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REVISIÓN
Neoplasia intraepitelial anal
164.660
David Parésa, José Mulleratb y Miguel Peraa
a
Unidad de Cirugía Colorrectal. Hospital del Mar. Barcelona. España.
Department of Surgery. Royal Free and University College Medical School. Londres. Reino Unido.
b
El virus del papiloma humano (VPH) es el responsable de los condilomas anales, la neoplasia intraepitelial anal (NIA) y el carcinoma escamoso anal. La NIA se considera una lesión premaligna, que puede
avanzar hacia carcinoma escamoso anal después de pasar por grados
progresivos de gravedad de las lesiones: NIA grados I, II y III. En este
artículo realizamos una revisión bibliográfica para definir qué es la
NIA y cuál es su mejor manejo. Su incidencia ha aumentado significativamente en los últimos años. Los grupos de riesgo básicamente
serían los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana, los pacientes inmunodeprimidos y los pacientes con otras
lesiones por VPH (p. ej., condilomas anales). En caso de NIA de grados II o III, si se trata de formas localizadas, podría procederse a su
exéresis quirúrgica, siempre y cuando no se prevea una morbilidad
importante. En la NIA de grado I o en las formas difusas deberán programarse pautas de seguimiento para detectar la evolución hacia carcinoma escamoso anal. Los programas de detección de NIA son todavía objeto de debate, y deberían aumentar los esfuerzos dirigidos a
estudiar el manejo del VPH en estos pacientes.
Palabras clave: Neoplasia intraepitelial anal. Virus del papiloma
humano. Diagnóstico. Tratamiento. Seguimiento.
Anal intraepithelial neoplasia
Human papillomavirus (HPV) is responsible for anal condylomata,
anal intraepithelial neoplasia (AIN) and anal squamous cell carcinoma. AIN is a premalignant condition that can progress to invasive carcinoma through different grades of severity of the disease called AIN
I, AIN II and AIN III. This paper looks at the current definition, diagnostic methods and management of AIN. The incidence of AIN has
increased significantly in the last decades. The groups at risk are
mainly patients with infection with human immunodeficiency virus,
immunossuppressed patients and patients affected by HPV related diseases (e.g., cervical cancer or anal condyloma). Accurate diagnosis
of AIN lesions consists of accurate grading and disease extension.
Low grade AIN (AIN I) or in extensive lesions, follow-up is advised to
determine the possible evolution to anal squamous cell carcinoma. In
cases of more severe and localized lesions (AIN II and AIN III), surgical resection should be considered if the predictive postoperative
morbidity is low. Screening programs for AIN are not currently in place and there might be much effort to study the management of HPV
in these patients.
Key words: Anal intraepithelial neoplasia. Human papillomavirus.
Diagnosis. Treatment. Follow-up.
El virus del papiloma humano (VPH) es conocido sobre todo
por su papel en la etiopatogenia del cáncer de cérvix
uterino1. Desde hace algunos años se conoce también su
participación en áreas de la coloproctología, pues es el responsable de los condilomas anales2, la neoplasia intraepitelial anal (NIA)3 y el carcinoma escamoso anal4. La NIA, descrita en los años ochenta, es una entidad que se considera
premaligna –similar a las lesiones precursoras del cáncer de
cérvix, de vulva o de vagina– y afecta tanto al epitelio del canal anal como a la piel perianal5,6. Es una lesión que puede
progresar hacia carcinoma escamoso anal pasando por diversos grados de gravedad de las lesiones, denominadas
Correspondencia: Dr. D. Parés.
Unidad de Cirugía Colorrectal. Hospital del Mar.
Pg. Marítim, 25-29. 08003 Barcelona. España.
Correo electrónico: dpares@imas.imim.es
Recibido el 19-4-2006; aceptado para su publicación el 23-5-2006.
NIA I, NIA II y NIA III. En la actualidad desconocemos exactamente cuáles son los factores que determinan dicha progresión en los pacientes afectados7.
Parece que la incidencia y prevalencia de NIA han aumentado significativamente en los últimos años debido a varios
factores: a) el mayor conocimiento de este tipo de lesiones
ha comportado un mayor interés de la comunidad científica
por su estudio; b) su incidencia y prevalencia han aumentado en paralelo al incremento de la población infectada por
el VPH y de casos de pacientes infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) desde la década de los
noventa, y c) el incremento de los índices de supervivencia
de los pacientes infectados por el VIH tras la introducción
del tratamiento antirretroviral en los últimos años8.
El objetivo principal de este artículo es realizar una revisión
bibliográfica de la NIA para actualizar la información existente sobre su definición, diagnóstico y mejor actitud terapéutica. Para ello efectuamos una búsqueda en la base bibliográfica MEDLINE utilizando los términos «neoplasia
intraepitelial anal», «virus del papiloma humano», «diagnóstico», «tratamiento» y «seguimiento». Durante el proceso de
selección se escogieron, por su importancia clínica o a juicio de los autores, los artículos más relevantes publicados
en el período comprendido entre enero de 1980 y marzo de
2006, con el fin de actualizar la información existente sobre
esta enfermedad.
