Download Presentación de PowerPoint - Campus Virtual FFyB

Curso de Química General e Inorgánica
Facultad de Farmacia y Bioquímica
22 de junio de 2016
Química Bioinorgánica.
Los elementos de la tabla periódica en la
biología humana
Prof. Alberto Boveris
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires
aboveris@ffyb.uba.ar
1
Los seres vivos como sistemas
químicos (1)
Los seres vivos son sistemas químicos abiertos y
complejos que siguen las Leyes Generales de la
Química:
 Evolución al equilibrio químico (mínimo de
energía libre (G)
 Ley de acción de las masas (concentración)
 Efecto de la temperatura
 Efecto de los catalizadores
 Efectos de interfase (superficies y tensión
superficial)
2
Los seres vivos como sistemas
químicos (2)
 Los mamíferos (con los humanos) son máquinas
químicas* con la energía de la combustión (por
ejemplo, de la glucosa, Lavoisier, 1786).
C6H12O6 + O2  CO2 + H2O + 2.83 MJ/mol
 Los mamíferos (con los humanos) son máquinas
químicas que operan a temperatura y presión
constantes y usan energía química para producir
trabajo químico y mecánico
* que transforman energía en trabajo.
3
Abundancia natural de los elementos
(en % de átomos)
Cuerpo humano
H
O
C
N
Ca
P
Cl
K
63
25.5
9.5
1.4
0.31
0.22
0.08
0.06
Agua de mar
H
O
Cl
Na
Mg
S
Ca
K
66
33
0.33
0.28
0.03
0.017
0.006
0.006
Corteza terrestre
O
Si
Al
Fe
Ca
Na
K
Mg
47
28
7.9
4.5
3.5
2.5
2.5
2.2
4
Composición química de los seres
humanos (en peso)
O (65.0%)
C (18.5%)
H (9.5%)
N (3.2%)
Ca (1.5%)
P (1.0%)
K (0.4%)
S (0.3%)
Na (0.2%)
Cl (0.2%)
Mg (0.1%)
I (0.1%)
Fe (0.1%)
Cr (trazas)
Co (trazas)
Cu (trazas)
F (trazas)
Mn (trazas)
Mo (trazas)
Se (trazas)
Sn (trazas)
V (trazas)
Zn (trazas)
5
Los bioelementos de la quimica inorgánica
Compuestos inorgánicos
Sales iónicas simples
Complejos metálicos
Complejos de coordinación
Complejos organometálicos
6
Los bioelementos hacen biomoléculas que tienen
una función fisiológica en los seres vivos
Sólo 19-21 (en humanos y en seres vivos) son bioelementos esenciales para la vida
SECUNDARIOS (9
elementos):
PRIMARIOS (4
elementos):
• Constituyen el 95
% del peso del
cuerpo humano
Bioelementos humanos
• C, H, O, N
• Constituyen el 1- 4 %
del peso del cuerpo
humano
• P, S, Ca, Na, K, Cl, I,
Mg, Fe
OLIGOELEMENTOS (6 elementos):
• Constituyen el 0.1 % del peso del cuerpo humano
• Cu, Zn, Mn, Co, Mo, Se.
