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1 REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL CENTRAL DE MARACAIBO “DR. URQUINAONA” NIVELES DE TIROTROPINA Y ANTICUERPOS ANTI-TIROGLOBULINA COMO PREDICTOR DE MALIGNIDAD EN BOCIO MULTINODULAR Trabajo Especial de Grado Introducido ante la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela para optar al grado de Especialista en Medicina Interna Tutor académico: Dra. Hedy Luz Araujo Autor: M.C. Seilee Hung Huang Tutor metodológico: Dra. Mery Evangelista Guerra. Maracaibo, noviembre de 2013 2 NIVELES DE TIROTROPINA Y ANTICUERPOS ANTI-TIROGLOBULINA COMO PREDICTOR DE MALIGNIDAD EN BOCIO MULTINODULAR 4 Hung, Seilee. “NIVELES DE TIROTROPINA Y ANTICUERPOS ANTI-TIROGLOBULINA COMO PREDICTOR DE MALIGNIDAD EN BOCIO MULTINODULAR”. Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina, Universidad del Zulia para optar al título de Especialista en Medicina Interna, Tutor académico: Araujo, Hedy Luz. Tutor Metodológico: Guerra, Mery. Noviembre 2013. 56p. RESUMEN La incidencia de malignidad en el bocio multinodular oscila entre el 1 y el 10%. Se ha propuesto que los carcinomas de mayor potencial maligno se desarrollan en pacientes con bocios multinodulares, pero esta aseveración no ha sido comprobada. El diagnóstico clínico es generalmente difícil, debido a que no hay ningún síntoma o signo patognomónico que nos haga sospechar malignidad. El objetivo del presente estudio es determinar el valor predictivo de malignidad de la Tirotropina (TSH) y anticuerpos antitiroglobulina en pacientes con bocio multinodular. Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo, transversal, correlacional y no experimental en 30 pacientes con bocio multinodular del servicio de Endocrinología del Hospital Central “Dr. Urquinaona” durante el período Mayo-2012 a Septiembre-2013. A todos los pacientes seleccionados se realizó una historia clínica detallada, un examen físico exhaustivo, un control ecográfico tiroideo, y se midió los niveles Tirotropina (TSH) y anticuerpos antitiroglobulina. Resultados: La prevalencia de neoplasias no fue estadísticamente significativa al asociar la presencia de lesión maligna y concentraciones elevadas de TSH y de anticuerpo anti-tiroglobulina, así mismo los niveles elevados de TSH y de anticuerpos anti-tiroglobulina no mostro relación con los hallazgos ecográficos de malignidad de la glándula tiroides en pacientes con bocio multinodular. Palabras claves: Tirotropina, anticuerpos anti-tiroglobulina, bocio multinodular. e-mail: seileehung@hotmail.com 5 Hung, Seilee. "THYROTROPIN AND ANTI-THYROGLOBULIN LEVELS AS A PREDICTOR OF MALIGNANCY IN MULTINODULAR GOITER”. Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina, Universidad del Zulia para optar al título de Especialista en Medicina Interna, Tutor académico: Araujo, Hedy Luz. Tutor Metodológico: Guerra, Mery. Noviembre 2013. 56p. ABSTRACT The incidence of malignancy in multinodular goitre ranges between 1 and 10%. It has been proposed that most potential malignant carcinomas develop in patients with multinodular goiter, but this statement has not been ascertained. The clinical diagnosis is often difficult, because there is no pathognomonic sign or symptom that makes us suspect malignancy. The aim of this study is to determine the predictive value for malignancy of thyroid stimulating hormone (TSH) and anti - thyroglobulin antibodies in patients with multinodular goiter. We performed a prospective, descriptive , crosssectional , correlational and experimental in 30 patients with multinodular goiter Endocrinology Service of the Hospital Central " Dr. Urquinaona " during the period May2012 to September - 2013 . All selected patients underwent detailed history, a thorough physical examination, thyroid ultrasound check, and measured the levels thyroid stimulating hormone (TSH) and anti - thyroglobulin antibodies. Results: The prevalence of malignancy was not statistically significant by associating the presence of malignancy and elevated TSH and anti - thyroglobulin antibody, also elevated levels of TSH and anti - thyroglobulin antibodies showed no relation to ultrasound findings of malignancy of the thyroid gland in patients with multinodular goiter. Key works: Thyrotropin, thyroglobulin antibodies, multinodular goiter. e-mail: seileehung@hotmail.com 6 INDICE GENERAL Resumen…………………………………………………………..…………… 4 Abstract…………………………………………………………….……,……… 5 Indice General……………………………………………………..