Infección por el virus del papiloma humano y neoplasia
intraepitelial anal
Virus del papiloma humano
El VPH es un virus de la familia Papovaviridae. Sabemos que
hay más de 100 serotipos del mismo virus. Los serotipos 1, 2,
4 y 5 se consideran responsables de las verrugas cutáneas
comunes, y los serotipos 6 y 11 (y con menor frecuencia el
42, el 43, el 44) se aíslan más comúnmente en los cambios
epiteliales no neoplásicos del ano y el área genital, como, por
ejemplo, en los condilomas acuminados2. Se han aislado más
de 15 serotipos (16, 18, 31 y 33, entre otros) con un potencial oncogénico bien conocido1,9. Precisamente los serotipos
16 y 18 son los que se han relacionado en mayor medida con
los cambios oncogénicos epiteliales, y son responsables de
más del 75% de los carcinomas de cérvix y de la displasia intraepitelial cervical (CIN) y vulvar10. Las pacientes con CIN y
carcinoma escamoso de cérvix presentan una mayor incidencia de NIA y carcinoma escamoso de ano, lo que apoya el
papel del VPH como factor etiológico común entre ellos11. En
el carcinoma escamoso anal y, por lo que nos afecta en este
artículo, en la NIA de alto grado (respecto a la NIA de bajo
grado) también se ha hallado un aumento significativo de los
serotipos 16 y 18 del VPH9,12,13. De hecho, la prevalencia de
detección del VPH de alto riesgo en pacientes con NIA III en
estudios de casos y controles oscila entre el 84 y el 100%12.
La infección por el VPH se considera una enfermedad de
transmisión sexual. En el canal anal, el virus tiende a infectar la zona de transición entre el epitelio columnar rectal y el
epitelio estratificado de la piel14. Esta zona está situada unos
2 cm proximales y distales a la línea dentada. Diversos estuMed Clin (Barc). 2006;127(19):749-55
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PARÉS D ET AL. NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ANAL
Fig. 1. Muestra de epitelio de canal anal normal (hematoxilina-eosina, ×200).
Los condilomas genitales o anales son la manifestación clínica más frecuente de la infección por el VPH. A pesar de
ello, la mayoría de los individuos infectados presentan una
infección subclínica (detección únicamente de lesiones
asintomáticas) o bien latente (sólo se detecta la presencia
del VPH sin lesión alguna)18.
El diagnóstico del VPH ha mejorado significativamente en los
últimos años, tal como se expondrá más adelante. Además,
pueden detectarse serotipos de riesgo de lesiones con potencial oncogénico, lo que abre una puerta muy interesante en el
campo del control y seguimiento de los pacientes infectados.
El tratamiento de la infección por el VPH es un objetivo prioritario para que disminuya la población con riesgo de presentar carcinoma de cérvix, y quizá, consecuentemente,
también carcinoma escamoso anal. Se han realizado algunos ensayos con vacunas contra el VPH que se están evaluando para estudiar la posible utilización de este tratamiento en grupos de riesgo o quizá en determinados subgrupos
de la población general15,18.
Neoplasia intraepitelial anal
Fig. 2. Muestra de epitelio de canal anal con células displásicas diagnósticas
de neoplasia intraepitelial anal (hematoxilina-eosina, ×200).
dios han demostrado que, una vez que una zona del área
anogenital es infectada por el VPH, las áreas adyacentes
pueden infectarse también por extensión directa del virus9.
La infección por el VPH se ha relacionado con una serie de
factores ambientales, tales como el uso de anticonceptivos y
el hábito tabáquico, así como con la infección por otros virus, como, por ejemplo, el virus del herpes simple, el citomegalovirus o el virus de Epstein-Barr3,12. Las lesiones genitales por el VPH son actualmente la enfermedad de
transmisión sexual más frecuente en EE.UU., donde se calcula que aproximadamente 20 millones de personas en algún momento de su vida pueden estar infectadas por el
VPH y serán capaces de transmitirlo15.
Existe suficiente evidencia que relaciona causalmente la infección por el VPH y la NIA12. Varios estudios han demostrado que la progresión de la NIA hacia carcinoma escamoso
es mayor en sujetos homosexuales y, en general, en grupos
de población con contacto sexual anal10. Este hallazgo se
explica por la relación existente entre la infección por el
VPH y el sexo anorreceptivo como medio de transmisión13.
A pesar de todo, parece que esta vía no es la única que
puede vehiculizar la infección vírica, y determinados estudios demuestran la presencia de condiloma anal en pacientes varones heterosexuales que no han tenido contacto anorreceptivo16. Algunos autores han planteado que una
posible vía de transmisión del virus en estos casos sería el
contacto con fluidos vaginales infectados17.
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La NIA es una entidad poco conocida, que se caracteriza por
la presencia de cambios celulares de displasia en el epitelio
del canal anal. Histopatológicamente se define por la presencia de un cambio progresivo (total o parcial) del epitelio normal del canal anal por células inmaduras que tienen características de células basales5. Esta lesión sería el estadio
precursor de carcinoma escamoso anal, al igual que ocurre en
el cérvix con las lesiones displásicas o CIN (más recientemente denominadas lesiones intraepiteliales escamosas, o SIL)11.
