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GENÉTICA DE LAS ATAXIAS
ESPINOCEREBELOSAS
Definición de las ataxias cerebelosas
hereditarias de aparición tardía
 Conjunto de enfermedades neurodegenerativas que afectan principalmente al
cerebelo o a sus vías de conexión aferentes o eferentes.
 Inicio en la tercera o cuarta década de la vida con trastorno de la marcha y
alteración del equilibrio
 Incidencia:
1-5 / 100.000
 La atrofia del cerebelo es una característica común en este tipo de enfermedades
hereditarias
Clasificación de las ataxias cerebelosas de
herencia autosómica

Clasificación:

Ataxias hereditarias autosómicas recesivas

Ataxias hereditarias autosómicas dominantes, ADCAs (Harding, 1993)

ADCA I : síndrome cerebelar y otras alteraciones del SNC.

ADCA II : degeneración retiniana.

ADCA III : ataxia cerebelar pura de aparición tardía.
Clínica de las ADCAs
ATROFIA CEREBELAR
ALTERACIÓN DE LA MARCHA
TEMBLORES
DEGENERACIÓN DE LAS
CÉLULAS DE PURKINJE
ALTERACIÓN EQUILIBRIO
INCAPACIDAD MOTORA
Prevalencia de las ADCAs
Distribución mundial
*
* Unknown = 34 %
Bird, T. D. www.geneclinics.org
Genes con tripletes expansivos
ENFERMEDAD
MIM / GEN
LOCALIZACIÓN LOCALIZACIÓN SECUENCIA
NORMAL
CROMOSÓMICA
TRIPLETE
REPETITIVA
PENETRANCIA
INCIERTA
PENETRANCIA
REDUCIDA
PENETRANCIA
COMPLETA
SCA1 / ATXN1
ADCA I
6p23
CODING EXON
CAG
6 - 38
-
-
39 - > 91 *
SCA2 / ATXN2
ADCA I
12q24
CODING EXON
CAG
14 - 31
32 - 34
-
35 - > 77 *
14q24.3-q31 CODING EXON
CAG
11 - 44
45 - 50
-
51 - > 87
SCA 3 / ATXN3
ADCA I
SCA 6 / CACNA1A
ADCA III
19p13
CODING EXON
CAG
4 - 18
-
19 - 20
21 - > 33
SCA 7 / ATXN7
ADCA II
3p21.1-p12
CODING EXON
CAG
4 - 19
20 - 33
34 - 35
36 - > 220
SCA12 / PPP2R2B
ADCA I
5q31-q33
CAG
4 - 32
33- 50
-
51 - > 78
SCA 17 / TBP
ADCA I
6q27
CODING EXON
CAG
25 - 42
-
43 - 48
49 - > 66
B37 / ATN
DRPLA
12p13.31
CODING EXON
CAG
6 - 35
36 - 48
-
49 - > 93
IT15
HUNTINGTON
4p16.3
CODING EXON
CAG
6 - 35
27- 35
-
36 - > 180
AR
KENNEDY
Xq11-q12
CODING EXON
CAG
9 - 36
37
-
38 - > 65
X25 / FXN
A. FRIEDREICH
9q13
INTRON
GAA
6 - 34
35 - 66
-
67 - >1700
(a –133N, 5’)
NO CODING
* Secuencias puras no interrumpidas
Otros loci SCA clonados
LOCI SCA
TIPO ADCA
LOCALIZACIÓN
GEN
MARCADOR

LOD SCORE
SCA5
ADCA III
11q13
SPTBN2
D11S913
0.03
12,27
SCA8
ADCA I
13q21
ATXN8/
ATXN8OS
CAG/CTG
(exon)
0.00
6,80
SCA10
ADCA III
22q13
ATXN10
D22S928
0.00
4,30
SCA11
ADCAIII
15q15.2
TTBK2
D15S1039
0.00
4,67
SCA13
ADCA I
19q13.3-q13.4
KCNC3
D19S867
0.00
3,50
SCA14
ADCA III
19q13.4
PRKCG
D19S418
0.00
3,51
SCA15
ADCA III
3p26.1-p25.3
ITPR1
D3S1560
0.00
3,54
SCA27
ADCA I
13q34
FGF14
D13S280
0.00
4,28
SCA28
ADCA I
18p11.22-q11.2
AFG3L2
D18S53
0.00
4,2
SCA31
ADCA III
16q21-q22
BEAN-TK2
D16S3141
0.00
6,01
Otros loci SCA reportados no clonados
LOCI SCA
TIPO ADCA
LOCALIZACIÓN
MARCADOR

