Download 5`-HTTLPR,17q11

Polimorfismo 5’-HT promotor del transporte
(5’-HTTLPR,17q11)
(SLC6A4)
Variantes
reguladoras
Variantes
estructurales
Promotor de actividad 5-HTT
Expresión 5-HTT
Ingreso 5-HT
Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998
SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?
Depresión, desórdenes
de ansiedad,
neuroticidad,
Respuesta a SSRI,
abuso de sustancias,
alucinaciones
SLC6A4:
Células:
5’HTTLPR
Señalización
polimorfismo serotonina
Sistemas:
Conducta:
Interacciones
complejas funcionales
y fenómenos
emergentes
Serotonina (5-HT) y temor
5-HT fuertemente implicado en conducta
emocional:
• 5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor
• SSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresión
• 5-HT1A agonistas parciales son efectivos ansiolíticos
• 5-HT1A ratones inconscientes exhiben aumento de
temor/ansiedad
• 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de
temor/ansiedad
Circuito del temor y la amígdala
MGN
(auditivo)
PERI
(visual)
INS/PIL
(somático)
HIP
(espacial)
PIR
(olfativo)
Serotonina y la amígdala
• 5-HT señalando y neuro-excitabilidad
• 5-HTT ratones inconscientes aumentan
el condicionamiento al temor
SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?
Depresión, desórdenes
de ansiedad,
neuroticidad,
respuesta a SSRI,
abuso de sustancias,
alucinaciones
SLC6A4:
Células:
5’HTTLPR
Excitabilidad
polimorfismo
mediada por
serotonina
Sistemas:
Conducta:
Amígdala
Interacciones complejas
procesando el funcionales y fenómenos
estímulo de
emergentes
temor
Pocesamiento perceptual de facies de temor
empleando la amígdala
“observando la emoción”
ll
es genotipo
Hipótesis
La respuesta de la amígdala durante el
procesamiento perceptual del estímulo de temor
será mayor en portadores de s que en II
homocigotos
Genotipo 5’-HTTLPR y fMRI durante el
procesamiento perceptual de facies de temor
Primera cohorte
p<.05 corregido
n=14
Segunda cohorte
n=14
portadores del alelo s muestran una mayor respuesta de la
amígdala que individuos homocigotos II
Síntomas autoreportados de depresión
Conclusión:
Portadores del alelo 5’-HTTLPR s
tienen volumen reducido y excitación
exagerada de la amígdala, durante el
procesamiento perceptual del
estímulo de temor, un mecanismo
probable de su relativamente exceso
de temerosidad (ansiedad y
neuroticidad) y susceptibilidad para
depresión.
ents
Número de eventos estresaantes en
la vida
•
•
•
•
•
•
Factor neurotróffico derivado del
cerebro y plasticidad neuronal
Aumenta la sobrevida cortical de las neuronas
Esculpe patrones de inervación de glutamato
Incrementa eficacia sináptica del glutamato
Modula LTP en hipocampo
Aumento de expresión durante memoria espacial
Aumento de expresión por tratamientos
antidepresivos
• Asociaciones genéticas: Enfermedad de Alzheimer,
Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar,
esquizofrenia
El gen BDNF
11p13
CROMOSOMA 11
PROMOTOR
1
297
11p14
681
468
1040
1353 BP
492
5´
CODON INICIAL
PUEDE SER ACTIVO EXTRACELULAR A RECEPTORES TrkB
G492  A492

Val66  Met66
proBDNF (32 kDa)
PEGADA EN RED TRANS-GOLGI
NETWORK
y/o VESICULAS INMADURAS
PEGADA EN RETICULO ENDOPALSMICO
Val66  Met66
CODON FINAL
O
PEPTIDO TRUNCADO proBDNF (28 kDa)
SEÑALADOR
ACTIVIDAD DESCONOCIDA
Val66  Met66
PEPTIDO
BDNF MADURO (14 kDa)
SEÑALADOR
ROL ESENCIAL EN DESARROLLO,
SOBREVIDA Y FUNCION
DE NEURONAS
Tráfico intracelular de alelos BDNF en
nuronas cultivadas del hiopocampo
ValMet
Constructor de vector:
Pro
GFP
BDNF
MAP2
GFP
MERGED
BDNF val
Transporte dendrítico
BDNF met
BDNF val
Empacado
peri-nuclear
BDNF met
ValMet
Pro
BDNF
GFP
BDNF Secretion (pg/ml)
Secreción diferencial de alelos BDNF
Secreción constitutiva
18
12
6
0
vBDNF
mBDNF
Egan et al Cell (2003)
BDNF Secretion (pg/ml)
Secreción regulada
35
*
25
15
5
-5
Ctr +K+
Ctr +K+
BDNF: ¿A dónde vamos?