Desgraciadamente, se está utilizando términos diferentes
para definir la misma lesión: displasia anal, carcinoma anal
in situ y, cuando éste se encuentra únicamente en la piel
perianal, enfermedad de Bowen19. Los clínicos que tratamos
a estos pacientes debemos utilizar términos homogéneos
que nos permitan actualizar los conocimientos sobre este
proceso. La denominación NIA es la más aceptada en los
últimos años y, por tanto, la única que debería utilizarse7.
Desde el punto de vista citológico puede definirse de forma similar a las lesiones del cérvix uterino y, por lo tanto, puede
utilizarse la clasificación de Bethesda20, que diferenciaría entre la SIL de bajo grado y la SIL de alto grado. Esta definición
citológica tiene una correspondencia histológica cuando se
analiza la biopsia efectuada en el canal anal, que es la herramienta fundamental para el diagnóstico de NIA. La biopsia se
basa, al igual que en el caso de la CIN, en la detección de la
displasia y en la determinación de su profundidad en el epitelio estudiado (figs. 1 y 2). Así pues, teniendo en cuenta la división del epitelio en 3 partes, la NIA se divide en grado I, grado
II y grado III en función de la aparición de células displásicas
que afecten al epitelio de menor a mayor profundidad, respectivamente. Aunque a veces existe cierta confusión, a efectos prácticos la SIL de bajo grado incluiría la NIA de grado I
(NIA I) y la SIL de alto grado será sinónimo de NIA de grado II
(NIA II) y la NIA de grado III (NIA III)12. Los hallazgos citológicos que en la clasificación de Bethesda para el cérvix uterino
se denominan ASCUS (atipia citológica de significado incierto)
quedan todavía por definir en la citología anal.
Un aspecto que vale la pena remarcar es que para evaluar
las alteraciones del epitelio transicional anal se requiere una
gran experiencia, ya que puede haber un número importante de falsos positivos. De hecho, se considera necesario que
los patólogos tengan una especial dedicación a la interpretación de estas lesiones, sobre todo atendiendo a la gran variación interobservador existente en la determinación de los
distintos grados de displasia21.
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La incidencia y prevalencia exactas de la NIA no se conocen
todavía. La mayoría de los pacientes no presentan ningún síntoma y la NIA suele detectarse de manera incidental al realizar un estudio anatomopatológico de las piezas resecadas en
cirugía anal (hemorroides, condilomas anales y otros). Esto
suele ocurrir en una proporción que puede llegar al 1% de
los procedimientos quirúrgicos anales19,22. En cambio, se conoce bien qué grupos de población presentan un mayor riesgo de contacto con el VPH y, por tanto, de desarrollar NIA:
historia de CIN de alto grado o carcinoma de cérvix, pacientes infectados por el VIH, pacientes inmunodeprimidos por
otras causas y, por último, las parejas sexuales de los otros
grupos descritos o el contacto sexual anorreceptivo12. Al evaluar la prevalencia de NIA en estos grupos de riesgo, se observa que aumenta de manera significativa respecto a la población general. En efecto, la prevalencia puede superar el
15% en pacientes infectados por el VIH, el 20% en pacientes
con CIN III o carcinoma de cérvix o en pacientes inmunodeprimidos por otras causas como el trasplante renal12,23. Por
último, se ha postulado que aproximadamente un 10% (y en
los pacientes infectados por el VIH hasta un 30%) de los pacientes con condilomas anales podrían tener diferentes grados de NIA, lo cual apoya la necesidad del estudio histológico
de los condilomas resecados en la práctica clínica diaria12,24.
Historia natural de la neoplasia intraepitelial anal
Actualmente el problema estriba en que el significado clínico
de la NIA está todavía por definir. Las primeras experiencias
clínicas publicadas han permitido conocer que las lesiones
clasificadas como NIA I pueden experimentar una regresión
espontánea sin ningún tratamiento o progresar hacia grados
mayores de displasia12. Conocemos también que aproximadamente un 10% de los pacientes con NIA de bajo grado
(NIA I) puede evolucionar a NIA II, NIA III o incluso a carcinoma escamoso anal8. A pesar de todo, los datos clínicos publicados hasta el momento proceden de series con un escaso
número de pacientes y pueden que no sean concluyentes.
Por un lado, en una serie clásica, de los 19 pacientes con un
hallazgo casual de NIA III ninguno evolucionó a carcinoma
escamoso anal con un seguimiento de 6 años22. Por el contrario, otro grupo con gran experiencia publicó que, de 32 pacientes con NIA III, el 15,6% (5 pacientes) desarrollaron carcinoma anal invasor con un seguimiento de 18 meses25.
El objetivo principal de la detección y el tratamiento de la
NIA es evitar la aparición de carcinoma escamoso anal invasor o, en su defecto, detectarlo cuanto antes para poder disminuir la mortalidad y morbilidad. Los factores que se han
relacionado con la evolución (regresión o progresión) de estos grados lesionales han sido: la infección por el VIH, el potencial oncogénico del VPH, la carga viral de VPH, la coinfección por serotipos diferentes del VPH o de otros virus (p.
ej., herpes simple) y factores específicos del huésped, tales
como el estado inmunológico general y local o aspectos más
complejos de biología molecular26.
Los pacientes infectados por el VIH tienen una mayor prevalencia de infección por el VPH (incluso los varones heterosexuales) que la población general27,28. Se ha demostrado además que la incidencia de lesiones de NIA de alto grado es
mayor en el grupo de pacientes infectados por el VIH24,29,30.