LOD SCORE
SCA4
ADCA I
16q22
D16S3018
0.00
4,48
SCA16
ADCA III
3p26-p25
D3S1560
0.00
3,54
SCA18
ADCA I
7q22-q32
D7S2554
0.00
6,36
SCA19
ADCA
1p21-q21
D1S534
0.00
3,83
SCA20
ADCA
11q12.2-11q12.3
D11S4191
0.00
4,47
SCA21
ADCA I
7p21.3-p15.1
D7S503
0.00
3,26
SCA22
ADCA III
1p21-q21
D1S1167
0.00
3,46
SCA23
ADCA
20p13-p12.3
D20S199
0.00
3,46
SCA25
ADCA I
2p21-p13
D2S2378
0.00
3,45
SCA26
ADCA III
19p13.3
D19S878
0.00
14,61
SCA29
ADCA
3p26
D3S3630
0.00
4,26
SCA30
ADCA III
4q34.3-q35.1
rs1397413- rs 2175476
0.00
3,00
Características de las ataxias hereditarias
autosómicas dominantes

Fenómeno de anticipación genética
A
INDIV.
EDAD
I.2 (2)
>70
SÍNTOMAS
LEVES
II.1 (3)
4r década
MODERADOS
III.3 (4)
2n década
GRAVES
IV.1 (5)
nacimiento
MUY GRAVES
GRANDE

Mosaicismo germinal y somático

Patrón de herencia monogénica autosómica dominante

Expresividad dependiente de:

la edad de aparición: inversamente proporcional

del número de repeticiones: directamente proporcional
Nº REPETI.
PEQUEÑO
MODERADO
GRANDE
MUY
Tipos de mutaciones en las ADCAs


Expansión CAG/CTG
o
Codificantes:
o
No codificantes: SCA8 (CTG), SCA12
Expansión ATTCT
o

No codificante: SCA10
Inserción TGGAA
o

SCAs 1, 2, 3, 6, 7, 8 (CAG) 17 y DRPLA
SCA31
Otras mutaciones:
o
mutaciones puntuales: SCA5, SCA6, SCA11, SCA13, SCA14, SCA27, SCA28
o
deleciones: SCA5 (microdeleciones) , SCA15/16
o
duplicaciones: SCA20
o
translocaciones cromosómicas: SCA27
Localización génica de las mutaciones atáxicas
OTRAS MUTACIONES
SCA5 (SPTBN2)
SCA6 (CACNA1A)
SCA11 (TTBK2)
SCA13 (KCNC3)
SCA14 (PRKC-γ)
SCA27 (FGF14)
ZONA
CODIFICANTE
CAG EXP
SCA12
(PPP2R2B )
ATTCT EXP
SCA10
(intrón 9)
CAG EXP
SCA 1, 2, 3,
6, 7, 17
DRPLA
CAG/CTG EXP
SCA8
(ATXN8/ATXN8OS)
Mecanismos patogénicos de las ADCAs
 Acumulación tóxica de agregados e inclusiones intranucleares
 Interferencia de la transcripción
 Alteración de canales iónicos (calcio, potasio)
 Alteración de la transmisión de glutamato
 Disfunción mitocondrial
 Alteraciones del RNA
 Defectos en la estructura de la cromatina, del citoesqueleto o déficit de
transporte axonal
 Fosforilación de la proteína Tau
SCA8 (13q21)
REPETICIONES CAG/CTG
16
70 71 84 85
RANGO
NORMAL
PENETRANCIA
INCOMPLETA
250
PENETRANCIA
COMPLETA
>250
PENETRANCIA
INCOMPLETA
 Repetición CAG/CTG
 Expresión bidireccional: CAG traducido (ATXN8) ; CTG transcrito pero no traducido
(ATXN8OS)
 Presenta coexistencia con otras enfermedades neurodegenerativas (SCA1, SCA2, SCA3,
SCA6, FRDA, Alzheimer, Parkinson...)
 Casos de penetrancia incompleta en pacientes sanos con expansiones moderadas o muy
grandes
Ataxia de Friedreich (FRDA)
 Repetición de un triplete GAA en el primer intrón del gen FXN localizado
en la región 9q13-q21.1
 7 exones (el 6 no es codificante)
 Codifica para una proteína denominada frataxina
 El 96% de los pacientes son homozigotos para la expansión GAA
 El 4% son heterozigotos compuestos con expansión GAA en un alelo y
mutación puntual en el otro
Patogenia de la Ataxia de Friedreich
Detecciones de mutaciones expansivas en casos
ADCA índice familiares y esporádicos
ADCAs
CON MUTACIÓN
EXPANSIVA CAG
SIN MUTACIÓN
EXPANSIVA CAG
TOTAL
CASOS
FAMILIARES
170
(39,08%  4,5%)
265
(60,92%  4,5%)
435
CASOS
ESPORÁDICOS
0
1.275
1.275
TOTAL
170
1.540
1.710
χ 2 =553,28 ± 4,5; P << 0,001
Distribución de las ataxias espinocerebelosas
dominantes (SCAs) en España
1,18% 2,94%
15,29%
5,88%
SCA1
SCA2
SCA3
5,88%
SCA6
SCA7
SCA8
7,06%
SCA12
26,47%
SCA17
DRPLA
35,29%
N = 170 ADCA casos índice familiares
CDGM-IDIBELL
Centro de Diagnóstico Genético-Molecular de
Enfermedades Hereditarias (CDGM-IDIBELL)