7
Elementos en los seres humanos
 Primarios (96.2 %): O, H, C y N (agua y proteínas)
 Secundarios (3.7 %): Ca, P, K, S, Na, Cl, Mg, I y Fe
(hueso, iones del plasma y del citosol, hemoproteínas y
hormona tiroidea)
 Oligoelementos: (0.1 %) Cu, Mn, Co, Mo, Zn y Se
(parte del centro activo de enzimas)
 Dudosos: Cr, F, Sn, V
 Tóxicos (engañan a los receptores y son absorbidos e
incorporados a las biomoléculas): Pb, Hg y As
8
Oligoelementos en seres humanos
Elemento
Cromo
Cobalto
Cobre
Flúor
Yodo
Hierro
Manganeso
Molibdeno
Níquel
Selenio
Silicio
Estaño
Vanadio
Zinc
Cantidad en un ser
humano de 70 kg (mg)
7
1
75-150
2600
10-20
4000-5000
12-20
9
10
0.2
18000
17
10-25
1400-2300
Rango de ingesta
diaria humana (mg)
0.06-0.36
0.015-0.160
0.75-1.0
0.5-1.7
0.3-0.7
10-17
1.5-3.0
0.1-0.2
0.10-0.15
0.6-1.0
----1.5-3.5
0.01-0.02
8-16
9
Los elementos y la vida
30
Zn
48
Cd
80
Hg
 Los de baja masa atómica (en verde) constituyen la mayor parte de
los bioelementos, con sales solubles en agua y son abundantes
 Los de mediana masa atómica (en amarillo), son los elementos de
transición, en general oligoelementos, dan sales solubles en agua y
son relativamente abundantes
 Los de alta masa atómica (en rojo) son poco abundantes, dan sales
10
insolubles en agua y son tóxicos para la materia viva
Funciones de los metales en los
organismos vivos
 Estructurales: estabilizan estructuras proteicas
 Catalíticas: forman parte de los centros activos de las
enzimas
Zinc finger (dedo de zinc). Pequeña
proteína, cofactor en el metabolismo
del DNA.
Citocromo c (13 kDa). Componente
de la cadena respiratoria mitocondrial. Alterna cambios:
Fe2+ → Fe3+→ Fe2+ 11
Las superóxido dismutasas
O2- + Cu2+ → O2 + Cu+
O2- + Cu+ + 2 H+ → H2O2 + Cu2+
2 O2- + 2 H+ → H2O2 + O2 (dismutación)
La Cu,Zn-SOD o SOD1
O2- + Mn3+ → O2 + Mn2+
O2- + Mn2+ + 2 H+ → H2O2 + Mn3+
2 O2- + 2 H+ → H2O2 + O2 (dismutación)
La Mn-SOD o SOD2
Las SOD son las enzimas mas rápidas de
la naturaleza (109 M-1s-1). Cada O2- que
colisiona con la enzima reacciona con ella.
12
La enzima catalasa
Es un tetrámero con 4 hemos y 4 Fe que
cataliza la reacción de dismutación:
2 H2 O 2 → H 2 O + O 2
El mecanismo tiene dos pasos:
H2O2 + Fe3+-E → H2O + O=Fe4+-E
H2O2 + O=Fe4+-E → H2O + Fe3+-E + O2
El compuesto O=Fe4+-E es conocido como
“compuesto I” y es considerado el primer
complejo enzima-sustrato detectado.
La enzima catalasa, segunda en velocidad (107
M-1s-1) después de la SOD, fué descripta en
1818 y dió origen a las palabras y los conceptos
de catálisis y catalizador.
13
Hemoglobin (1)
La reacción química de transporte de
O2 es (por monómero):
Hb + O2 ↔ HbO2
El tetrámero de la hemoglobina (Hb)
humana, con las 2 subunidades a
(rojo) , las 2 subunidades b (azul) y
los hemos (verde).
La unión química es, aproximadamente, una covalencia dativa (de
coordinación) con un electrón del Fe
compartido con el O2
Fe 2+ + O2 → Fe 2.5+ O20.5Fe(d2)6 + O2 → Fe (d2)5-OONo hay oxidación del Fe 2+ a Fe 3+
y los electrones se estabilizan por la
contribución de los electrones del
hemo.
14
Hemoglobin (2)
La interacción del hemo con las histinas 93 y 64 es esencial
para la unión de los monómeros de la hemoglobina con el
oxígeno
15
Hemoglobin (3)
Cooperatividad
La unión es reversible dependiendo
de la presión parcial de oxigeno.
La pO2 que produce 50 % de
saturación u ocupación del hemo es
26.8 mm Hg.