Algunos metaanálisis relacionan directamente la infección
por el VIH y el carcinoma de cérvix, y lo mismo podría suceder con la NIA o el carcinoma anal31. Por otro lado, se sabe
también que la NIA está íntimamente relacionada con la presencia de distintos grados de inmunodepresión12. Este hecho se observó a partir de estudios de recuentos de linfocitos
CD4 y CD8 en pacientes con infección por el VIH y NIA29.
Estas observaciones han permitido postular la hipótesis de
que la inmunodeficiencia favorecería la replicación del VPH
y ésta actuaría como factor promotor de la carcinogénesis
sinérgicamente con otros factores (la mayoría de ellos todavía desconocidos)24. Por tanto, existe cierta evidencia de
que el curso de la enfermedad es más acelerado en estos
pacientes, con una menor respuesta terapéutica y asociación a estadios más avanzados de inmunodepresión32-34.
Por todo ello se considera que el VIH podría favorecer la replicación de los serotipos asociados a un mayor riesgo de
progresión de la displasia o aumentar sinérgicamente su acción lesiva30. Lo que no se sabe todavía es cómo afectará a
la evolución de la NIA la larga supervivencia actual de los
pacientes infectados por el VIH gracias a los tratamientos
antirretrovirales. Palefsky et al35 analizaron precisamente el
efecto del tratamiento antirretroviral en la prevalencia de
NIA en pacientes infectados por el VIH. Sorprendentemente,
la prevalencia de NIA en este grupo de pacientes fue muy
elevada (81%). Lo interesante en este grupo de pacientes
sería conocer la evolución de estas lesiones tras la introducción del tratamiento antirretroviral y revertir el estado de inmunodepresión. Los datos actuales parecen indicar que el
tratamiento antirretroviral podría reducir el desarrollo o la
progresión de las lesiones NIA de bajo grado, pero no tendría efectos sobre las lesiones de alto grado. Hipotéticamente, este hecho podría explicarse porque en estas lesiones ya
se ha producido un daño más establecido en el genoma celular36. Toda esta información determina la insistencia por
parte de los autores en la realización de programas de diagnóstico y en la necesidad de homogeneizar el tratamiento de
esta entidad, para evitar que aumente la incidencia de carcinoma escamoso anal en este grupo de pacientes35.
Todavía no está claro por qué determinados serotipos del
mismo VPH pueden desarrollar lesiones malignas (NIA o carcinoma) y otras benignas (condilomas anales). El proceso
desde la infección hasta la lesión, paso fundamental en la
comprensión de las diversas etapas, se conoce sólo parcialmente. Estudios in vitro con líneas celulares de muestras de
cérvix han permitido investigar las propiedades oncogénicas
de los serotipos más frecuentes (serotipos 16 y 18). Se ha observado que existen 2 proteínas víricas, E6 y E7, que, cuando
el VPH infecta la célula y el genoma vírico se integra en el
ADN celular, pueden iniciar el proceso oncogénico alterando
directamente los mecanismos reparadores del ADN y del ciclo celular26. Este efecto se produce a través de la interacción
con la expresión de p53 y pRb (proteína del retinoblastoma)
por las proteínas E6 y E7 del VPH, además de otros factores
locales (p. ej., factores hormonales) que no están todavía claramente definidos37. Tampoco se conoce con exactitud qué
papel desempeña en la génesis de estas lesiones el tiempo
prolongado de contacto del VPH con el huésped.
Una de las formas conocidas de evaluar la presencia y quizá la «cantidad» de daño tisular que puede provocar un virus es la carga viral o presencia cuantitativa del virus en tejidos y líquidos biológicos. Algunos trabajos relacionan la
carga viral del VPH y la posible evolución de las lesiones
displásicas en el cérvix38. Éste podría ser otro dato clave en
el tratamiento de la NIA.
Asimismo se ha considerado que la coinfección con otros serotipos de VPH, o incluso más probablemente con otros virus
como el herpes simple, podría alterar el curso natural de la
infección favoreciendo la replicación de los serotipos asociados a un mayor riesgo de progresión de la displasia3,30.
Algunos autores han podido relacionar el grado de angiogénesis en las lesiones provocadas por el VPH y su potencial
maligno39. Litle et al40 demostraron que la angiogénesis estaba aumentada y la apoptosis se hallaba disminuida en las leMed Clin (Barc). 2006;127(19):749-55
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PARÉS D ET AL. NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ANAL
siones de NIA de alto grado respecto a las lesiones de bajo
grado. Posteriormente el aumento progresivo de los fenómenos de angiogénesis se confirmó en 70 muestras repartidas
en todas las etapas del proceso (de piel normal, de NIA y, finalmente, de carcinoma escamoso anal)39. Un par de años
después se supo que este fenómeno está mediado por una
infiltración macrofagocitaria, sin que conozcamos todavía las
repercusiones terapéuticas o diagnósticas futuras que pueda
tener este hallazgo41. Hoy día se cuenta con un amplia evidencia científica que permite considerar que el VPH posee
todas las herramientas moleculares necesarias para iniciar el
camino tisular de tejido normal a carcinoma invasor15.