…………… 6 Capítulo I: El problema Planteamiento del problema………………………………………… 9 Formulación del problema………………………………………….. 12 Objetivos de problema………………………………………………. 12 Justificación…………………………………………………………… 13 Delimitación…………………………………………………………... 14 Factibilidad y viabilidad………………………………………………. 16 Capítulo II: Marco teórico Marco teórico conceptual…………………….………………..……… 16 Antecedentes de la investigación…………….………..…………..... 16 Bases teóricas…………………………………………………………. 19 Definición de términos básicos……………….……………………… 30 Hipótesis……………………………………….……………………….. 30 Sistema de variables……………………….…………….…………… 31 Operacionalización de las variables……………,…………………... 32 Capítulo III: Marco Metodológico Tipo de investigación……………………………..……………………. 34 Diseño de la investigación………………….………….………………. 34 Materiales y métodos…………………………………………………... 34 Población……………………………………………………………..…. 34 Muestra……………………………………………………………..……….35 7 Criterios de inclusión…………………………………………………. 35 Criterios de exclusión…………………………………………………. 35 Métodos………………………………………………………………… 36 Recolección de datos…………………………………………………. 37 Análisis de datos…………………………………..…………………… 38 Capítulo IV: Analisis Y Discusión De Resultados Discuusion de resultados..…………………………………………...… 44 Conclusiones………………………………….…………………………. 47 Recomendaciones……...………………………………………………. 48 Referencias bibliográficas……………………………………………………… 49 Anexo………………………………………………………………………………. 54 8 CAPÍTULO I EL PROBLEMA 1.1. Planteamiento del problema. 9 Los nódulos tiroideos son muy comunes, y aunque la mayoría son benignos, existen un porcentaje alto que pueden albergar malignidad. La evaluación del paciente con nódulo tiroideo solitario suele ser sencillo y por lo general se incluyen la medición de la hormona estimulante de tiroides o tirotropina (TSH) a nivel sérico y la aspiración con aguja fina del nódulo, con o sin ultrasonido de orientación. El abordaje del paciente con bocio multinodular por otra parte, representa un problema más difícil para el clínico (1). Los pacientes con nódulos que producen citología maligna deben ser referidos para cirugía. La incidencia de malignidad sobre el bocio multinodular oscila entre el 1 y el 10% (2) siendo mayor en mujeres que en hombres (9% en mujeres y 4% en hombres) y en jóvenes que en adultos y ancianos (12% en menores de 21 años y 7% en mayores). De hecho, la deficiencia de iodo puede estar asociada con un menor riesgo de malignidad en nódulos tiroideos solitarios y glándulas multinodulares(3). Se ha propuesto que los carcinomas de mayor potencial maligno se desarrollan en pacientes con bocios multinodulares, pero esta aseveración no ha sido comprobada. No obstantes, los carcinomas de bajo grado que no producen una rápida evolución de los síntomas son los que más probablemente son ignorados y no diagnosticados en presencia de un bocio de larga duración. El diagnóstico de un carcinoma asociado al bocio es importante, ya que precisa tratamiento quirúrgico, mientras que el bocio multinodular sin degeneración maligna puede ser manejado de forma conservadora (4). El diagnóstico clínico es generalmente difícil, debido a que no hay ningún síntoma o signo patognomónico que nos haga sospechar malignidad y no se han determinado con certeza los factores de riesgo clínico para determinar a los pacientes con alto riesgo de presentar una neoplasia asociado al bocio multinodular. 10 En el manejo del bocio multinodular, las técnicas de imagen del cuello y el tórax tienen un valor clínico limitado. Así, la radiología simple, la tomografía computarizada y la gammagrafía carecen de sensibilidad para detectar carcinomas (5). En cuanto al ultrasonido, hay controversias sobre su utilización, ya que pocos estudios hablan a favor del mismo. Sin embargo, su capacidad para determinar si las lesiones tiroideas son malignas o benignas es poco sensible (6). La biopsia intraoperatoria (BIO) es controvertida en cuanto a su utilidad, aunque hay que tener en cuenta que la mayoría de estos trabajos no están realizados en el BM, sino en el nódulo solitario (5). La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) se considera un método confiable y seguro, así como una buena relación costo-efecto para la valoración del nódulo tiroideo solitario (7). Sin embargo, no hay un consenso de estas características para las glándulas multinodulares, en cambio la sensibilidad del PAAF disminuye más o menos a 60% y las posibilidades de los falsos negativos se incrementan a un 40% (8), aunque