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Nuevas opciones para el tratamiento
del tromboembolismo venoso
Dr. Mariano E. Mazzei
Hospital de Clínicas José de San Martín
Universidad de Buenos Aires
La evolución de las drogas
anticoagulantes
2002
2004
1990s
1980s
1940s
1930s
Heparina
Heparina de bajo
Antagonistas peso molecular
vitamina K
Inhibidores
Inhibidor directos de
Inhibidores indirecto Xa trombina
orales
directos de la
2008
Inhibidor
directo
Xa oral
trombina
Xa
IIa
ATIII + Xa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X
(Xa > IIa)
(Proteínas C,S)
ATIII + Xa + IIa
(relación 1:1 )
IIa
Tratamiento actual standard
• 2 tipos de fármacos
– Heparina:
• HBPM habitual.
• Heparina no fraccionada.
– Dicumarinicos:
• Warfarina
• Acenocumarol
Características de los nuevos
anticoagulantes
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Inhibidor
directo de la
trombina
Inhibidor
directo del
factor Xa
Inhibidor
directo del
factor Xa
Inhibidor
directo del
factor Xa
Biodisponibilidad
6%
60 – 80%
60%
62%
Tiempo al pico
1-3
2-4
3-4
1-2
Vida media
12-17 hs
5-13
9-14
8 - 10
Excreción
80% renal
2/3 hepática
1/3 renal
25% renal
75% fecal
50 %renal
Dosis (FA)
150 mg BID
20 mg QD
5 mg BID
60 / 30 mg QD
Mecanismo de
acción
Estudios en profilaxis de cirugia
ortopedica
Dabigatran:
•Re-model (RTR)
•Re-mobilize (RTR)
•Re- novate (RTC)
•Re-novate II (RTC)
Rivaroxaban:
•Record 1 (RTC)
•Record 2 (RTC)
•Record 3 (RTR)
•Record 4 (RTR)
Apixaban:
•Advance – 1 (RTR)
•Advance – 2 (RTR)
•Advance – 3 (RTC)
Edoxaban
•Stars J-5 (RTC)
•Stars E-3 (RTR)
•Stars J-4 (FxC)
Estudios para el tratamirnto de
enfermedad tromboembolica
Dabigatran:
•Re-cover
•Re-cover II
•Re- medy
•Re-sonate
Rivaroxaban:
•Einstein DVT
•Einstein PE
•Einstein extension
Apixaban:
•Amplify
•Amplify- ext
Edoxaban
•Hokusai - VTE
Tratamiento de VTE-Estudios Fase
3
Droga
Numero
diseño
HBPM
puente
HBPM
previa
RECOVER
Dabigatran
5132
EINSTEIN
Rivaroxaban
8282
AMPLIFY
Apixaban
5400
HOKUSAI
Edoxaban
8240
DC
si
DC
no
DC
si
DC
no
si
73% TVP
93% TEP
87%
si
Programa EINSTEIN
EINSTEIN-EP
(EP confirmado
con o sin TVP)
N=4832
Rivaroxaban
15 mg BID por
3 semanas luego
20 mg QD
EINSTEIN-VP
(TVP confirmada
sin EP))
N=3449
Enoxaparin BD
 5 días + VKA
para alcanzar
INR=2.5 (rango
2-3)
EINSTEIN-Extensión
(Luego de 6-12 meses
de tratamiento para
TEV aguda; n=1197)
N=1997
Rivaroxaban
20 mg QD
Placebo
Objetivo primario: TEV sintomático recurrente
