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DRA. MARY DOMINGUEZ Conceptos generales Cromosomas X Y: determinación del sexo 1100 genes cromosoma X 40% asociado enfermedad Sexo Genotipo Fenotipo ♂ Hemicigoto XH Sano Hemicigoto Xh Enfermo Homocigoto XHXH Sano Heterocigoto XHXh Sano*** Homocigoto XhXh Enfermo ♀ Inactivación del X Relevancia clínica: Variación fenotípica Recesividad vs. Dominancia asociada a X No absoluta Distinción: heterocigotas XH Xh Se manifiesta: dominante ligada a X No se manifiesta: recesiva ligada a X 40% recesivo ligado-X Penetrancia reducida 30% dominante ligado-X Penetrancia 85% Depende de la inactivación del X 30% no clasificado Penetrancia 15-85% Herencia Recesiva ligada a X Se expresa en todos los ♂ XhY Se expresa solo en las ♀ XhXh Generalmente restringido a ♂ ↑ Cosanguinidad Si ♂ XhY x ♀ XHXH 100% hijos sanos 100% hijas portadoras Si ♂ XHY x ♀ XHXh 50% hijos sanos 50% hijos enfermos 50% hijas sanas 50% hijas portadoras Si ♂ XhY x ♀ XHXh 50% hijos sanos 50% hijos enfermos 50% hijas portadoras 50% hijas enfermas Herencia Recesiva ligada a X Hijos afectados Hijas portadoras Herencia Recesiva ligada a X Figure 7-17 Pedigree pattern demonstrating an X-linked recessive disorder such as hemophilia A, transmitted from an affected male through females to an affected grandson and greatgrandson. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier Herencia Recesiva ligada a X Figure 7-18 Consanguinity in an X-linked recessive pedigree for red-green color blindness, resulting in a homozygous affected female. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier Herencia Recesiva ligada a X D I ST RO F I A M U S C U L AR D E D U C H E N N E HEMOFILIA A HEMOFILIA B DA LTO N I S M O Distrofia Muscular de Duchenne Miopatía progresiva Mutación gene DMD Distrofina Fenotipo Inicio proximal Progresiva Musculo y SNC Estabilidad sarcolema Silla de ruedas entre 12 y 20 anos Aparición en la infancia Debilidad muscular Pseudohipertrofia pantorrilla Contracturas Escoliosis Compromiso cardiaco** Compromiso intelectual leve CPK ↑ Distrofia muscular de Duchenne Distrofia Muscular de Duchenne Hemofilia Defecto de la coagulación Mutación genes F8 y F9 Fenotipo Nacimiento Infancia Adolescencia Adultez Deficiencia o disfunción factor VII y factor IX Clásicamente afecta varones Severidad dependiente de actividad del factor Inicio variable Diátesis hemorrágica Hemartrosis Hematomas Hemofilia Heterocigosis manifiesta Portadora que expresa la enfermedad ¿Por que? Inactivación no balanceada del X Penetrancia y expresividad variable Herencia Dominante ligada a X Expresión en heterocigotas XHXh No transmisión varón - varón S i el padre esta afectado: Todos los hijos sanos Todas las hijas enfermas Si la madre es portadora 50% hijas enfermas 50% hijos enfermos ♀ mas afectadas que ♂ , pero fenotipo mas leve Herencia Dominante ligada aX Hijas afectadas Hijos afectados Herencia Dominante ligada a X R AQ U I T I S M O H I P O FO S FAT E M I CO S Í N D RO M E D E L X F R ÁG I L S Í N D RO M E D E R E T T Herencia Dominante ligada a X Figure 7-19 Pedigree pattern demonstrating X-linked dominant inheritance. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier Síndrome del X frágil Causa mas común de retardo mental moderado 2da cauda en varones Expansión masiva CGC gen FMR1 Fenotipo Iniciación infancia Retardo mental Anormalidades de conducta Fascie dismórfica Cabezas grandes Caras largas Mentón y frente prominentes Orejas grandes Macroorquidismo Síndrome del X frágil Síndrome de Rett Exclusivo de ♀ Letalidad en ♂ Mutación espontanea Fenotipo gen MECP2 Microcefalia Movimientos de manos estereotípico y repetitivos Ataxia y Convulsiones Retardo mental severo Espasticidad y rigidez Proteína transcripcional Transmisión materna hijas sanas: hijos sanos: hijas enfermas 1:1:1 Crecimiento y desarrollo normales hasta 6 a 18 meses Regresión neurológica Escoliosis Muerte súbita Síndrome de Rett Figure 7-20 Pedigree pattern demonstrating an X-linked dominant disorder, lethal in males during the prenatal period. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier Síndrome de Rett Figure 7-21 Typical appearance and hand posture of girls with Rett syndrome. (Courtesy of Dr. Huda Zoghbi, Baylor College of Medicine and Howard Hughes Medical Institute.) Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier Mosaicismo Presencia concomitante en un tejido de dos líneas genéticamente diferentes, pero originadas en el mismo cigoto Mutación pre o postnatal Clona diferente al cigoto original Explicación de fenómenos clínicos importantes NF segmentaria Osteogénesis imperfecta (padres sanos) Mosaicismo Mosaicismo Somático • Afecta morfogénesis • Desarrollo embrionario • NF1 Germinal • • • • Explica herencia ligada a X en padres sanos con varios hijos afectados Hemofilia DMD OI Mixto Impronta genómica Expresión del fenotipo dependiente de si el alelo mutado se heredo de la madre o el padre Osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) Defecto genes GNAS Transmisión de PTH cels. Renales Fenotipo Obesidad Baja estatura Calcificaciones subcutáneas Braquidactilia Con o sin pseudohipoparatiroidismo Herencia Mitocondrial Herencia materna Ambos sexos afectados Expresión de enfermedad: Miopatías Neuropatías Segregación replicativa Enfermedades Mitocondriales Neuropatía óptica de Leber MELAS Epilepsia mioclónica con roturas de fibras rojas Síndrome de Pearson Síndrome de Kears Sayre Neuropatía Óptica de Leber Mutación ADN mitocondrial Genes MT-ND1 y MTND6 Codifican proteínas de la cadena de transporte de electrones Fenotipo: Atrofia nervio óptico Escotomas Ceguera Neuropatía óptica de Leber