se dispone de pocas series en las que se estudie la PAAF en el bocio multinodular y los resultados son contradictorios (9). Los nódulos no palpables tienen el mismo riesgo de malignidad en los nódulos palpables de tamaño similar (10), Por lo tanto, elegir apropiadamente que nódulo o nódulos requieren biopsia es importante, porque dependiendo de los resultados citológicos permitirá determinar la conducta terapéutica posterior. Pero en líneas generales, la conducta expectante es lo acertado para pacientes con citología benigna y asintomáticos, y la cirugía está indicado cuando existe preocupación, evidencia de malignidad o síntomas molestos a pesar de la citología benigna. Sin embargo, el manejo de pacientes con nódulos con citología "indeterminado" o "sospechoso" sigue siendo difícil, debido a la falta de marcadores confiables para hacer un diagnóstico preoperatorio definitivo. Esto es particularmente 11 difícil en los pacientes con citología "sospechosas de neoplasias de células foliculares o de Hürthle" en el que ha sido el riesgo de malignidad se encuentran entre el 20 y el 30%. La mayoría de estos pacientes se someten a cirugía, pero el 70 al 80% se encontró que las lesiones benignas en la final de anatomía patológica5. Por otra parte, la utilidad de la exploración intraoperatoria sección de congelados de esos especímenes es motivo de controversia, con algunas instituciones que reportan un importante valor y ahorro de costes en la orientación de la extensión de la cirugía con este enfoque, mientras que otros encuentran que no es útil o costo eficaz, por lo tanto se precisa nuevos estudios para indicar marcadores fiables para predecir malignidad en bocio multinodular En cuanto a la hormona estimulante de tiroides existen pocos estudios que indican que la elevación del mismo podría ser predictor de malignidad en nódulos tiroideos (11)(12)(13), aunque las mayorías de estos estudios incluyeran pacientes con nódulo tiroideo solitario y con bocio difuso. No obstante la medición de los anticuerpo anti-tiroglobulina como predictor de malignidad en bocio multinodular es un campo que aun no se ha estudiado, sin embargo un estudio publicado por Kim Es y colaboradores demostraron el valor predictivo de malignidad en pacientes que presentaban nódulos tiroideos con enfermedad tiroidea autoinmune (14). En tal sentido y en vista a lo antes planteado, resulta de suma importancia estudiar otros parámetros que nos permitan predecir malignidad en pacientes con bocio multinodular, por lo tanto, en esta investigación se estudiará los niveles de tirotropina y anticuerpos anti-tiroglobulinas como predictor de malignidad. 12 1.2. Formulación del problema. ¿La elevación de los niveles de tirotropina y la presencia de anticuerpos antitiroglobulina en pacientes con bocio multinodular tiene valor predictivo de malignidad? 1.3. Objetivos de la investigación 1.3.1. Objetivo general: • Determinar el valor predictivo de malignidad de la Tirotropina (TSH) y anticuerpos anti-tiroglobulina en pacientes con bocio multinodular. 1.3.2. Objetivos específicos: • Determinar la prevalencia del bocio multinodular en pacientes con patologías tiroideas que acude a la consulta de endocrinología. • Determinar la prevalencia neoplasias en los diferentes rangos de la TSH y de anticuerpo anti-tiroglobulina de los pacientes con bocio multinodular. • Comparar los niveles de TSH y de anticuerpos anti-tiroglobulina con los hallazgos ecográficos de la glándula tiroides en pacientes con bocio multinodular. 1.4. Justificación e Importancia de la investigación La investigación se realizará debido a que en la actualidad el diagnostico clínico de malignidad en pacientes con bocio multinodular es difícil y existen pocos estudios 13 realizados en base a medición de niveles de TSH y anticuerpos anti-tiroglobulina para predecir riesgo de malignidad en estos pacientes. Desde el punto de vista metodológico, esta se realizará con la finalidad de aportar datos experimentales y modelos dirigidos a demostrar la relación de los niveles elevados de la hormona estimulante de tiroides y de los niveles de anticuerpo antitiroglobulina y el riesgo de malignidad en pacientes con bocio multinodular. Todos estos datos permitirán realizar otras investigaciones con ara de efectuar guías para manejos de dichos pacientes, así mismo estos datos permitirá ser utilizados para aplicación de nuestros pacientes de manera individual. El valor teórico de esta investigación