Objetivo secundario:
Sangrado clínicamente relevante (Hemorragia mayor + hemorragia
CRNM); todas las muertes + otros eventos vasculares
Einstein PE
Resultados
2.15
2.1
2.05
2
HR 1.12
(0.75-1.68)
P 0.003
1.95
12
10
8
1.9
Rivaroxaban
1.85
Tto Standard
6
4
1.8
1.75
2
1.7
0
1.65
Recurrencia TEV
Rivaroxaba
n
Tto
standard
EINSTEIN-Extensión: Resultados
N = 1197
Rivaroxaban
20 mg QD, %
Placebo, %
p
Eventos de TEV sintomático recurrente*
1.3
7.1
<.0001
Hemorragia mayor
0.7
0
.106
Hemorragia CRNM
5.4
1.2
NA
Muerte
0.2
0.3
NA
* Hazard Ratio, 0.18; IC-95%, 0.09-0.39
EINSTEIN Datos agrupados:
Eficacia – Recurrencia de ETEV
4
P<.0001
3.7
3.5
Rivaroxaban
3.4
3
3
2.7
2.5
2.5
2.3
2.1
%
3.3
Enoxaparina
2.4
2.3
2.1 2.1
2
2.1
2.3
2
1.8
1.8
1.8
1.8
1.9
1.5
1
0.5
0
< 65
Total
65-75
> 65
Edad
< 70 kg > 70 < 90
Peso
> 90
> 80
50-<80
<50
Cl Cr
Büller HR, et al
EINSTEIN Datos agrupados:
Hemorragia mayor
5
4.5
4.5
Rivaroxaban
4
3.5
4.1
Enoxaparina
P<.002
3
3
% 2.5
2.2
2
1.5
1
2.2
1.8
1.7
1.5
1.5
1
0.7
0.9
1.4
1.3
1.2
0.8
0.7
0.8
1
0.9
0.5
0
< 65
Total
65-75
Edad
> 65
< 70 kg > 70 < 90
Peso
> 90
> 80
50-<80
<50
Cl Cr
Büller HR, et al
EINSTEIN-Extensión
Recurrencia de tromboembolismo en pacientes con diferenes
categorías de tamaño de coágulo
Categoría de
coágulo
Rivaroxaban, %
Enoxaparina/VKA,
%
p
Limitado
n = 800
1.4
2.3
NS
Intermedio
n = 1900
2.4
2.6
NS
Extensivo
n = 1200
2.3
2.1
NS
Büller HR, et al
EINSTEIN. Análisis agrupado:
Pacientes fragiles
•
•
•
•
Añosos (>75 años)
Peso corporal < 50 kg
Insuficiencia renal (Lc Lr < 50 mL/min)
N = 790
Resultado
Rivaroxaban, Enoxaparina/
%
VKA, %
HR (IC95%)
p
Recurrencia de
tromboembolismo
2.7
3.8
0.68 (0.39-1.18)
-
Total
2.1
2.3
0.89 (0.66-1.19)
<.0001
Hemorragia mayor
1.3
4.5
0.27 (0.13-0.54)
-
Total
1.0
1.7
0.54 (0.37-0.79)
.002
Büller HR, et al
AMPLIFY
Diagnóstico clínico de TVP o EP
5400 pacientes
Enoxaprina SQ 1mg/Kg q12h
hasta RIN  2; warfarina para
lograr RIN 2-3, QD por 6
meses + placebo
Placebo SQ q12h hasta RIN
simulado  2; placebo para lograr
RIN simulado 2-3, por 6 meses;
apixaban 10 mg BID por 7 días
luego 5 mg BID por 6 meses
Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerte
Objetivo secundario medido: Hemorragia
NEJM 2013
AMPLIFY: Eficacia y seguridad
2.8
12
2.7
10
2.6
P< 0.001
8
2.5
Apixaban
2.4
Tto
standard
Apixaban
6
2.3
4
Tto
standard
P< 0.001
2
2.2
0
2.1
Recurrencia de TEV
Sangrado
Mayor
Sangrado
CMCR
Sangrado
Mayor o
CMCR
Agnelli G, et al.