Diagnóstico
Diagnóstico de neoplasia intraepitelial anal
Historia clínica y exploración física. La historia clínica será
fundamental para identificar a los grupos de riesgo de desarrollar este tipo de lesiones. Por otro lado, lo más habitual es
que los pacientes con NIA estén asintomáticos y no presenten ninguna lesión característica en la exploración física. Es
preciso realizar exploraciones a la población de riesgo, y en
especial a las personas infectadas por el VIH con relaciones
anorreceptivas, prestando especial atención a cualquier lesión perianal, debido a la mayor incidencia de NIA o cáncer
escamoso anal4,10.
La NIA o incluso el carcinoma escamoso anal pueden presentarse en forma de úlcera anal, cuyo diagnóstico diferencial incluirá sobre todo otras enfermedades de transmisión
sexual anal (sífilis, herpes simple, etc.). Ante cualquier lesión dudosa de malignidad, hay que plantearse la realización de una biopsia-exéresis para estudio histopatológico42.
En las mujeres se recomienda realizar también una exploración genital en el mismo momento que la exploración anal,
por la alta asociación entre lesiones anales y genitales43. De
hecho, este trastorno es otro de los más claros exponentes de
la medicina multidisciplinaria, de manera que se puede considerar la posibilidad de visitar a estos pacientes en consultas
conjuntas para el control de las lesiones del cérvix (consultas
dedicadas a programas de cribado y manejo del CIN).
Anorrectoscopia de alta resolución. La anorrectoscopia de
alta resolución se ha descrito básicamente para detectar lesiones subclínicas y conocer la extensión de la enfermedad
en las formas localizadas. Esta técnica es la recomendada
actualmente para la exploración completa si se quiere detectar las lesiones de NIA, y requiere la utilización de un
anorrectoscopio con luz, equipado específicamente con una
lente magnificadora de imágenes que permita detectar zonas con sospecha de NIA. Las lesiones suelen mostrar con
esta exploración una coloración blanquecina al contacto
con una solución de ácido acético al 0,2% aplicado con un
algodón en el canal anal. Esto permite, mediante una luz de
fluorescencia, describir y practicar, en algunos casos, la
biopsia de las áreas con NIA44. La utilización de solución de
ácido acético con concentraciones superiores al 0,5%
(como en las lesiones del cérvix) no se considera necesaria
en el ano, por ser las células de esta área más altas en queratinización. También puede aplicarse una tinción con Lugol
para teñir más adecuadamente las áreas afectadas, las cuales aparecen con un color pardusco.
La anorrectoscopia de alta resolución ha demostrado tener
un valor predictivo positivo del 49% para detectar lesiones
de NIA de alto grado, y es una exploración fundamental
para el manejo de estos pacientes12. Para realizar esta técnica se requiere una formación específica con una curva de
aprendizaje no despreciable.
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Med Clin (Barc). 2006;127(19):749-55
Citología anal. Esta técnica, por su similitud con la empleada en la detección de displasia cervical y su comodidad de
realización en la misma consulta, tiene un futuro prometedor. Para su realización no se necesita ningún procedimiento anestésico ni preparación previa. Mediante un cepillo que
se introduce en el canal anal se obtiene una muestra. Se
debe evitar la introducción de cualquier lubricante que pueda alterar la toma de muestras. Posteriormente el cepillo se
sumerge en un medio líquido que permite la obtención de
células para el análisis citopatológico posterior. Mediante
esta técnica no tan sólo puede determinarse la presencia de
células con NIA, sino también la presencia de infección por
VPH en tinciones inmunohistoquimicas45.
Los primeros estudios (publicados entre 1985 y 1995) intentaron analizar la sensibilidad de la citología anal con cepillo
para determinar la presencia de lesiones de NIA, a pesar de
que la citología como única medida subestimaba la presencia de NIA respecto a la biopsia. Estos trabajos determinaron
que esta técnica detectaba únicamente el 35-62% de lesiones de NIA en comparación con las biopsias14,45,46. Esta baja
sensibilidad era debida fundamentalmente a la dificultad de
obtener una buena muestra en la consulta por la contaminación fecal. Hoy día las técnicas citológicas han mejorado de
forma significativa y han demostrado tener una sensibilidad y
especificidad comparables al menos a la citología cervical47.
Esta prueba diagnóstica, por su baja morbilidad y su accesibilidad, sería la primera maniobra a realizar en la consulta
para diagnóstico o seguimiento de estos pacientes. Recientemente se ha publicado un estudio controlado sobre el diagnóstico de la NIA que incluyó a 150 sujetos. En él Vajdic et
al48 intentan evaluar si es mejor la citología con cepillado o la
citología dirigida mediante rectoscopia. Los autores obtuvieron un mayor número de muestras adecuadas para la detección de NIA con citología por cepillado anal sin rectoscopia
y, además, observaron que fue un procedimiento más cómodo para el paciente.
Ante un diagnóstico citológico de NIA según los criterios actualmente aceptados, deberá realizarse una exploración
anorrectal completa con microbiopsias de las zonas de sospecha para confirmar el diagnóstico y determinar el grado
de displasia. Finalmente, se podrá evaluar también de esta
manera la extensión de la enfermedad en el canal anal (forma localizada o difusa).
