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Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo - Sistema simpático - juank_sc@hotmail.com Síntesis y liberación de catecolaminas Citoplasma Vesículas Adrenales Transmisión simpática •Neurotransmisor principal: NE •Suprarrenales: Epinefrina •Pregangliónico y algunas fibras posganglionares: ACh •Dopamina: activación de receptores dopaminérgicos y adrenérgicos según dosis •Diferentes receptores involucrados Terminación nerviosa simpática y liberación de neurotransmisor Almacenaje y recaptura de neurotransmisor • Almacenaje: limita liberación/metabolismo • Recaptura: terminación de acción (+imp) • • • • Sistemas de transporte: NET ENT-OCT VMAT Bloqueo de NET: mecanismo farmacológico importante Terminación de la acción del NT 1. Recaptura en terminal nerviosa I. Recaptura Neuronal 2. Difusión I. Recaptura Extraneuronal Metabolismo Vesículas* Metabolismo Metabolismo de catecolaminas Catecolaminas exógenas/circulantes Terminal simpática MAO Extraneuronal Metabolitos intermedios NE COMT - MAO 2 enzimas principales: I. Monoaminooxidasa (MAO) II. Catecol-orto-metil transferasa (COMT) Ácido vanililmandélico Cels cromafinesExtraneuronal COMT Epi/NE MAO Metanefrinas Receptores adrenérgicos • Ahlquist: 1948 Subtipos de receptores: y - 1: Possinápt: musc liso vasc, corazón, próstata, SNC, hígado - 2: Presinápt (inhibitorios): Pks, pánc, SNC, hígado - 1: Possinápt: corazón, riñón, SNC - 2: Possinápt: m liso vasc, corazón, pulmón, presinápt - 3: Possinápt: adipocitos Mecanismos de transducción Efectos de activación de receptores adrenérgicos Efectos de activación de receptores adrenérgicos Efectos de activación de receptores adrenérgicos Transmisión dopaminérgica • Receptores a nivel central y periférico • Posee acción simpaticomimética Regula liberación NA por medio de D2, así como de secreción de prolactina Transmisión dopaminérgica Efecto CV: depende de dosis • Bajas (2-5 ug/kg/min): D1 • Intermedias (5-10 ug/kg/min): • Altas (>10 ug/kg/min): Agonistas adrenérgicos Agonistas adrenérgicos directos • Adrenalina • Noradrenalina: poca acción beta 2 • Isoproterenol: sin acción alfa Agonistas adrenérgicos directos -selectivos Isoproterenol: • Prototipo agonista beta • No selectivo • Poco uso clínico Dobutamina: • • • • • -1: relativamente selectivo Acción descrita a nivel y -2 Parenteral; inicio rápido Uso como inotrópico + Uso dx con ecocardiografía Agonistas adrenérgicos directos -selectivos 2 selectivos acción corta 2 selectivos acción larga • Salbutamol • Salmeterol Inicio 15 min. Duración 3-4 horas Oral - Inhalado Broncodilatador: Asma Parto pretérmino Duración de acción 12 horas Broncodilatador Hay combinación con glucocorticoides • Formoterol • Terbutalina Broncodilatador Hay combinación con glucocorticoides • Fenoterol • Ritodrina Se usó como tocolítico Efectos adversos: Producto de activación beta excesiva Disminuyen con vía inhalada vs oral Agonistas adrenérgicos directos -selectivos -1 selectivos -2 selectivos Fenilefrina Clonidina • Vasoconstricción • Descongestionante • Oral o transdérmica • Antihipertensivo • Sedación, boca seca Oximetazolina – Tetrazolina • Uso tópico Brimonidina • Uso en glaucoma Agonistas adrenérgicos indirectos Anfetaminas • • • • • V.O. Larga duración Liberación de NT de terminaciones nerv Inhibición de recapatación Estimulantes potentes SNC • Efecto anorexigénico Metaanfetamina: • • Similar a anfetamina con mayor capacidad estimulante, menores efectos periféricos Uso “recreacional” de abuso Fentermina • Anorexigénico Metilfenidato • • • Relacionado a anfetamina Estimulante leve TDA Efedrina Simpaticomimético mixto Oral, larga duración Estimulante Eleva PA Pseudoefedrina Isómero de efedrina Descongetionante Antagonistas adrenérgicos Antagonistas adrenérgicos 1. Antagonistas 2. Antagonistas 3. Antagonistas y Antagonistas adrenérgicos -selectivos Prazosín 1 selectivo Efecto principal a nivel de arterial y venoso No produce taquicardia Metabolismo hepático extenso Tx sintomático HPB Terazosín Doxazosín HPB Efecto apoptótico CML (?) Tamsulosín Selectividad 1A Fentolamina no selectivo Intenso estímulo Tx feocromocitoma Yohimbina 2 selectivo Sin utilidad clínica Antagonistas adrenérgicos -selectivos • Clasificación según acción farmacodinámica y estructura fisicoquímica Bloqueadores beta-1 Bloqueadores beta-2 Sin ASI Con ASI Liposolubilidad Sin ASI Con ASI Liposolubilidad Atenolol Acebutolol Baja Timolol Pindolol Moderada/Baja Esmolol Celiprolol Baja Sotalol Carteolol Baja Metoprolol Moderada Propranolol Penbutolol Alta Bisoprolol Baja Betaxolol Moderada Antagonistas adrenérgicos -selectivos I. Primera generación No selectivos Propranolol, timolol, pindolol II. Segunda generación Selectivos Atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol III. Tercera generación Propiedades adicionales Labetalol, carvedilol, nevibolol Antagonistas adrenérgicos -selectivos Efectos clínicos relevantes • Cardiovasculares – HTA, falla cardiaca, IAM, trastornos de conducción – Descontinuación • Pulmonares • Metabólicos – Glucosa • Abolición de respuesta a hipoglicemia – Lípidos – Potasio • Ojo • Vasodilatación periférica • Otros Antagonistas adrenérgicos mixtos y Labetalol • Bloqueador 1 • 1-2 • Antihipertensivo Carvedilol • Principal acción es bloqueo beta • Bloqueador 1 • Interacciones medicamentosas • Efectos antioxidantes • Uso en FC Antagonistas adrenérgicos Productores de óxido nítrico • Nebivolol – Actividad endotelial mediada por NO – Metabolicamente neutro