Desorden bipolar,
esquizofrenia,
enfermedad de
Alzheimer,
efectos antidepresivos
BDNF:
Polimorfismo
val66met
Células:
Conducta:
Sistemas
Tráfico
Interacciones
intracelular y Procesamiento enfuncionales complejas y
hipocampo de
secreción
fenómenos emergentes
memoria
regulada
Genotipo BDNF val66met y
memoria episódica
90
F(2,130)=5.04,
P = 0.008
Logical Memory II Percentiles
WMS-R
80
70
*
60
50
40
30
20
10
0
val/val
val/met
met/met
Memoria incidental declarativa involucrando
al hipocampo
Cuadro incidental codificando la tarea
“¿Interno o externo?”
“¿Nuevo o viejo?
Activación hipocámpica
Genotipo BDNF val66met y función
hipocámpica durante memoria declarativa
Sujetos:
14 individuos val/val
14 portadores met (12 val/met)
6 femeninos
6 femeninos
media de edad: 30
media de edad: 30
media de CI: 110 ±1.5
media de CI: 108 ±2.1
4 portadores apo ε4
3 portadores apo ε4
BDNF 66met está asociada con reducción
del compromiso del hipocampo durante el
procesamiento de la memoria
Codificación
val/val (N=14)
>
val/met (N=14)
Grupos pareados
por edad, género,
CI, educación, apo
ε4
Recuperación
SPM 99, p<.05,
corregida
¿Qué acerca de conducta?
• No diferencia significativa entre grupos en tiempo de
reacción durante el tiempo de codificación o de
reconocimiento
• No diferencia significativa entre grupos en seguridad
durante codificación (95% v. 93%, p>.2)
• Pero, diferencia significativa entre grupos en seguridad
durante reconocimiento
grupo val = 91.6% ± 1.5%
grupo met = 84.5% ± 2.6% F(1,26)=5.69, p<0.02
Hariri et al J Neurosci 2003
Genotipo BDNF val/met, activación
hipocámpica y predicción de
reconocimiento de seguridad
Variación en realización de memoria
variability of recall
5%
Activación
hipocámpica
durante
recuperación
25%
25%
5%
Interacción de genotipo BDNF
y activación hipocámpica
durante codificación
Desorden bipolar,
esquizofrenia, enfermedad
de Alzheimer, efectos
antidepresivos
BDNF:
Val66met Células:
Sistemas:
Conducta:
Procesamiento
Tráfico
Interacciones
intracelular y en hipocampo
complejas
secreción
funcionales y
regulada
fenómenos
emergentes
Conclusión:
Genotipo BDNF val66met afecta
la función neuronal en hipocampo
y el procesamiento de la memoria.
CBDB/NIMH: Investigadores
Genética clínica
fMRI/MRSI
Michael Egan
Terry Goldberg
Thomas Hyde
Lewellyn Bigelow
Joseph Callicott
Venkatta Mattay
Allesandro Bertolino
Ahmad Hariri
Genética molecular
SPECT
Bhashkar Kolachana
Krishna Vakkalanka
Rishi Balkissoon
Andreas Heinz
Douglas Jones
NICHD
Masami Kojima
Bai Lu
Genes, Cognición y emoción:
Conclusiones
Síndromes
psiquiátricos
Genes
Células
Conducta
Sistemas
Genes que está débilmente relacionados a síndromes
psiquiátricos están relativamente fuertemente
relacionados a la función de sistemas neuronales
involucrados en el proceso de la información cognitiva y
emocional en el cerebro.
Genes, cognición y emoción:
Algunas implicaciones
Síndromes
psiquiátricos
Genes Células
Sistemas
Conducta
Probablemente no hay genes para enfermedades mentales, per
se, pero hay variaciones genéticas que impactan la
información relevante procesada en el cerebro.
La elaboración de la arquitectura genética del procesamiento en
estos circuitos, revisará conceptos de desórdenes mentales.
Elaboración de las repercusiones de las variaciones genéticas
sobre estos sistemas identificará mecanismos causales/de
susceptibilidad y nuevos objetivos terapéuticos.