AMPLIFY- Extensión
Diagnóstico clínico de TVP o EP
tratamiento anticoagulante 6-12 meses,
completo sin recurrencia
N=2482
Apixaban 2.5 mg BID
12 meses
Apixaban 5 mg BID
12 meses
Placebo
12 meses
Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerte
Objetivo secundario medido: Hemorragia
NEJM 2013
AMPLIFY-Extensión: Eficacia
RR (IC95%)
Objetivo
Apixaban
2.5 mg
n=840
Apixaban
5 mg
n=813
Placebo
n=829
Apixaban
2.5 mg vs placebo
Apixaban
5 mg vs placebo
2.5 mg
vs 5 mg
TEV recurrente o
muerte por cualquier
causa (objetivo
primario), %
3.8
4.2
11.6
0.33
(0.22-0.48)
0.36
(0.25-0.53)
NA
TEV recurrente o
muerte relacionada a
TEV, %
1.7
1.7
8.8
0.19
(0.11-0.33)
0.20
(0.11-0.34)
0.77
(0.21-2.88)
Muerte cardiovascular
no relacionada a TVE,
IM o ACV, %
0.5
0.6
1.3
0.36
(0.11-1.12)
0.47
(0.16-1.33)
0.77
(0.21-2.88)
TEV recurrente, muerte
relacionada a TEV, IM,
ACV o muerte
relacionada a CVD, %
2.1
2.3
10
0.21
(0.13-0.35)
0.23
(0.14-0.38)
0.92
(0.48-1.74)
Agnelli G, et al.
AMPLIFY-Extensión: Seguridad
RR (IC95%)
Objetivo
Apixaban
2.5 mg
n=840
Apixaban
5 mg
n=813
Placebo
n=829
Apixaban
2.5 mg vs placebo
Apixaban
5 mg vs
placebo
2.5 mg
vs 5 mg
Hemorragia mayor%
0.2
0.1
0.5
0.49
(0.09-2.64)
0.25
(0.03-2.24)
1.93
(0.18-21-25)
CRNM, %
3.0
4.2
2.3
1.29
(0.72-2.33)
1.82
(1.05-3.18)
0.71
(0.43-1.18)
Hemorragia mayor o
CRNM, %
3.2
4.3
2.7
1.20
(0.69-2.10)
1.62
(0.96-2.73)
0.74
(0.46-1.22)
Agnelli G, et al.
RE-COVER: Dabigatran Fase aguda
RE-COVER
Dabigatran
(n=1274)
Warfaina
(n=1265)
HR
(IC95%)
p
TEV/muertes relacionadas,%
2.4
2.1
1.10
(0.65-1.84)
<.001
TVP, %
1.3
1.4
0.87
(0.44-1.71)
EP no fatal, %
1.0
0.6
1.85
(0.74-4.64)
Muerte relacionada con TEV, %
0.1
0.2
0.33
(0.03-3.15
Hemorragia mayor, %
1.6
1.9
0.82
(0.45-1.48
.38
Schulman S
RE-SONATE: Dabigatran extensión
Pacientes con TEV
• Completaron 6-18 meses de tratamiento anticoagulante
• Dabigatran 150 mg BID o placebo por 6 meses adicionales
Dabigatran
n=681
Placebo
n=662
HR
(IC95%)
p
TEV recurrente, %
0.4
5.6
0.08
<.0001
Hemorragia mayor, %
0.39
0
Hemorragia clínicamente relevante, %
5.3
1.8
NS
2.9
.001
Schulman S
Estudio Edoxaban Hokusay-TEV
TVP proximal sintomática aguda y/o EP
todos los pacientes reciben:
LMWH 1.0 mg/kg QD ó 1.5 mg/kg BID + UFH 5000 UI stat +
1300 UI/hora en infusión contínua, por lo menos 5-12 días
Y:
Edoxaban tosilato
