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Mesa 1. LA SEGURIDAD DEL MEDICAMENTO
¿Qué sabemos de la seguridad de los medicamentos
cuando salen al mercado?
Jaime Torelló Iserte
S. Farmacología Clínica
HHUU Virgen Rocío
Centro Andaluz de Farmacovigilancia
Experiencia postcomercialización
Descubre reacciones adversas raras pero
graves en grandes poblaciones
??????
Ensayos clínicos (fases I,II,III)
Descubren los efectos adversos en el
hombre en condiciones controladas
Estudios preclínicos
Intentar predecir los efectos adversos desde
los estudios en animales al hombre
Requerimientos para el estudio clínico de nuevos fármacos
El desarrollo preclínico. E. toxicidad in vitro y en animales
Características y tipos de estudios de toxicidad
 Toxicidad a dosis única y a dosis repetidas,
como mínimo dos especies de mamíferos con
dosis repetidas (roedores y no roedores): dosis
baja (eficaz), mediana y alta (claramente tóxica)
 Carcinogenicidad (a largo plazo)
 Genotoxicidad in vitro e in vivo
 Toxicidad reproductora (tres tipos de estudios)
 Estudios especiales (en función del tipo de
fármaco y la vía de administración)
ICB 2001; 37:4-8; RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro
Limitaciones del valor predictivo de los estudios en
animales
 Falsos positivos
fármacos potencialmente útiles en
humanos pueden dejar de comercializarse
- el ejemplo de la penicilina
 Falsos negativos
fármacos aparentemente seguros se
comercializan y luego se descubren los
riesgos en humanos
- la talidomida
6 voluntarios sanos que participaron en
el EC fase 1 con TGN1412 (anticuerpo
monoclonal superagonista CD28) sufrieron
las consecuencias de un fallo multisistémico
mediado por citoquinas entre 12 y 16 horas
después de la infusión.
En los estudios preclínicos solo se había
observado una linfocitosis transitoria.
NEJM 2006;355:1018-28
Precomercialización
Postcomercialización
RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro
Ensayo clínico y nivel de evidencia
 Es el diseño que aporta un mayor nivel
de evidencia para establecer una
relación causal entre la exposición a un
fármaco y un acontecimiento adverso
Principales características metodológicas de
los EC en cuanto a la valoración del riesgo
Fortalezas
 Aleatorización
 Enmascaramiento
 Grupo control
(placebo)
Debilidades
Tamaño muestral
Representatividad
Ausencia de un grupo
control activo
Ensayo clínico y grado de información
 La calidad de la información puede ser
excelente pero sólo proporciona una
valoración parcial del riesgo.
Tipos de limitaciones de los ensayos clínicos en cuanto a la
seguridad de los medicamentos
Limitaciones metodológicas inherentes al diseño:
 Tipo y características de la RAM identificadas
 Tamaño de la muestra
 Escasa representatividad
Limitaciones ‘potencialmente’ modificables:
 Actual proceso de regulación de medicamentos
 Relativos a la publicación de los ensayos clínicos
1. Limitaciones en cuanto al tipo y características de las RAM
Mejor incidencia:
- RAM tipo A
- frecuentes
- leves/moderadas
(calidad de vida)
No detecta:
- RAM B, C, D, E, F
- baja incidencia
- graves/mortales
(salud pública)
Lancet 2000;356:1255-59
2. Limitaciones en cuanto al tamaño de la muestra
Insuficiente poder estadístico para detectar RAM con incidencia < 1:1000 o 1:10.000
Pacientes expuestos a fármacos retirados
(EC vs uso real post-comercialización)
FÁRMACO
Nº EXPUESTOS
EN EEUU
DURANTE ECA
EXPOSICIÓN
PREVIA A LA
SUSPENSIÓN
TERFENADINA
FENFLURAMINA
DEXFENFLURAMINA
MIBEFRADIL
BROMFENAC
5.000
340
1.200
3.400
2.400
7.500.000
6.900.000
2.300.000
600.000
2.500.000
Friedman et al. JAMA 1999;281 (18):1728-34.
3. Limitaciones por la escasa representatividad
E. CLÍNICO CONTROLADO
(eficacia)
 100-1000 pacientes
 Problema bien definido
 Días-semanas
 C. Exclusión (niños,
ancianos, gestantes...)
 Se excluyen otros ttos.