Las enfermedades hereditarias de base genética son abordables
asistencialmente desde la implementación de las técnicas de
genética molecular hace no mucho más de dos décadas y su estudio
es parte fundamental de una medicina integrada moderna. Casi
todas las enfermedades humanas tienen algún componente de
que son causadas fundamentalmente por la acción de un solo gen
mutado(enfermedades monogénicas), y éstas son las más
susceptibles de un diagnóstico molecular efectivo.
variabilidad genética; aunque hay las

Actualmente están descritas unas 6.559 enfermedades de las cuales
se cita una herencia dependiente fundamentalmente de la acción de
un gen mayor o principal. De su conjunto se conoce la alteración molecular en 2.788 (Online Mendelian
Inheritance in Man, OMIM: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM). En conjunto se conoce la
secuencia de 13.477 genes, de los que se conoce la expresión fenotípica exacta en 343.

Es por lo tanto factible en muchos casos la realización de un diagnóstico molecular de las dolencias,
identificando las correspondientes alteraciones o mutaciones y posibilitándose un diagnóstico prenatal y un
consejo genético eficiente a los afectos y familiares relacionados.

Las pruebas analíticas genéticas en ocasiones no buscan propiamente la mutación causal, porque no se conoce o
porque su determinación es demasiado costosa, y siguen un método indirecto de estudio denominado de
ligamento genético o "gene tracking".