60 mg QD
Warfarina
RIN 2-3
Seguimiento: 12 mess
Objetivo primario: TEV sintomática recurrente (compuesto de TVP, EP fatal y no fatal)
Objetivo secundario: Compuesto de TVP sintomática recurrente, EP no fatal sintomático
recurrente y todas las causas de mortalidad
Objetivo de seguridad: Hemorragia clínicamente relevante (Mayor o CRNM)
Se completó el enrolamiento en octubre de 2012 con > 8250 pacientes, > 400
centros en 38 países
NEJM 2013
Hokusai -TEV
3.55
3.5
HR 0.89
(0.70-1.13)
<0.001
(no inferioridad)
12
10
3.45
8
3.4
3.35
Edoxaban
6
Edoxaban
4
3.3
Tto
standard
3.25
3.2
2
0
3.15
3.1
3.05
Recurrencia de TEV
Tto
standard
Eficacia de los estudios
Recurrencia de VTE
estudio
Droga
Droga estudio
Warfarina
HR (95% CI)
Re-cover
Dabigatran
2.4
2.1
1.10
(0.65-1.84)
Einstein DVT
Rivaroxaban
2.1
3.0
0.68
(0.45-1.48)
Einstein- PE
Rivaroxaban
2.1
1.8
1.12
(0.75-1.68)
Amplify
Apixaban
2.3
2.7
0.84
(0.60-1.18)
Hokusai-VTE
Edoxaban
3.2
3.5
0.89
(0.70-1.13)
Seguridad en ETEV
Sangrado Mayor
estudio
Droga
Droga estudio
Warfarina
HR (95% CI)
Re-cover
Dabigatran
1.6
1.9
0.82
(0.45-1.48)
Einstein DVT
Rivaroxaban
0.8
1.2
0.65
(0.33-1.3)
Einstein- PE
Rivaroxaban
1.1
2.2
0.49
(0.31-0.79)
Amplify
Apixaban
0.6
1.8
0.31
(0.17-0.55)
Hokusai-VTE
Edoxaban
1.4
1.6
0.84
(0.59-1.21)
Seguridad en ETEV
Sangrado Mayor
estudio
Droga
Droga estudio
Warfarina
HR (95% CI)
Re-cover
Dabigatran
1.6
1.9
0.82
(0.45-1.48)
Einstein DVT
Rivaroxaban
0.8
1.2
0.65
(0.33-1.3)
Einstein- PE
Rivaroxaban
1.1
2.2
0.49
(0.31-0.79)
Amplify
Apixaban
0.6
1.8
0.31
(0.17-0.55)
Hokusai-VTE
Edoxaban
1.4
1.6
0.84
(0.59-1.21)
Uso en pacientes con cancer
Rivaroxaba
n
Dabigatran
Edoxaban
Estudio
% pts con
cancer
Einstein
DVT
Einstein PE
Re-Cover
Re-Medy
6
4.6
ETEV
recurrente
%
3.4 (5.6)
1.8 (2.8)
Sangrado
mayor %
4.8
2.1
3.1 (5.3)
3.3 (1.7)
ND
Hokusai.
VTE
2.5
3.7 (7.1)
18.3 (25.3)
14.4 (15.9)
12.3 (9.3)
AMPLIFY-Extensión: Seguridad
RR (IC95%)
Objetivo
Apixaban
2.5 mg
n=840
Apixaban
5 mg
n=813
Placebo
n=829
Apixaban
2.5 mg vs placebo
Apixaban
5 mg vs
placebo
2.5 mg
vs 5 mg
Hemorragia mayor%
0.2
0.1
0.5
0.49
(0.09-2.64)
0.25
(0.03-2.24)
1.93
(0.18-21-25)
CRNM, %
3.0
4.2
2.3
1.29
(0.72-2.33)
1.82
(1.05-3.18)
0.71
(0.43-1.18)
Hemorragia mayor o
CRNM, %
3.2
4.3
2.7
1.20
(0.69-2.10)
1.62
(0.96-2.73)
0.74
(0.46-1.22)
Agnelli G, et al.