Biopsia anal. El estudio histológico mediante biopsia directa
de las lesiones constituye la prueba de referencia para el
diagnóstico y la evaluación de la gravedad de la NIA12,19.
Mediante esta técnica se puede clasificar las lesiones en
función de su gravedad (NIA I, II y III). En general, la toma
de muestras es un procedimiento molesto para el paciente y
el clínico necesita realizar una exploración muy adecuada
del canal anal, por lo que se recomienda efectuarla con
anestesia (general o raquídea).
Sistemáticamente debe realizarse biopsias de las áreas del
canal anal que presenten alteración de la coloración normal. También se recomienda realizar el denominado «mapeo anal», consistente en la toma de microbiopsias de todos los cuadrantes (mínimo de 3 biopsias desde la piel
perianal hasta 2 cm por encima de la línea dentada para
cada uno de los cuadrantes) a fin de evaluar la presencia y
extensión de la enfermedad y programar la mejor táctica
terapéutica7.
Otras técnicas diagnósticas. Recientemente se han descrito
nuevas técnicas diagnósticas. Entre ellas destaca el uso de
índigo carmín49 o incluso técnicas más sofisticadas de fotodiagnóstico12, las cuales parece que han tenido unos resultados esperanzadores en el diagnóstico de la NIA.
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PARÉS D ET AL. NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ANAL
Diagnóstico de infección por el virus del papiloma humano
El diagnóstico de la infección por el VPH sólo puede hacerse mediante técnicas de detección y caracterización del genoma del VPH, ya que no es posible realizar cultivo del virus
y los métodos de detección de antígenos carecen de sensibilidad suficiente. Los métodos de detección del VPH han
mejorado de manera significativa en los últimos años15. En
un principio el VPH se diagnosticaba por cambios histológicos y/o citológicos. Estas técnicas se usan todavía para detectar la presencia del virus en las muestras de citología,
pero desde la década de los años setenta los patólogos utilizan técnicas de hibridación in situ y, posteriormente, hibridación en medio líquido para detectar la presencia de ADN
viral. Más recientemente, en la década de los noventa, la
estandarización de las técnicas de reacción en cadena de la
polimerasa con la utilización de los cebadores «de consenso» para múltiples serotipos de ADN ha mejorado los resultados en este campo, ya que permite detectar múltiples serotipos tanto en muestras de tejidos como en células
exfoliadas, incluso tras haber realizado fijación y tinción3,37.
Esta línea de actuación diagnóstica del VPH es francamente
esperanzadora. De hecho, grupos de estudio de las lesiones
precursoras del cáncer de cérvix realizan algoritmos de actuación diferentes en función de la presencia o ausencia de
VPH de alto riesgo oncogénico en las muestras de cérvix tomadas durante el cribado o seguimiento de este proceso50.
El tratamiento antivírico o incluso la obtención de la esperada vacuna son otros argumentos para insistir en la detección del virus en estos pacientes15,18,23.
Tratamiento
Para el tratamiento de la NIA se han descrito todo tipo de
técnicas de exéresis (desde la resección quirúrgica hasta la
ablación), tratamientos citotóxicos tópicos, y algunos grupos
han propugnado la utilización de fármacos inmunomodulares (p. ej., el imiquimod)12.
La exéresis quirúrgica de toda la lesión o de parte de ella
permite el estudio histológico completo. A pesar de ello, las
similitudes de la NIA con las lesiones displásicas en el cérvix no son tan claras en lo que se refiere al tratamiento. El
cérvix, por su disposición anatómica, permite que se pueda
realizar una exéresis mediante conización con todas sus variantes técnicas (p. ej., con electrobisturí, láser, etc.), con
una relativa baja incidencia de complicaciones postoperatorias. El canal anal es diferente y cualquier exéresis comporta o puede comportar una morbilidad importante en forma
de dolor anal, estenosis anal, incontinencia fecal, etc.7. Por
ello el manejo terapéutico de la NIA es todavía hoy motivo
de controversia. Por un lado, algunos grupos defienden la
resección o ablación51, mientras que otros son más partida-
rios de adoptar una actitud expectante (únicamente seguimiento) si no existe una evidencia clara de carcinoma escamoso anal52.
En el manejo de esta enfermedad lo primero que hay que
saber es si la afectación es difusa por todo el canal anal o
bien se localiza sólo en un área. Si la enfermedad es difusa,
no hay duda de que cualquier intento de exéresis será imposible sin un daño colateral importante7. De hecho, cuando se extirpan áreas que están afectadas por NIA con una
extensión superior al 30% de la circunferencia del canal
anal, las posibilidades de estenosis anal postoperatoria aumentan significativamente. Por ello algunos grupos realizan
colgajos cutáneos y en ocasiones propugnan la realización
de una colostomía provisional de protección7,12. En principio
parece un tratamiento muy agresivo para una enfermedad
poco conocida, de causa vírica y premaligna. Además, la
morbilidad postoperatoria está aumentada en pacientes que
en muchas ocasiones tienen comorbilidades, como, por
ejemplo, infección por el VIH7. Así pues, parece más razonable hasta el momento el seguimiento para detectar la progresión de la enfermedad7. Por el contrario, en las formas
localizadas (afectación máxima de un tercio de la circunferencia del canal anal) sí existe la posibilidad de realizar una
exéresis con una morbilidad aceptable. Se han descrito desde exéresis quirúrgicas con o sin colgajos de avance cutáneos hasta la ablación por coagulación, láser o argón12,29.