El Fe del hemo une una molécula
de O2 (gas) con una unión química
especial, con muy baja energía de
unión (3 kJ/mol), comparable a los
dipolos de los puentes hidrógeno y
de las uniones hidrofóbicas (fuerzas
de van der Waals).
16
Citocromo oxidasa (“enzima respiratoria”, Warburg, 1924)
Es la enzima que cataliza el 95 % del
consumo de oxígeno en los organismos
aerobios (bacterias, plantas, mamíferos,
humanos). Es una enzima transmembrana,
parte integral de la membrana interna
mitocondrial. En los mamíferos está
constituida por 14 subunidades con una
masa molecular de 160 kDa.
La subunidad 1, contiene 2 hemos con
2 Fe (hemos a y a3), y dos Cu (CuA) y
(CuB). Los átomos de Fe y de Cu forman
los centro binucleares Fe-Cu, de unión de
la enzima con el del oxígeno molecular.
4 Fe2+(cit. c) + 8 H+in + O2 →
→ 4 Fe3+(cit. c) + 2 H2O + 4 H+out
El centro activo de la citocromo oxidasa
CuB+
Fe2+
heme a
3
Proteína
Fe2+
heme a3
N=O
Proteína
CuB+
El centro activo binuclear, Fe y Cu, de la
citocromo oxidasa (izquierda) acomoda en
un “bolsillo” entre los átomos de Fe y de
Cu, a la molécula de oxígeno. La reacción
de formación de H2O es muy rápida (t1/2 =
0.25 mseg; k = 107 M-1s-1) .
El “bolsillo” permite acomodar a otras
moléculas de dimensiones similares, como
el óxido nítrico (NO) (izquierda) o el
monóxido de carbono (CO).
Ambos gases, NO y CO, son inhibidores
competitivos de la citocromo oxidasa (abajo
a la izquierda). El CO es el producto de la
combustión incompleta del carbono y el NO
es producido en las mismas mitocondrias
como regulador de la respiración.
La enzima xantino oxidasa/aldehido oxidasa
El elemento químico molibdeno
(Mo) es un metal (pf: 2623 °C
de número atómico 42 y masa
atómica 95.9, que se encuentra
en el grupo 6 de la tabla
periódica.
La enzima tiene 2 átomos de Mo en el
sitio activo, además de 2 FAD y 8 Fe
19
La enzima xantino oxidasa/aldehido oxidasa
Cofactor molibdeno (presente en los
alimentos)
Las reacciones catalizadas por la enzima son:
1. hipoxantina + H2O + O2 xantina + H2O2
2. xantina + H2O + O2 ácido úrico + H2O2
3. acetaldehido + O2
ácido acético + H2O2
CH3 – COH
hipoxantina
xantina
ácido úrico
acetaldehido
20
La enzima glutatión peroxidasa y el selenio (Se)
El Se es el elemento de numero atómico 34 y de masa atómica 78.9
Las reacciones catalizadas, con el Se en el
centro activo, son:
2 GSH + H2O2 → GSSG + 2 H2O
2 GSH + ROOH → ROH + GSSG + H2O
En mas detalle, indicando la participación del
Se:
RSeH + H2O2 → RSeOH + H2O
RSeOH + GSH → GS-SeR + H2O
GS-SeR + GSH → GS-SG + RSeH
El dimero de la glutatión
peroxidasa bovina
21
Las hormonas de la tiroides (T3 y T4)
Entran a la célula por receptores de la membrana plasmática
El elemento químico yodo
o iodo (I), número
atómico 53, pertenece al
grupo de los halógenos.
Su masa atómica es 126.9
y su punto de fusión es
114 ◦C.
Tetraiododitirosina (T4) se produce en la tiroides
y hay 10 veces mas en la sangre que T3.
Triiododitirosina (T3) es la hormona intracelular,
10 veces mas activa que T4.
22
La vitamina B12 contiene cobalto (Co)
El Co es el elemento de numero atómico 27 y masa atómica 58.9
Esta vitamina es requerida para la
formación de eritrocitos y para el
funcionamiento del sistema nervioso
central. Está ampliamente distribuida
en los alimentos.