Abordaje de TEV con un solo agente
• Mas fácil de usar un solo agente oral en fases
agudas y extendidas
• Los pacientes prefieren no recibir LMWH
autoadministrada
• Los médicos no necesitan instruir a los
pacientes para autoinyectarse
• Nuevos agentes tienen eficacia similar pero
muchas menos hemorragias que los VKA
GUIAS CHEST 2012 American College of
Chest Physicians (ACCP) de tratamiento de
Enfermedad Tromboembólica Venosa
Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s
• En pacientes con ETV sin cáncer sugieren AVK sobre HBPM
para manejo a largo plazo (2C). Pacientes que no recibirán
AVK sugerimos HBPM sobre dabigatran y rivaroxabán (2C).
• En pacientes con ETV y cáncer sugieren HBPM sobre AVK (2B).
Pacientes que no recibirán HBPM sugerimos AVK sobre
dabigatran y rivaroxabán para tratamiento a largo plazo (2B).
•
ACCP 2012 RECONOCEN que no tienen datos suficientes de SEGURIDAD en su
última edición
–
Tx of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to being less burdensome to
patients, may prove to be associated with better clinical outcomes than VKA and
LMWH therapy
–
As guidelines were prepared (Oct 2011), postmarketing studies of safety were not
available
–
Given the paucity of currently available data and that new data are rapidly emerging, the
authors give a weak recommendation in favor of VKA and LMWH therapy over
dabigatran and rivaroxaban
–
No recommendations in favor of one of the new agents over the other
•
Dabigatran trial RE-COVER™ publicado en N Engl J Med, Dec 20091
•
Rivaroxaban trials EINSTEIN-DVT and -EXT publicados en N Engl J Med, Dec
20102
•
Apixaban trials AMPLIFY and EXT publicados en N Engl J Med, Nov 20133
1. Schulman S et al. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-2352.
2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510.
3.
4.
Bayer [press release]. Berlin, Germany: Bayer AG; December 19, 2011.
Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s.
EN TRATAMIENTO ETV
A QUIEN SE LO DARIA?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
TRATAMIENTO AMBULATORIO ETV
ESCASA CARGA TROMBOTICA (TEP bajo riesgo, TVP poplítea)
PREFERENCIA DEL PACIENTE (dieta, medicamentos, disponibilidad
para controles frecuentes, traslado clínica anticoagulación, acceso
hematólogo)
Paciente JOVEN con TVP 2º anticonceptivos x 3 meses
TRATAMIENTO PROLONGADO ETV ESPONTANEA que no quiere
controles
TRATAMIENTOS CORTOS (6 semanas a 3 meses):
- Factor de riesgo resuelto (post RTC/RTR)
- TVP MIEMBROS SUPERIORES
- TVP DISTAL (infrapoplítea)
DOACS EN TRATAMIENTO ETV
A QUIEN NO SE LO DARIA?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Falla renal severa (cl creatinina < 30 ml/min) Zona gris < 50 ml/min
CANCER
SAFL??
EMBARAZO - PEDIATRIA
Alto riesgo de sangrados (x ahora no hay antídotos)
Daño Hepático (TGO/Px3 + Bilirrubina x2)
TEP severo con VD dilatado o Troponina t alta (por posible uso de
fibrinolíticos)
8. COSTO
9. MALA ADHERENCIA
10. BMI > 40 o peso < 50 kg (pesos extremos)
11. Paciente INTERNADO enfermedad de base que requiere internación
12. PREFERENCIA del PACIENTE (monitoreo-antídoto- tratamiento
nuevo)
DOACS EN TRATAMIENTO ETV A QUIEN NO SE
LO DARIA?
• CANCER:
– Solo se incluyeron 1-5% pacientes con cáncer en los estudios
– No se comparó con el gold-estándar HBPM sino con AVK
– MUY POCOS EVENTOS en población con cáncer vs CLOT (se supone que la
rama AVK con cáncer en estudios de DOACS debiera tener MAYOR
retrombosis y sangrado vs grupo sin cáncer) Ej Einstein AVK 2%
retrombosis vs 12% CLOT. Eran tumores “muy buenos”.
