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Universidad Autónoma de Nuevo León
Facultad de Ciencias Biológicas
ATI
PPA I
Daniel Julio Eguiarte Lara
Valeria Samantha Ozuna Silva
Matrícula: 1726229 Gpo. 412
San Nicolás de los Garza, 5 de septiembre de 2016
La microevolución del genoma del virus Chikungunya
causante del brote en el Océano Índico
Un brote de Chikungunya de una magnitud sin precedentes está actualmente en curso en los
territorios del Océano Índico. El principal síntoma clínico de la enfermedad es una poliartralgia
doloroso. Además de la artralgia, 123 pacientes con Chikungunya han desarrollado signos clínicos
graves, como por ejemplo, signos neurológicos o hepatitis fulminante.
Este brote es considerablemente más grande que cualquiera de las anteriores y es un importante
problema de salud pública. Se está tratando de aprender lo más rápido y lo más posible sobre el
virus Chikungunya y la fiebre que provoca en general, y de este brote en particular. Los virus tienen
sólo una pequeña cantidad de material genético, y este material no deja de cambiar rápidamente
(los científicos llaman a estos cambios mutaciones). Los cambios resultantes en la secuencia
genética de virus más de tiempos relativamente cortos hacen que sea posible distinguir diferentes
cepas del virus. Los científicos habían determinado previamente toda la secuencia genética de dos
cepas del virus chikungunya, uno aislado del brote descrito por primera vez en Tanzania, y el
segundo de un brote en 1983 en Senegal. También habían secuenciado un gen viral particular
llamado E1 en muchas más cepas y de los cambios encontrados habían sido capaces de resolver
algunas de las relaciones entre las diferentes cepas. Parece que las cepas se dividen en tres
subgrupos distintos: el primero representa todas las cepas de Asia, el segundo los de África
Occidental, y la tercera las otras cepas africanas. Los científicos que realizaron este estudio
querían determinar las secuencias de genes de virus implicados en el brote actual de Océano
Índico. La esperanza es que esto podría, por un lado, explicar cómo se inició el brote actual y por
qué afecta a muchas más personas que las anteriores, y por otro lado proporcionan una imagen de
cómo el virus está cambiando en el transcurso del brote.
En este estudio se presenta la secuencia del genoma casi completo de seis aislamientos virales
seleccionados (aisladas de cinco sueros y uno líquido cefalorraquídeo), junto con las secuencias
parciales de la glucoproteína E1 de un total de 127 pacientes de La Reunión, Seychelles, Mauricio,
Madagascar y las islas Mayotte.
Los 127 pacientes en los que se determinaron las secuencias CHIKV nucleótidos parciales o
completas son originarios de la Reunión (n = 89), Seychelles (n = 3), Madagascar (n = 8), Mayotte
(n = 23) y Mauricio (n = 4) . Características de los pacientes y las muestras biológicas se enlistan
en esta tabla:
Los resultados indican que el brote se inició por una cepa relacionada con aislamientos del África
oriental, de la que las variantes virales han evolucionado siguiendo una historia microevolutiva
trazable. Se identificaron las características moleculares únicas de los aislamientos de brotes. En
particular, en la región que codifica para las proteínas no estructurales, se encontraron diez
cambios de aminoácidos, de los cuales cuatro estaban localizados en posiciones de alfavirusconservadas de nsP2 (que contiene helicasa, proteasa, y las actividades RNA trifosfatasa) y de la
polimerasa de nsP4. El único aislado obtenido a partir del líquido cefalorraquídeo mostró cambios
únicos en nsP1 (T301I), nsP2 (Y642N), y nsP3 (E460 deleción), no se obtuvo a partir de los
aislados de sueros. En la región de las proteínas estructurales, se observaron dos cambios dignos
de mención (A226V y D284E) en la glicoproteína de fusión de membranas E1. Homología de
modelado 3D permitió el mapeo de estos dos cambios a las regiones que son importantes para la
fusión de membranas y el ensamblaje del virión. Cambio E1-A226V estaba ausente en las cepas
iniciales, pero se observó en> 90% de las secuencias virales posteriores de la Reunión, que denota
el éxito evolutivo posiblemente debido a la adaptación al mosquito vector.