23
Sustancias y compuestos altamente tóxicos
de la química inorgánica
Cianuro: la especie tóxica es el HCN (gas). Las sales (NaCN y
KCN son estables. El HCN se combina con el hierro de la
citocromo oxidasa y causa la muerte (dosis letal humana: 1.2
mg/kg) muy rápidamente, en minutos.
Plomo: se absorbe como Pb2+, se transporta por la sangre y se
deposita en los huesos substituyendo al Ca2+. Los esqueletos
humanos contemporáneos contienen 10-100 veces mas Pb que
los de personas fallecidas antes de 1900.
Hg: se absorbe como Hg2+, se transporta por la sangre y se
deposita en todas las células. Inhibe a las glutatión peroxidasas.
Es neurotóxico. Los peces marinos son una fuente de Hg2+.
24
Arsénico (As) y arsenicismo
El As se encuentra en el agua de bebida, como As3+ y As 5+.
Valor permitido: 50 µg/l, valor recomendado: 10 µg/l
Hidro Arsenicismo Crónico
La ingestión crónica de As produce síntomas de mala
función neurológica y cardiológica, con manifestaciones
dermatológicas y carcinogénicas.
Hidro-arsenicismo en la Argentina
3.000.000 de personas expuestas
?
Buenos Aires
Salta
Córdoba
San Juan
Chaco
San Luis
Formosa
Santa Fe
?
Jujuy
Sgo. del Estero
?
La Pampa
Tucumán
?
Mendoza
26
La toxicidad del Fe y del Cu
Los humanos tienen una RDI (Reference Daily Intake) de 10-15 mg
Fe/día y de 1-3 mg Cu/día. Mayores valores, > 25 mg Fe/día y > 10
mg Cu/día son tóxicos. El Fe y el Cu son acumulados en el hígado y
en el cerebro.
1,8
Fe
Cu
1,2
1,2
Fe
Cu
0,6
0,6
0,0
2
In situ chemiluminescence (cps/cm )
Hydrophнlic antioxidants (mmol/g brain)
1,8
La acumulación produce aumento de la
quimioluminiscencia espontánea de los
órganos (izquierda, en cerebro).
Data de Musacco-Sebio et al. J Inorg
Biochem (2013) y Metallomics (2014) y de
Semprine et al. (2014) Metallomics
0,0
0
8
16
Time (h)
24
32
48
27
Quimioluminiscencia
espontánea de órganos
 Evidencia de la existencia in vivo
de las reacciones de radicales libres
 Dada por la emisión dimolecular
del oxígeno singulete (1O2) con
emisión a 670 y 715 nm
2 ROO• → RO + ROH + 1O2
2 1O2 → 2 O2 + + hv (670 y 715 nm)
 Quimioluminiscencia (cps/cm2):
Hígado
Cerebro
Músculo esquelético
Corazón
Pulmón
21 ± 2
28 ± 2
17 ± 2
23 ± 2
30 ± 3
Boveris et al. PNAS 77: 347-351 (1980)
Mecanismo químico de la fotoemisión
H2O2 + Fe2+(Cu1+)
HO• + HO− + Fe3+(Cu2+)
Fenton, 1984
HO• + RH → H2O + R•
R• + O2 → ROO•
ROO• + RH → ROOH + R•
R• + O2 → ROO•
reacción en cadena
se repite n veces
2 ROO• → RO + ROH + 1O2
2 1O2 → 2 O2 + + hv (670 y 715 nm) fotoemisión
29
El principio de Paracelso (1554) y la
ciencia de la Toxicología*
“Toda sustancia puede ser un
medicamento o un veneno
dependiendo de la dosis”
* La ciencia que estudia los venenos y los efectos
producidos por sustancias químicas que ingeridas y
absorbidas son capaces de producir daño y muerte.