– No randomizado estadío de cáncer ni tipo de tumor
 TOLERANCIA? : vómitos y diarrea
 INTERACCION DROGAS: QUIMIOTERAPIA gran impacto en CYP 3A4 y Gp
P
 MAYOR RIESGO DE SANGRADOS (No quieren “quemar” la droga)
 RIESGO DE DAÑO HEPATICO Y RENAL con QUIMIOTERAPIA
Nuevos Anticoagulantes Orales
Futuro posible
1) Los DOACS tendrán ANTIDOTO:
Dabigatran  Idarucizumab (ATC monoclonal)
Riva/apix  Andexanet (Factor X recombinante)
2) Los DOACS tendrán MONITOREO
Dabigatran  Hemoclot /POC
Riva/apix  AntiXa cromogénico/POC
3) Los DOACS serán baratos (Múltiples drogas/ Copias fáciles de hacer)
4) Los DOACS tendrán EXPERIENCIA CLINICA
5) Los DOACS podrán manejarse con CCP en sangrados
Posiblemente reemplacen a HBPM en cáncer
Seguramente reemplacen a AVK ACO a largo plazo
Puntos a definir
• Falta de antídoto
• Seguridad a largo plazo (fase IV)
• Costos (medicamento vs internacion)
Muchas Gracias
Estudio y Droga
Eficacia y seguridad
Nuevos anticoagulates vs Tratamiento standard
Recurrent VTE
Major Bleeding or
Clinically Relevant
Nonmajor Bleeding
Major Bleeding
Intracranial Bleeding
EINSTEIN-DVT
Rivaroxaban
2.1% vs 3.0%
HR: 0.68
(CI: 0.44-1.04)
P < .001(noninferiority)
8.1% vs 8.1%
HR: 0.97
(CI: 0.76-1.22
)P = .77
0.8% vs 1.2%
HR: 0.65
(CI: 0.33-1.30)
P = .21
EINSTEINPE[Rivaroxaban
2.1% vs 1.8%
HR: 1.12
(CI: 0.75-1.68)
P = .003(noninferiority)
10.3% vs 11.4%
HR: 0.90
(CI: 0.76-1.07)
P = .23
1.1% vs 2.2%
HR: 0.49
(CI: 0.31-0.79)
P = .003
< .01% vs < .01%
RE-COVER[
Dabigatran
2.4% vs 2.1%
HR: 1.10
(CI: 0.65-1.84)
P <.001(noninferiority)
5.6% vs 8.8%
HR: 0.63
(CI: 0.47-0.84)
P = .002
1.6% vs 1.9%
HR: 0.82
(CI: 0.45-1.48)
P = .38
0 vs 3 (number of
events)
RE-COVER II
Dabigatran
2.4% vs 2.2%
HR: 1.08
(CI: 0.64-1.80)
P < .001(noninferiority
AMPLIFY
Apixaban
2.3% vs 2.7%a
RR: 0.84
(CI: 0.60-1.18)
P < .001(noninferiority)
4.3% vs 9.7%
RR: 0.44
(CI: 0.36-0.55)
P < .001
0.6% vs 1.8%
RR: 0.31(CI: 0.17-0.55)
P < .001
0.1% vs 0.2%
Hokusai
Edoxaban
3.2% vs 3.5%a
HR: 0.89
(CI: 0.70-1.13)
P < .001(noninferiority)
8.5% vs 10.3%
HR: 0.81
(CI: 0.71-0.94)
P = .004
1.4% vs 1.6%
HR: 0.84
(CI: 0.59-1.21)
P = .35
0% vs 0.1%
HR: 0.69
(CI: 0.36-1.32)
TEV: Trombosis venosa profunda y
embolia de pulmon
Migracion
EP
Embolo
trombo
TVP