es dado gracias a que se desarrollará datos que posteriormente permitirá validar otros estudios ya publicados, compararlos con la población venezolana; y servirá para surgir ideas, o recomendaciones para futuros ensayos, así mismo permitirá utilizarse como soporte comparativos para otros estudios de investigación. La razón social deriva en que actualmente, existe un incremento considerable en la incidencia neoplasias tiroidea en los últimos años la cual, justifica la investigación de nuevas técnicas y métodos que permitan predecir y sospechar la presencia de dicha patología y por lo tanto de manera oportuna permitir tomar decisiones terapéuticas pertinentes. Esto se debe a que los métodos actualmente que se utilizan para predecir riesgo de malignidad en pacientes con bocio multinodular tiene una baja sensibilidad dando las mayorías de las veces resultados contradictorios. Es por eso que se pretende investigar nuevas técnicas como la medición de TSH y de anticuerpos anti-tiroglobulina como predictor de malignidad en estos pacientes, ya que existen pocos estudios q 14 apuntan dicha relación, pero sería conveniente medir los valores predictivos tanto positivo como negativo de la misma. La justificación práctica de este proyecto, permitirá obtener resultados que nos orienten sobre el valor predictivo De TSH y anticuerpo anti-tiroglobulina para predecir riesgo de malignidad en pacientes con bocio multinodular permitiendo así sea utilizado en la práctica clínica, para así poder establecer nuevas guías y lineamientos en cuanto al manejo de dichos pacientes, así mismo implementarlo en pacientes con bocio multinodular que acudan a la consulta de Endocrinología del Hospital Central “Doctor Urquinaona”. 1.5. Delimitación de la investigación. El presente trabajo de investigación se realizó en el periodo de Marzo a Septiembre del 2012 y se midió los Niveles de Tirotropina (TSH) y anticuerpos antitiroglobulina en pacientes de la 2da hasta la 6ta década de la vida con diagnostico de bocio multinodular que acudieron a la consulta de Endocrinología del Hospital Central “Dr. Urquinaona” del municipio Maracaibo, en el periodo de Septiembre del 2012 a Septiembre del 2013. 15 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 2.1. Marco Teórico conceptual 2.1.1. Antecedentes de la investigación 16 Las patologías de la glándula tiroidea se conocen desde hace siglos, representada por primera vez entre los años 400 y 500 Antes de Cristo, a través de esculturas de enanos con cretinismo de la cultura Tumaco. Sin embargo en la actualidad dada a la gran prevalencia del mismo, cada día las investigaciones van por este campo para tratar de implementar métodos sensibles y específicos para el diagnóstico de estas patologías y por ende terapéutica oportuna. Sobre todo cuando una patología podría acarrear desenlace fatales si no es diagnosticado a tiempo. El bocio multinodular, dado a la gran complejidad, en el abordaje clínico para predecir malignidad ha permitido que se suscite investigaciones con el ara de realizar nuevas pautas diagnósticas. En primer lugar K. Boelaert, y colaboradores de Reinos Unidos (11) realizaron un estudio, cuyo objetivo fue evaluar la concentración de tirotropina sérica como predictor de malignidad de los nódulos tiroideos Investigado por aspiración con aguja fina, El diseño del estudio fue de cohorte prospectiva donde incluyeron 1500 pacientes sin disfunción tiroidea manifiesta de los cuales 1304 pacientes eran del sexo femenino y 196 eran del sexo masculino, con edad media de 47,8 años y que presentan aumento de volumen de la tiroides, estos pacientes se evaluaron mediante PAAF de tiroides. Se evaluó el tipo de bocio clínicamente y se clasificó como difuso, (183 casos) multinodular (456 casos), o solitarias (861 casos). Se midieron las Concentración sérica de TSH y el diagnóstico citológico o histológico definitivo se determinó después de la cirugía, los resultados de este estudio determinaron que La sensibilidad y la especificidad de la PAAF en la predicción de malignidad fueron del 88 y 84%, respectivamente. El riesgo de diagnóstico de malignidad aumentó en paralelo con la TSH en suero en la presentación, con aumentos significativos evidentes en los 17 pacientes con TSH sérica mayor de 0,9 mU / litro, en comparación con aquellos con menor TSH. El análisis de regresión logística binaria revelaron un aumento de los odds ratios ajustados (RPA) para el diagnóstico de malignidad en pacientes