Nuestro Centro de Diagnóstico Genético Molecular (CDGM) es pionero en España en estudios moleculares de
genética clínica y desde 1.990 desarrolla su actividad con objetivos asistenciales y de investigación
Listado enfermedades diagnosticadas en el
departamento
NEUROGENÉTICA
 Trastornos Centrales del Movimiento
•
ATAXIAS CEREBELOSAS
- Ataxias espinocerebelosas 1,2,3,5,6,7,8,12,13,14,17 y 27 (SCAs)
- Ataxia de Friedreich (FRDA) : FXN
- Ataxia episódica tipo 2 (EA2) : CACNA1A
- Ataxia con apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) : APTX
- Ataxia asociada a deficiencia de vitamina E (AVED) : TTPA
- Atrofia dentato-rubro-palido-Luisiana (DRPLA) : B37
•
HUNTINGTON
- Enfermedad de Huntington (HD) : IT15
- Enfermedad de Huntington-like 2 (HDL2) : JPH3
•
ATROFIA MUSCULAR BULBO ESPINAL (ENFERMEDAD DE KENNEDY) (SBMA) : AR
•
DEMENCIAS
- Alzheimer tipo 1: APP
- Alzheimer tipo 2: ApoE
- Alzheimer tipo 3: PSEN1
- Alzheimer tipo 4: PSEN2
Listado enfermedades diagnosticadas en el
departamento (II)
 Trastornos Centrales del Movimiento
•
DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (FTD): MAPT
•
DEGENERACIÓN LOBAR FRONTOTEMPORAL (FTLD): GRN
•
PARKINSON
- Parkinson tipo 1
- Parkinson tipo 2
- Parkinson tipo 6
- Parkinson tipo 8
•
(PARK1) : SNCA
(PARK2) : Parkin gene
(PARK6) : PINK1
(PARK8) : LRRK2
PARAPARESIAS ESPÁSTICAS FAMILIARES (SPG)
- Paraparesias espásticas familiares dominantes:
- Paraparesias espásticas familiares recesivas:
- Paraparesias espásticas familiares ligadas al cromosoma X:
SPG4, SPG3 y SPG31
SPG7 y SPG11
SPG1 y SPG2
Listado enfermedades diagnosticadas en el
departamento (III)
 Transtornos Periféricos del Movimiento
•
NEUROPATÍA HEREDITARIA SENSITIVO MOTORA (CMT/HNPP)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 1B (CMT1B)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 1D (CMT1D)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 2A2 (CMT2A2)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 2I/2J (CMT2I/2J)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 4A (CMT4A)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 4C (CMT4C)
- Charcot-Marie-Tooth tipo 4D (CMT4D)
- Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X (CMTX)
SÍNDROMES NEUROCUTÁNEOS
 Neurofibromatosis
- Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
- Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)
- Síndrome de Legius (SPRED1)
FIBROSIS QUÍSTICA
PMP22
MPZ
ERG2
MFN2
MPZ
GDAP1
SH3TC2
NDRG1
GJB1
Diagnóstico de Trastornos Centrales del
Movimiento
1.
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS DOMINANTES (ADCA’S)
•
ESTUDIO BÁSICO: detección de expansiones trinucleotídicas en los loci,
- SCA1 (6q23), SCA2 (12q24), SCA3 (14q24.3-q31), SCA6 (19q13), SCA7 (3p21.1-p12), SCA12 (5q31-q33),
SCA17 (6q27) y DRPLA (12p13.31).
•
ESTUDIO AMPLIADO: secuenciación completa del gen y sus regiones flanqueantes
- SCA5 (SPTBN2) (11q13)
- SCA6 (CACNA1A) (19q13)
- SCA13 (KCNC3) (19q13.3-q13.4)
- SCA14 (PRCKG) (19q13.4)
- SCA27 (FGF14) (13q34)
•
2.
DIAGNÓSTICO PRENATAL
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA DE FRIEDREICH (FRDA)
•
ESTUDIO BÁSICO: Detección expansión GAA en el gen FXN (9q13-q21.1)
•
ESTUDIO AMPLIADO: Detección de mutaciones puntuales en el gen FXN
•
DIAGNÓSTICO PRENATAL
Diagnóstico de Trastornos Centrales del
Movimiento (II)
3.
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA EPISÓDICA TIPO 2 (EA2)
•
4.
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA CON APRAXIA OCULOMOTORA TIPO 1(AOA1)
•
5.
Estudio de Enfermedad de Huntington (HD)
Detección de expansiones en el gen TBP (SCA17) y en el gen B37 (DRPLA)
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
•
•
•
8.
Secuenciación completa del gen TTPA (8p13.1-q13.3)
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIAS ASOCIADAS A MOVIMIENTOS COREICOS
