciclos: RR = 1.96 (1.03-3.72)
HCG => 6 ciclos
: RR =2.18 (1.16-4.08 )
Conclusiones
Gonadotrofinas y clomifeno, especialmente a altas
dosis , podrian aumentar el riesgo de AE.
JENSEN et al., 2009 (Dinamarca)
Estudio Caso-control entre 1992 y 2006:
Casos=454; Controles=908
Uso alguna vez: OR = 3.26 (1.07- 9.95)
Uso =>12 meses: OR = 6.10 (0.96-38.6)
Edad al primer uso< 30 años: RR = 5.14(1.13-23.4)
La asociación fue más fuerte en las que lograron algún embarazo frente
a las nulíparas
Conclusiones
Se detecta un aumento del riesgo de AE en las
usuarias de Inductores de la ovulacion
PARAZZINI et al, 2010 (Italia)
Cáncer de Cérvix
No aumentan el Riesgo ?
(BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; AYHAN et al, 2004; BRINTON et al, 2005)*
Cáncer de Tiroides
No se ha demostrado que aumenten el Riesgo
(La VECCHIA et al, 1999**; BRINTON et al, 2005)
Cáncer de Colon
No se ha demostrado que realmente aumenten
el Riesgo
(BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; BRINTON et al, 2005)*
* Revisiones; ** Metaanálisis
Estudio de Cohortes, retrospectivo. N= 8422
Seguimiento: 11 – 34 años: (155.527 mujeres/años)
Uso de CC - Cáncer de Cérvix: RR = 1,61 (0,5 - 4,7)
Uso de CC - Cáncer de Tiroides: RR = 1,42 (0,5 - 3,7)
Uso de CC - Cáncer de Colon:
RR = 0,83 (0,4 - 1,9)
Uso de CC - Melanoma:
RR = 1,66 (0,9 - 3,1)
ALTHUIS et al, 2005(Bethesda-USA)
 Algunos estudios sugieren un
aumento de Riesgo de Melanoma
en mujeres infértiles de causa
hormonal y/o con su tratamiento
 Son necesarios más estudios con
largo seguimiento
BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999;
KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005; CALDERONMARGALIT et al, 2009
Los resultados encontrados no
apoyan una fuerte asociación
entre uso de inductores de la
ovulación y riesgo de Cáncer en
general, pero son de bajo nivel
de evidencia.
(Dos SANTOS SILVA et al, 2009 (UK)
Algunos estudios han
sugerido cierta asociación,
pero ello no ha podido ser
confirmado definitivamente
BRINTON et al, 2005
Metaanálisis:
11 estudios de Cohortes
Nº de niños expuestos: > 41000
Seguimiento: Entre 1 y 13 años
Conclusiones
No se encuentra aumento del Riesgo de
padecer Cáncer en los niños expuestos
RAIMONDI et al, 2005 (MILAN)
 Estudio Caso-Control: N: 504 < 19 años
 No se demostró asociación entre Inductores de la
Ovulación y Riesgo de Neuroblastoma en los
nacidos tras Inducción de la Ovulación
OLSHAN et al, 1999

Estudio de cohortes: N = 30364 Infértiles

No se demostró asociación entre Inducción de
la Ovulación y Riesgo de algún tipo de Cáncer
BRINTON et al, 2004
Metformina y Riesgo oncológico
Metformina:
Biguanina, que aumenta la sensibilidad a la Insulina
Ampliamente empleada como antidiabetico
-Activa la AMPK
-Inhibe la mTOR (mammalian target of rapamycin)
Con lo cual: la glucogénesis
Glucemia
Metformina y Riesgo oncológico
-Está siendo investigada, en
ensayos Fase II/III, como
anticancerígeno. (prevención y
tratamiento)
Diversos estudios demuestran
reducción del riesgo de Cáncer de
Mama, Pulmón, Ovario, Colón-Recto
LI, 2011; BELDA-INIESTA, et al., 2011; LIU et al.,
2011; GUPPY et al., 2011; WU et al., 2011; LEE et al.,
2011; BODMER et al., 2011; ZHUANG et al., 2011.
Inhibidores de aromatasas y Riesgo
oncológico
-Se emplean en el
tratamiento del Cáncer de
Mama
En general en cánceres
estrogeno-dependientes
Algunos datos, todos con bajo nivel de
evidencia, parecen indicar que:
- El tratamiento con Inductores de la
ovulación podría aumentar el riesgo de
Tumores de Ovario de BPM
- El tratamiento con HMG ≥ 6 ciclos podría
aumentar el riesgo de CM
- El tratamiento con Inductores de la
ovulación podría aumentar el riesgo de AE
- El tratamiento con Inductores de la
ovulación no aumenta el riesgo de cáncer en
los niños nacidos tras estos tratamientos
.Es necesario hacer estudios en los que
se analice el Riesgo de Cáncer según la
causa que motivó el tratamiento con IO,
edad de las pacientes y su duración.
.Pues no es lo mismo emplear IO por
anovulación que para IA o FIV.
.Habrá que diferenciar claramente
aquellas pacientes que tras someterse
a tratamiento con IO quedaron
gestantes de las que no.
1. ¿Qué debemos decir, al
respecto, a las pacientes?
2. ¿Deberían acortarse los
protocolos?
3. ¿Qué vigilancia hacer
posteriormente?
1. No hay asociación claramente
demostrada, pero no puede asegurarse
que no aumente algo el riesgo de ciertos
cánceres. Obtener consentimiento
informado
2. A ser posible utilizar los protocolos más
cortos
3. Tal vez sería recomendable someterlas a
una vigilancia más rigurosa,
especialmente ciertos grupos