 Dosis grl. fijas
 Uso grl. continuo
 Seguimiento riguroso,
mayor información








P. CLÍNICA HABITUAL
(efectividad)
104 -107 pacientes
Mal definido; enf.asociadas
Días-años
Potencialmente toda la
población; heterogeneidad
Politerapia
Dosis grl. variables
Uso a menudo intermitente
Seguimiento e información
menores
Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento, 1993.
Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999)
El 37% de las notificaciones
se referían a alguna de estas
patologías y/o a medicación
asociada
Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999)
4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (1)
Limitation
Drug and Example of Resulting Problem
NEJM 2006;354;2: 194-201
4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (2)
Limitation
Drug and Example of Resulting Problem
NEJM 2006;354;2: 194-201
4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (3)
Limitation
Drug and Example of Resulting Problem
NEJM 2006;354;2: 194-201
‘Abuso’ de EC frente a placebo y de EC de no inferioridad
(S. Garattini)
5. Limitaciones en la publicación de los ensayos clínicos
El sesgo de publicación
 Escasa calidad de la información sobre RAM en
los ECA publicados1: Revisión 192 ECA (VIH,
IAM, HTA, TEHP, artritis, sinusitis, SDGIT);
(n>=100; n1= 50) se observó:
Sólo en el 46% de los ECA incluían información
sobre la frecuencia de los distintos tipos de RAM
que motivaron la suspensión del tratamiento.
Definición adecuada de gravedad: RAM clínicas
(39%); RAM analítica laboratorio (29%).

1. JAMA 2001; 285:437-443.
Aspectos nuevos de mejora: información
complementaria
•
•
•
•
Farmacogenética
Plan Gestión de Riesgo
Seguimiento evaluación del uso ‘off label’
Errores de medicación con daño
(RD 1344/2007)
• Desarrollo de EPA-S
(bases datos sanitarias)
• Promoción investigación no comercial
Timing of new black box warnings and
withdrawals for prescription medications






Analiza los 548 NM aprobados entre 1975-99 en EEUU
y el tiempo para la detección de nuevas RAM y/o su
retirada.
16 (2,9%) fueron retirados y 45 (8,2%) modificada la FT
50 % retiradas (2 primeros años)
50 % modificaciones FT (7 primeros años)
Probabilidad de que un medicamento se retire o que se
incluyan advertencias de seguridad es de un 20% en 25
años.
El tiempo que transcurre entre la comercialización y la
inclusión del “warning” se acorta en la última década
gracias al desarrollo de los métodos de FV
(Lasser y cols, JAMA 2002,287:2215-20)
Fármacos retirados en España debido a RAM y tipo de evidencia (1990-1999)
- 82% notificación de casos
- 59% RAM no eran tipo A
- 36% RAM hepáticas
- 69% origen de notificación
hospitalario
Arnaiz JA et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:89-91
Alerta de FV, 2006
A propósito del ‘efecto clase’
en materia de seguridad
Ebrotidina y hepatotoxicidad grave
Editorial sobre ebrotidina:
“De lo que ya estamos seguros es
de su elevado perfil de seguridad,
aspecto ampliamente comprobado
tanto en animales de experimentación,
como en voluntarios sanos y en los
pacientes incluidos en los estudios
clínicos hasta ahora llevados a cabo”
(Med Clin 1997;108:301-3)
RA Hepáticas asociadas a antiH2 notificadas
al SEFV (4-5-98)
ANTIH2
HEPÁTICAS
(n TA)
TOTAL TA
(n)
HEPATICAS
(% TA)
CIMETIDINA
5
99
5,1
RANITIDINA
23
450
5,1
FAMOTIDINA
4
80
5,0
NIZATIDINA
-
7
-
ROXATIDINA
-
1
-
EBROTIDINA
15
18
83,3
Bioquímica hepática
DATO
MEDIA
D.S.
MEDIANA MÍNIMO
MÁXIMO
Bil. Total
(n=22)
Bil. Dir.
(n=14)
GOT/AST
(n=22)
GPT/ALT
(n=22)
GGT
(n=12)
F.A.