•
•
7.
Secuenciación completa del gen APTX (9p13.3)
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA ASOCIADA A DEFICIENCIA DE VITAMINA E (AVED)
•
6.
Secuenciación completa del gen CACNA1A (19p13)
Detección de expansiones trinucleotídicas en el gen IT15 (Enfermedad de Huntington, HD) (4p16.3)
Detección de expansiones trinucleotídicas en el gen JPH3 (Enfermedad de Huntington-like 2, HDL2) (16q24.3)
Diagnóstico prenatal
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATROFIA MUSCULAR ESPINOBULBAR (SBMA)
•
Detección de expansiones trinucleotícas en el gen AR (Enfermedad de Kennedy) (Xq11-q12)
Diagnóstico de Paraparesias Espásticas
Familiares
1.
2.
3.
Formas Autosómicas Dominantes (*)
•
SPG4 (Spastin) (2p22)
•
SPG3 (Atlastin) (14q11)
•
SPG31 (REEP1) (2p12)
Formas Autosómicas Recesivas (*)
•
SPG7 (Spatacsin) (15q13)
•
SPG11 (paraplegin) (16q24)
Formas Ligadas al cromosoma X (*)
•
SPG1 (L1CAM) (Xq28)
•
SPG2 (PLP) (Xq22)
* Secuenciación completa del gen y regiones flanqueantes y análisis cuantitativo por la técnica MLPA
(duplicaciones/deleciones genómicas)
Diagrama de flujo del diagnóstico de
Paraparesias Espásticas Dominantes
Sospecha Herencia
Dominante
Gen SPG4 (Spastin)
Estudio Completo ( * )
(Más de un afecto en generaciones distintas de
una genealogía)
No
Si
Gen SPG3 (Atlastin)
Estudio Completo ( * )
No
Si
MUTACIÓN PARAPARESIA
ESPÁSTICA DOMINANTE
Si
Gen SPG31 (REEP1)
Estudio Completo ( * )
No
Evaluar posible implementación
PROTOCOLO AUTOSÓMICO RECESIVO
(*) : Comprende secuenciación de las regiones codificantes y unión intrón- exón + MLPA
(#) : Posible estudio de investigación con declaración de consentimiento informado
DNAteca (#)
Diagrama de flujo del diagnóstico de
Paraparesias Espásticas Recesivas
Sospecha Herencia
Recesiva
Gen SPG11 (Spatacsin)
Estudio completo (*)
Si
(o casos clínicamente aislados)
MUTACIÓN PARAPARESIA
No
ESPÁSTICA RECESIVA
Gen SPG7 (Paraplegin)
Estudio completo (*)
Si
No
Evaluar posible implementación
PROTOCOLO AUTOSÓMICO DOMINANTE
(*) : Comprende secuenciación de las regiones codificantes y unión intrón- exón + MLPA
(#) : Posible estudio de investigación con declaración de consentimiento informado
DNAteca (#)
Diagrama de flujo del diagnóstico de Paraparesias
Espásticas ligadas al cromosoma X
Sospecha Herencia Ligada
al cromosoma X
Gen SPG1 (L1CAM)
Estudio Completo (*)
Si
MUTACIÓN PARAPARESIA
ESPÁSTICA LIGADA AL CR X
No
Si
Gen SPG2 (PLP)
Estudio Completo (*)
No
Evaluar posible implementación
PROTOCOLO AUTOSÓMICO
DNAteca (#)
(*) : Comprende secuenciación de las regiones codificantes y unión intrón- exón + MLPA
(#) : Posible estudio de investigación con declaración de consentimiento informado
RED COLABORATIVA
CDGM
Centro de Diagnóstico Genètico Molecular
de Enfermedades Hereditarias
Centro de Diagnóstico Genético -Molecular de Enfermedades Hereditarias
(CDGM/ IDIBELL)
- Dr. Víctor Volpini
- Dra. Laura de Jorge
- Jorge Corral
- Isabel Banchs
- Hèctor San Nicolàs
Hospital Universitario
Marqués de Valdecilla
Hospital Universitario de Girona
Dr Josep Trueta
(Servicio de Neurología) Santander
(Servei de Neurología)
- Dr. Jon Infante
- Dr. David Genís
- Dr. Onofre Combarros
- Dr. José Berciano
Grupo de Medicina
Xenómica-USC
- Dra. Susana Sobrido
Hospital de la Vall d’Hebrón
- Dra. Esther Cuenca
Universitat de Barcelona
Instituto de Biomedicina
de Valencia
- Dr. Bru Cormand
- Dr. Paco Palau
Hospital Universitari de Bellvitge IDIBELL
- Dra. Matilde Calopa
- Dra. Carmen Espinós
Hospital Universitari Germans
Trias i Pujol
- Dr. Juan Antonio Martínez Matos
- Dr. Antoni Matilla
- Dr. Carlos Casasnovas
- Dra. Pilar Latorre
Institut de Neuropatologia de
Bellvitge – IDIBELL
Hospital Sant Joan de Déu
-Martorell
- Dr. Isidre Ferrer
- Dra. Carme Serrano
Brno, hogar de Gregor Mendel