30
Dosis
Toma de medicina que se da cada vez (Real Academia
Española)
En farmacología, farmacoterapéutica y farmacia, dosis es
un concepto central. Es un número indicando cantidad de
sustancia, generalmente en mg, con una indicación de
frecuencia. Por ej., 10 mg enalapril/dia.
La sobredosis es la ingesta por encima de la dosis
recomendada. En su extremo, constituye una dosis letal.
Esta muy de moda.
La dualidad remedio-veneno.
Corolarios al Principio de Paracelso
 Todas las sustancias son venenos (tóxicos).
 No hay sustancia que no sea un veneno.
 La dosis diferencia a un medicamento de un



veneno.
Algunos venenos a bajas dosis, curan.
Toda sustancia química tiene una toxicidad
intrínseca.
No hay sustancias inocuas, solo hay formas
inofensivas de manejarlas.
32
Hormesis (curva dosis-respuesta)
Una dosis baja
de una droga
provoca en un
organismo el
efecto contrario
a una dosis alta.
La hormesis describe el fenómeno de una
estimulación (beneficiosa) a bajas dosis o
concentraciones y de una inhibición (perjudicial
o tóxica) a altas dosis o concentraciones
33
La medicina orthomolecular de Pauling
 El concepto de medicina orthomolecular es una idea
de L. Pauling que estableció que “las sustancias no
sintetizadas por el organismo deben incorporarse en
cantidades óptimas para la salud” (1949)
 Desde la neuropsiquiatría, al observar los efectos
tóxicos para el sistema nervioso central de la
acumulación de Cu o de Fe, se afianzó el concepto de
“cantidades óptimas” de estos elementos para la salud
 La medicina orthomolecular comenzó a desarrollarse
a partir de 1975-1985.
34
Linus C. Pauling (1901-1994).
Obtuvo el Premio Nobel de
Química (1954) y el Premio
Nobel de la Paz (1962).
Su libro “La vitamina C y el
resfrío común” constituyó un
hito en la historia de la ciencia,
y un tema aún en debate.
L. Pauling en 1954
35
El concepto de “cantidades óptimas” fue elaborado
para vitaminas, minerales y sustancias tóxicas
Tóxicos
beneficioso
Minerales
perjudicial
Efecto biológico
Vitaminas
Concentración, contenido o dosis
36
Efecto biológico Efecto biológico
perjudicial
beneficioso
El concepto de “cantidad óptima” para los
minerales
Minerales
 Los minerales (Fe, Cu, Se, Zn)
presentan una fase de efectos
beneficiosos y una fase de efectos
tóxicos.
 La fase de efectos beficiosos se
asocia al papel de los minerales
como parte del centro activo de
proteínas y enzimas (Hb, catalasa,
SOD, glutation peroxidasa).
 La fase de efectos tóxicos se
asocia a sus efectos sobre los grupos
-SH de las enzimas y a la catálisis
Concentración o dosis de reacciones de radicales libres.
37
Efecto biológico Efecto biológico
perjudicial
beneficioso
El concepto de “cantidad óptima” para las
vitaminas
Vitaminas
1
2
Las vitaminas tipo 1, como
las vitaminas C y E, muestran
una fase ascendente rápida
(RDA: 60 y 30 mg/dia) y una
fase ascendente lenta (efecto
óptimo: hasta 1 g/dia, que se
asocia a su efecto antioxidante.

Las vitaminas tipo 2, como la
vitamina A, muestran una fase
ascendente hasta alcanzar la
RDA (1 mg/dia) y una fase
descendente de efectos tóxicos
(mas de 7.5 mg/dia).
38

Concentración o dosis
(función biológica disminuida)
Efecto biológico perjudicial
El concepto de debajo del umbral como “cantidad
óptima” para los tóxicos contaminantes
 A partir de un “umbral” (primer
ovalo) los tóxicos contaminantes (Pb,
Hg, As, pesticidas, aditivos
alimentarios y polutantes ambientales)
producen efectos tóxicos.