(n=18)
15,5
8,5
14,8
2,6
32,0
15,5
8,2
15,3
4,4
27,6
1275,0
544,5
1226,0
271
2894
1629,5
798,1
1586,5
157
2843
265,9
178,0
251,0
65
501
322,0
149,6
303,5
119
531
Tipo de lesión hepática y gravedad
TIPO LESIÓN GRAVEDAD
HEPATICA*
GENERAL
(n=22)
(n=27)
GRAVEDAD
HEPATICA
(n=22)
EVOLUCION
CLINICA
(n=27)
Hepatocelular
13 (59%)
Colestatico:
4 (18%)
Mixto:
5 (23%)
Ictericia:
17 (63%)
TP <50%:
1 (4%)
Encefalopatia
3 (11%)
No consta:
6 (22%)
Favorable:
20 (74%)
Complic:
Cirrosis 2; 7%
T.H. 2; 7%
Exitus 1; 4%
Desconocida:
2 (7%)
Ingreso:
21 (78%)
Extrahospital:
3 (11%)
Desconocido:
3 (11%)
Estimación tasa de incidencia
‘notificada’ al SEFV. Comparación con
Cimetidina, Ranitidina y Droxicam
EBROTIDINA CIMETIDINA RANITIDINA DROXICAM
(SEFV)
FDA* GPRD& FDA* GPRD&
(SEFV)
Tasa/106 p.
Total: 140
Tasa/106 p.
3
46
Tasa/106 p.
13
13
Tasa/106 p.
Total: 21
OR: 3,0
(2,2-4,3)
OR: 10,8
(6,1-19,0)
OR: 6,7
(4,2-10,6)
* Stricker, Drug induced hepatic injury, 1992
& LA Rodriguez, Pharmacotherapy, 1997; 17 (4) : 721-728)
Estimación incidencia ‘notificada’ en el
Área hospitalaria origen del cluster
 Área de influencia:


711.136 habitantes.
Nº casos notificados
procedentes del Área:
Total :5 ; Graves: 3-4
Consumo (1997, SAS)
2.056 envases.
Nº usuarios:305-415(1)
Nº usuarios: 598(2)
Tasa/104 prescripc.
Total: 24
Graves: 15-24
Tasa/1.000 usuarios(1)
Total: 14-20
Graves: 10-16
Tasa/1.000 usuarios(2)
Total: 8 ; Graves: 5-7
(1) Estimada asumiendo una proporción de prescripc./usuario similar a la del GPRD
(2) A partir de 46.060 u.d. y de la media de exposición de la muestra (77 días).
Cronología de los acontecimientos: de la identificación del
problema a la toma de decisiones
•
Diagnóstico clínico de hepatitis (enero-febrero 98).
Notificación del cluster (18 marzo - 2 abril 98).
• Comunicación cluster al CCSEFV (3 abril 98).
• Presentación del CAFV (análisis 14 casos, en la
reunión del Comité Técnico SEFV, 7 mayo 98).
• Propuesta modificación ficha técnica (junio 98).
• Reunión Comité Permanente CNFV (22 julio 98).
Retirada (laboratorio y DGFyPS, 27 julio 98).
¡Se ganaron 15 meses en salud pública!
¡Se ganaron 21 meses en salud pública!
Cerivastatina y rabdomiolisis
Sobre estatinas:
“Combinar estatinas y fibratos es eficaz en dislipemias
que no responden a un fármaco”. Los estudios han
demostrado que la asociación no causa efectos
adversos importantes
(Diario médico, 29-1-1999)
Prevalencia de “notificación” de rabdomiolisis
por estatinas (FEDRA, mayo 2001)
Atorvastatina
Cerivastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Simvastatina
Nº total
notif.
Rabdomiolisis
% Rabdomiolis
284
159
77
413
228
274
3
33
0
4
2
5
1.3
20.7
0
0.96
0.87
2
Estimación de la prevalencia de
notificación
Cerivastatina
Rabdo miolísis
33
O t ra s
estatin as
14
T OTAL
No
rabdo miolísis
126
126 2
13 88
159
127 6
14 35
47
OR prevalencia 23.75 ; IC95% (12.3-45.29)
Notas informativas AEM
30-5-2001 y 2-7-2001
Evolución temporal número de notas informativas
de la AEMyPS sobre seguridad
25
20
15
10
5
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008-
Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS
Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS
Efectos cardiovasculares: Hipertensión arterial
Otras veces ‘solo’ detectamos la punta del iceberg…..