En la tabla 1 se resumen las técnicas y resultados de las series más importantes publicadas en los últimos 10 años.
Cabe destacar que la recurrencia, con un seguimiento superior a los 2 años en todas las series, es muy variable y oscila entre el 0 y el 80%7,44,51-53. La aparición de carcinoma
escamoso anal en estas experiencias varía entre el 0 y el
27%44,51-53, pero parece que está íntimamente ligada a los
pacientes inmunodeprimidos7. No cabe duda de que la comunidad científica está a la espera de resultados de series
controladas para determinar cuál es el mejor tratamiento
para estos pacientes.
A continuación se resume la actitud terapéutica que puede
adoptarse cuando la citología anal detecta NIA (según el
grado de displasia):
1. Pacientes con lesión escamosa anal intraepitelial de bajo
grado o NIA grado I. El riesgo potencial de malignidad es
bajo y, tal como se ha comentado, existe una posibilidad no
despreciable de regresión espontánea, que es desconocida
en el caso de la NIA, pero que en la afección cervical se estima en alrededor del 80%. Una actitud razonable sería realizar un descripción geográfica de las posibles lesiones de NIA
y efectuar una biopsia (con anestesia general) del área que
en la anorrectoscopia aparezca como más aberrante (aspecto más blanquecino), así como llevar a cabo un mapeo de
todo el canal anal7. Esto permitirá obtener una muestra para
TABLA 1
Resultados en el tratamiento de la neoplasia intraepitelial anal (NIA) de alto grado (NIA II y NIA III) o de enfermedad
de Bowen en las series publicadas entre los años 1997 y 2006
Autores (año)
N
VIH+
Tratamiento
Devaraj y Cosman (2006)
Scholefield et al7 (2005)
40
35
9
0 (6)b
Chang et al44 (2002)
37
29
Marchesa et al51 (1997)
Sarmiento et al53 (1997)
26
18
NE
0
Sólo seguimiento
Escisión local amplia
en 28 pacientes
Biopsia
y electrocoagulación
Escisión local amplia
Escisión local amplia
y colgajo de avance
52
Carcinoma anala
Seguimiento
–
14,2%
3 (7,5%)
3 (8,5%)
Media de 2,6 años
Mediana de 5,25 años
79,3%c; 0%d
0
23,1%
31%
3 (11,5%)
5 (27,7%)
Media de 2,69 añosc
y 2,38 añosd
Media de 8,6 años
Media de 8,4 años
Recurrencia
N: número total de pacientes tratados; NE: no especificado; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
a
Número de pacientes de la serie que desarrollaron carcinoma escamoso anal durante el seguimiento. bNingún paciente con infección por el VIH, pero 6 pacientes inmunodeprimidos básicamente por tratamiento con glucocorticoides por lupus eritematoso sistémico, panarteritis nodosa, trasplante renal y asma bronquial grave. cPacientes con infección por el VIH. dPacientes sin infección por el VIH.
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estudio histológico (además de la citología) y se podrá comparar con otros controles durante el seguimiento si se confirma el diagnóstico. A los 6-12 meses (no existe consenso al
respecto) se recomienda realizar una nueva exploración para
evaluar los cambios producidos en las lesiones descritas en
la anterior exploración y efectuar una biopsia del área previamente afectada y biopsiada a fin de evaluar la progresión o
regresión de la enfermedad. Si en este último control no
existe progresión, parece razonable realizar un seguimiento
anual con citología anal y rectoscopia únicamente.
2. Pacientes con lesión escamosa anal intraepitelial de alto
grado o NIA II y III. En primer lugar, es necesario proceder a
la descripción geográfica de las lesiones de NIA III, tomando como mínimo 3 biopsias de cada uno de los cuadrantes
para poder evaluar adecuadamente la extensión de la enfermedad7. Si la lesión es localizada (menos de un tercio de la
circunferencia del canal anal) y, por tanto, se prevé la posibilidad de realizar la exéresis sin una morbilidad postoperatoria importante asociada, ésta estaría justificada. En los casos de afectación difusa consideramos, al igual que otros
grupos, que por el momento no estaría indicada la resección, que tiene una elevada morbilidad, por las razones antes expuestas, si bien esta actitud es motivo de controversia.
Por otro lado, no hay que olvidar que esta enfermedad está
producida por el VPH y hoy día no existe ningún tratamiento
farmacológico que actúe directamente contra él. Aprovechando las experiencias previas con el CIN se han realizado algunos ensayos de tratamiento inmunológico contra el VPH54.
Con todo, quizá el campo terapéutico más desarrollado actualmente sea la utilización de vacunas, algunas profilácticas
y otras terapéuticas, cuyos resultados son como mínimo esperanzadores15,18. Recientemente se han publicado 2 estudios que tuvieron una gran repercusión en la literatura médica y cuyo objetivo fue evaluar la eficacia de las vacunas
frente a la infección por el VPH. Ambas vacunas están formadas por proteínas similares a las del virus y, por tanto, son capaces de producir anticuerpos neutralizantes. El primer estudio evaluó una vacuna bivalente (serotipos 16 y 18) con
resultados bastante satisfactorios55. El segundo evaluó en ambos sexos la efectividad de una vacuna cuadrivalente (serotipos 6; 11; 16, y 18), que demostró ser eficaz durante un seguimiento de 2,5 años56. Ambas vacunas están pendientes
de aprobación por la Food and Drug Administration en los
próximos meses, si bien queda por resolver algunos aspectos
concretos, tales como la población a la que se debería vacunar y la posibilidad de revacunación en grupos de riesgo.