Cambios relevantes de aminoácidos identificados entre el aislamientos del Océano Índico contra
una selección de secuencias de alfavirus.
Figura 1. Localización de los cambios E1 en la estructura 3D modelada a partir de la estructura
cristalina de SFV E1
(A) Diagrama de la cinta de E1, con el dominio I coloreado rojo, el dominio II amarillo, y el dominio
III azul. Los tubos verdes marcan los enlaces disulfuro. El péptido de fusión, en la punta de la
molécula (en el dominio II) está coloreado en naranja y marcado. El extremo N-terminal y el
extremo C-terminal observados en el cristal (que es 30 aa aguas arriba de la región transmembrana) también están marcados. Los dos cambios únicos observados en los aislamientos del
Océano Índico están indicados por estrellas y etiquetados: posiciones 226 (blanco) y 284
(magenta).
(B) Representación parcial (un octante, ligeramente extendido) del andamio icosaédrico E1 en la
superficie del virión, visto en un eje de simetría de 5 veces. Un E1 protomer se destaca en colores,
como en (A); Todos los demás están representados en gris. La localización de algunos de los ejes
de simetría icosaédricos se dibujan como símbolos negros sólidos: pentágono para eje de 5 ejes,
triángulo para ejes de 3 ejes, elipse para ejes de 2 ejes (que en la red T = 4 de los alfavirus
coinciden con Ejes cuasi 6 veces). Los triángulos abiertos indican aproximadamente la ubicación
de los trímeros E2 que interactúan estrechamente con E1, cubriendo el dominio II y el péptido de
fusión, y presentando los sitios antigénicos principales. Los triángulos abiertos marcan también
ejes de simetría cuasi 3 veces de la red icosaédrica de superficie T = 4. Una bola magenta marca
la ubicación de Glu 284, en un sitio de contacto inter-E1 protomer. Este contacto se propaga 240
veces en el enrejado superficial (observe todas las bolas rosadas dibujadas en los protomers
grises). Obsérvese que el péptido de fusión, en naranja, está apuntando hacia arriba y alejándose
de los contactos con otros protómeros E1. Esto se ve más fácilmente en la periferia del virión,
donde uno de ellos está etiquetado (FP). En el virión, esta región de E1 no es accesible, cubierta
por debajo de la molécula E2
CHIKV está causando en la actualidad uno de los mayores brotes de fiebre Chikungunya
reportados en los pasados 40 años. La magnitud de las epidemias ha sorprendido a la población,
los políticos y especialistas en salud pública, a pesar de que el virus Chikungunya es común en las
regiones cercanas de esta parte del mundo. Los análisis filogenéticos basados en secuencias de
glucoproteína E1 parcial indican que el brote del Océano Índico fue causado por la misma cepa de
la Reunión, Seychelles, Mayotte, Madagascar, y las islas Mauricio, y muestran que la cepa del
brote está relacionado con aislamientos del Este, Centro y Sur de África. Si los resultados de la
cepa epidémica de la evolución de una cepa enzoótica, tal como se ha descrito anteriormente para
el virus del este de la encefalitis equina, no se puede excluir. La secuenciación de los aislados
adicionales de brotes recientes en África y de posibles depósitos locales deberían definir con
mayor precisión el origen del brote en el Océano Índico.
Este estudio representa el primer estudio, de análisis intra-brote de variación CHIKV de nucleótidos
en una escala genómica. La disponibilidad de múltiples secuencias del genoma casi completo les
permitió deducir la probable historia de los cambios evolutivos moleculares sucesivos que se hayan
producido mientras el brote todavía estaba en curso. Este escenario evolutivo es el más probable
en base a las seis secuencias consenso obtenidas, aunque se necesitan aislamientos y
determinación de cuasiespecies heterogeneidad adicionales para obtener una imagen más precisa
de la evolución viral durante el brote.
Las características moleculares únicas analizadas del aislamiento del Océano Índico del virus de
Chikungunya demuestran su alto potencial evolutivo y sugieren posibles pistas para comprender la
magnitud atípica y la virulencia de este brote.