Tasa de notificación de HTA/EHTA por AINE
Principio activo Nº HTA/EHTA Nº TOTAL TA % HTA/EHTA
Rofecoxib
10,1
44
434
Meloxicam
8
290
2,8
Acemetacina
1
39
2,6
Celecoxib
2,5
4
163
Tenoxicam
5
233
2,1
Meclofenámico
1
47
2,1
Nimesulida
3
149
2,0
Indometacina
7
447
1,6
Aceclofenaco
6
450
1,3
Niflúmico
1
79
1,3
Piroxicam
9
978
0,9
Droxicam
2
220
0,9
Nabumetona
2
278
0,7
Diclofenaco
10
1444
0,7
Ibuprofeno
3
504
0,6
Ketorolaco
1
315
0,3
AINE: media= 1,42; DE= 0,79; rango= 0,30-2,80)
Método caso-no caso
Tasa de notificación de HTA/EHTA asociada a
rofecoxib vs resto de AINE
HTA NO HTA TOTAL
ROFECOXIB
44
390
434
RESTO AINE
63
5405
5468
107
5636
5743
TOTAL
ROR: 9,7 (6,4-14,7)
PRR: 8,8 (6,1-12,8)
Chi2: 182,4
Criterios señal:
- PRR ≥ 2 o ROR (LIIC95) > 1
- Chi2 ≥ 4
- F-RAM ≥ 3
Metaanálisis de ensayos clínicos
Fármaco/s
Riesgo RAM
Publicación
THS
Cáncer mama, IAM, enf.
tromboembólica, ictus
Lancet 2002;360:942-44
Rofecoxib
IAM
Lancet 2004;364:2021-29
Epoetinas
Aumento mortalidad
Lancet 2007;369:381-88
ISRS
Aumento de suicidios en
niños y adolescentes.
En adultos (?) paroxetina
Lancet 2004;363:1341-5
IAM y enfermedad
cardiovascular
Buttll Groc 2007;20:13-16
Rosiglitazona
Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4
BMJ Med 2005;3:14
Estudios observacionales (EO)
Fármaco/s
THS
Riesgo RAM
Cáncer mama
Otros AINE
Riesgo cardiovascular
(no rofecoxib)
Publicación
Metaanálisis de EO
Lancet 1997;350:1047-59
Revisión sistemática EO
JAMA 2006;296:1633-44
ISRS
Caída/fractura (ancianos) E. cohortes Arch Intern Med
2007;167:188-94
Hiponatremia (ancianos) E. casos y controles
Eur J Clin Pharmacol 2002;
58:143-8
AINE
Clasificación grado de
riesgo de HGI
Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4
E. casos y controles
Drug Safety 2004;27:411-20
Niveles de evidencia, de información y de
toma de decisión
1) Revisiones sistemáticas-Metaanálisis ECA.
Megaensayos.
eficacia
RAM
2) Ensayo clínico aleatorizado (ECA).
frecuentes
3) Estudios observacionales formales. Bases de
datos automatizadas.
- Estudios de cohortes
Cuantificar
- Estudios de casos y controles
el riesgo
4) Métodos clínicos (series de casos)NERA(TA)
Identificar el riesgo
La parte oculta del témpano (“iceberg”)
ECA (+/-)
NIVEL EVIDENCIA*
VALIDEZ INTERNA
PREMARKETING
METAANÁLISIS ECA* (?)
E. OBSERVACIONALES (?)
METAANÁLISIS DE EO (??)
CMBD (GRAVES UE)
NERA (TA)
EFECTIVIDAD
REPRESENTATIVIDAD
POSTMARKETING
EXPERIENCIA DE USO
Grado de información vs grado de incertidumbre
NOVEDADES
FARMACOS DE MAYOR
EXPERIENCIA (>5años?)
Información limitada proveniente
de EECC
Información proveniente de EC,
programa TA, estudios
epidemiológicos
Mayor nivel de incertidumbre
Menor nivel de incertidumbre
Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20
Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20
(perfil de seguridad desfavorable)
Distribución calificaciones asignadas por el
GMEURM del SAS (1994-abril 2008)
No valorable: información insuficiente (28,8%)
¡¡ 71% !!
No supone avance terapéutico (41,8%)
Aporta en situaciones concretas (26,9%)
Modesta mejora terapéutica (2,5%)
Importante mejora terapéutica (0)
0
20
n=201
40
60
80
100
Fuente: CADIME
nuevos
fármacos