Un punto controvertido en el manejo del VPH es la actitud
diagnóstica y terapéutica que debería adoptarse ante la presencia de serotipos de VPH de alto riesgo en la citología
anal o la biopsia, pero sin evidencia de NIA. Esta situación
plantea mayores dificultades cuando el paciente está infectado por el VIH o pertenece a algún otro grupo de riesgo de
NIA de alto grado o incluso de desarrollar carcinoma escamoso anal. Se deberá diseñar estudios prospectivos para
dar respuesta a estas preguntas.
Seguimiento
El seguimiento es la conducta más importante que hay que
considerar en cualquier paciente afectado de NIA. Por desgracia, como se desconoce la historia natural de la progresión, todavía no sabemos con exactitud cuál debería ser el
calendario de seguimiento, sobre todo teniendo en cuenta 2
principios: a) el seguimiento debe ser prolongado en el
tiempo, pues la infección por el VPH es crónica y se ignora
qué influencia tiene o tendrá sobre la evolución de las lesiones, b) no deberíamos alterar la calidad de vida del pacien-
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te con pruebas molestas o innecesarias, sobre todo porque
los afectados de NIA en la mayoría de casos estarán asintomáticos y un porcentaje no despreciable tendrá una regresión espontánea de las lesiones12.
Parece lógico que el seguimiento más estricto se realice en
los sujetos inmunodeprimidos (infectados por el VIH u otras
causas) y sobre todo en los pacientes afectados de NIA II o
III7,57. En estos pacientes las visitas de seguimiento deberán
realizarse como mínimo cada 6 meses (cada 3 meses en inmunodeprimidos) y en ellas se efectuarán una anorrectoscopia y citología anales para comprobar que no haya aparecido ninguna lesión indicativa de carcinoma escamoso anal.
Ante cualquier lesión sospechosa de malignidad deberá
programarse sin demora una biopsia quirúrgica. En las lesiones de NIA I será suficiente un control mínimo cada 12
meses (cada 6 meses en inmunodeprimidos) o ante la nueva aparición de cualquier síntoma.
Programa de cribado en la neoplasia intraepitelial anal
Gracias al cribado de las lesiones precursoras de cáncer de
cérvix en las mujeres adultas, en los últimos años han disminuido tanto la incidencia como la mortalidad del carcinoma de cérvix18. Por tanto, es lógico pensar que en el manejo
de la NIA puede reproducirse esta experiencia. Los grupos
de riesgo conocidos que podrían beneficiarse de estas campañas serían los pacientes infectados por el VIH con contacto sexual anorreceptivo, las pacientes con infección por
el VIH y lesiones ginecológicas por VPH (CIN, carcinoma de
cérvix o condilomas genitales), y quizá los pacientes con
condilomas anales8,58. Podrían establecerse otros grupos
poblacionales de riesgo que todavía no está claro si se beneficiarían de estas pautas de detección (p. ej., pacientes
inmunodeprimidos por trasplante renal u otras causas)7,23.
La técnica de cribado debería ser coste-efectiva, de manera
que probablemente la realización de una anorrectoscopia
exploradora y/o citología anal con cepillado sería lo que mejor se adaptaría a estas necesidades48.
Conclusiones
La NIA es una lesión producida por el VPH. Básicamente los
grupos de riesgo serían los pacientes infectados por el VIH
con contactos anorreceptivos y los pacientes con otras lesiones por el VPH (p. ej., carcinoma de cérvix o condilomas anales). Ante un diagnóstico de NIA deberá determinarse el grado y la extensión de la enfermedad. En la lesión escamosa
intraepitelial de alto grado (NIA II y III), si se trata de formas
localizadas, podría procederse a la exéresis quirúrgica, siempre y cuando no se prevea una morbilidad importante. En la
lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (NIA I) o en las
formas difusas deberán programarse pautas de seguimiento
para comprobar si se produce una evolución hacia carcinoma invasor anal. La realización de programas de detección es
todavía objeto de debate. Deberían aumentarse los esfuerzos
dirigidos a estudiar el manejo del VPH en estos pacientes.
Agradecimientos
Queremos agradecer la colaboración especial de los siguientes
profesionales, sin los cuales este artículo no podría haberse escrito:
Dr. Francisco Alameda, del Servicio de Anatomía Patológica del
Hospital del Mar de Barcelona, por habernos proporcionado las fotografías y por su ayuda en la corrección del manuscrito; Dr. Gabriel
Vallecillo, del Servicio de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas del Hospital del Mar de Barcelona, por su contribución en la
elaboración del artículo, y Dr. Mark C. Winslet, del Departamento
Universitario de Cirugía del Royal Free and University College Medical
School de Londres (Reino Unido), por la colaboración en la corrección del manuscrito.
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