 La fase de efectos tóxicos de los
minerales se asocia a sus acción
sobre los grupos -SH de las enzimas
y a la catálisis de reacciones de
radicales libres.
 La disminución del contenido de
minerales contaminantes como el Pb y
Concentración o contenido el Hg es uno de los objetivos de la
39
quelación orthomolecular.
Efecto de la quelación (1.5 g EDTA) sobre la
excreción urinaria de Fe y Pb en humanos
Excreción diaria (mg)
Sin quelación
Con quelación
Hierro (Fe)
537  27
1878  89*
Plomo (Pb)
54  3
243  9*
* p < 0.001. N = 150 pacientes
Data de G. Deuscher. En: Free Radicals and Aging (1992).
40
Sobrevida (log min)
La “curva en campana” con sus fases de efecto beneficioso y
de efecto tóxico se conocen para los efectos biológicos del
oxígeno como la “paradoja del oxígeno”.
 Los mamíferos muestran una
sobrevida máxima a 0.2 atm O2
(Bert, 1896).
6
 Las curvas de sobrevida de
ratones/pO2 en hiperoxia
(Gerschman; 1954-1966)
indican una sobrevida máxima
a una altura de 2000 m sobre el
nivel del mar.
4
2
0.1
1
10
log pO2 (atm)
41
Elementos usados en medicamentos (29)
42
Las sales y compuestos de la química inorgánica como
medicamentos
PRINCIPIOS ACTIVOS INORGÁNICOS EN LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
DE VENTA POR CONSEJO FARMACÉUTICO.
1. Cloruro de sodio (ClNa)
Electrolito
2. Cloruro de potasio (ClK)
Electrolito
3. Carbonato de Mg (CO3Mg)
Antiácido
4. Hidróxido de Mg ((OH)2Mg)
Antiácido
2+
5. Magnesio (genérico; Mg )
Energizante
6. Carbonato de Ca (CO3Ca)
Antiácido
7. Lactato de Ca
Regenerador capilar
2+
8. Calcio (genérico; Ca ) Constituyente óseo
9. Cloruro de Sr (Cl2Sr)
Tratamiento encías
2+
10. Estroncio (genérico; Sr ) Constituyente óseo
11. Dióxido de Titanio (TiO2)
Pantalla solar
12. Cromo, picolinato
Tonificante muscular
3+
13. Cromo (generico, Cr ) Elemento esencial
14. Hierro (genérico, Fe2+/3+)
Antianémico
15. Sulfato de cobre (SO4Cu) Tratamiento encías
16. Oxido de cinc (OZn)
Protector de la piel
17. Zn-piritiona
Antiseborreico
18. Zn-undecilenato
Antimicótico
2+
19. Zinc (genérico; Zn ) Elemento esencial
20. Acido bórico (BO3H3)
Antiséptico
21. Borato de Na (B4O7Na2)
Antiséptico
22. Carbón (C)
Adsorbente
23. Bicarbonato de Na (CO3HNa) Antiácido
24. Nitrato de K (NO3K) Antiséptico bucal
25. Subnitrato de Bi (NO3BiO)
Antiácido
26. Subsalicilato de Bi
Antiácido
27. Agua (H2O)
Líquido corporal
28. Agua termal
Cuidado de la piel
29. Agua oxigenada (H2O2)
Antiséptico
30. Azufre (S)
Tratamiento de la piel
31. Sulfuro de Se (SSe)
Anticaspa
32. Fluoruro de sodio (FNa) Esencial dentina
33. Hipoclorito de Na (ClONa) Desinfectante
34. Minerales (genérico, ver arriba)
43
Medicamentos de venta bajo receta con
principios activos de distintos orígenes (2015)
Química orgánica
Química inorgánica
Productos vegetales
Productos biotecnológicos
TOTAL
n
5984
742
664
128
7518
%
79.5
9.8
8.8
1.7
100
Fin de la clase