con TSH sérica 1,0-1,7 mU / l, en comparación con TSH inferior a 0,4 mU / l [AOR 2,72, 95% intervalo de confianza (IC) 1.02-7.27, P = 0,046], con incrementos más evidente en aquellos con TSH 1.8-5.5mU/liter (AOR 3,88, 95% IC 1.48-10.19, P = 0,006, comparado con TSH <0,4 mU / litro) y mayor que 5,5 mU / l (AOR 11,18, IC 95% 3.23-8.63, p <0,001, en comparación con TSH <0,4 mU / l). Los hombres (AOR 1,8, IC 95% 1.04-3.1, p = 0,04), los pacientes más jóvenes (AOR 1,1, IC 95% 1.01-1.15, p = 0,025), y aquellos con nódulos clínicamente solitarios (AOR 2,53, 95% CI 1,5- 4,28, P = 0,001) fueron también un riesgo mayor. Como conclusión de este estudio: determinaron que el riesgo de malignidad en un nódulo de tiroides aumenta con las concentraciones séricas de TSH dentro del rango normal. Además del tipo género del paciente, la edad, y el bocio, la concentración de TSH en suero de presentación es un predictor independiente de la presencia de cáncer de tiroides. Proponiendo que estos factores simples clínicos y bioquímicos pueden servir como un complemento de BAAF en la predicción de riesgo de malignidad. Luego Polyzos SA y colaboradores de Grecia (12) realizaron un estudio cuyo objetivo fue de investigar si la TSH sérica era un predictor de malignidad tiroidea en pacientes con nódulos tiroideos. Fue un estudio retrospectivo donde se evaluaron 565 pacientes sin disfunción tiroidea manifiesta, que presentaban nódulo tiroideo palpable (s) y se les realizó al menos una punción y aspiración con aguja fina. El resultado final se estableció después de la cirugía (n = 122) o después de un mínimo de 1 año de seguimiento clínico período. Las mayores tasas de cáncer se observó en los pacientes 18 con TSH sérica en el valor superior del rango normal (P = 0,026). El análisis de regresión logística binaria revelaron un aumento de los odds ratios ajustados para el diagnóstico de malignidad en pacientes con TSH sérica 1.5-4.0 mUI / l en comparación con aquellos con cualquiera TSH 0.4-0.8 mUI / l (p = 0,005) o TSH mUI 0.9-1.4 / l (p = 0,007). Como conclusión de este estudio demostraron que el riesgo de malignidad en los nódulos tiroideos aumenta en paralelo con las concentraciones de TSH en el rango normal y que dependiendo de las concentraciones de TSH es un predictor independiente de malignidad tiroidea. Y más reciente; Kim ES y colaboradores de Korea (14) realizaron un estudio donde se quería investigar si los anticuerpos serológicos contra tiroides son predictivos del cáncer de tiroides en retrospectivo donde pacientes con nódulos tiroideos. Este fue un estudio se revisaron las historias clínicas de pacientes con nódulos tiroideos evaluados mediante citología por aspiración con aguja fina guiada por ecografía entre enero de 2006 y diciembre de 2008. Se realizaron mediciones de anticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb) y el anticuerpo peroxidasa tiroidea (TPOAb). El resultado final para decidir un estado benigno o maligno implicó una combinación de citología e histología. De los 1638 pacientes, los nódulos malignos tuvieron una mayor tasa de TgAb positivos (30,8% vs 19,6%, p <0,001) y aumento de tirotropina (TSH) (2,5 + / - 2,8 mUI / L vs 2,1 + / - 2,0 mUI / L, p = 0,021) de los nódulos benignos. La tasa de TPOAb positivo no fue mayor en los nódulos malignos, aunque ambos TPOAb y TgAb se correlacionaron bien con los niveles de TSH y AIT histológico. En el análisis multivariado, una TgAb positivo se asoció significativamente con el cáncer de tiroides (odds ratio [OR] = 1,61, intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,12 a 2,33) con el tercil superior del rango normal de los niveles de TSH (OR = 1,72, IC del 95% CI 1.12-2.63) y 19 por encima rango normal de los niveles de TSH (OR = 1,98, IC 95%: 1,06 a 3,70). Como conclusión de dicho estudio se determinó que una prueba positiva de TgAb en suero fue un predictor independiente de malignidad tiroidea en los nódulos tiroideos junto con los niveles de TSH sérica. Así mismo los resultados obtenidos sugieren que la medición TgAb podría dar información adicional para predecir la malignidad en los nódulos tiroideos citológicamente indeterminados en combinación con factores de riesgo clínico y los niveles de TSH. 2.1.2. Bases teóricas La glándula tiroidea es un órgano endocrino situado en el cuello. Embriológicamente la tiroides se desarrolla en la base de la lengua de la fusión de tres estructures y desciende desde donde su ubica durante la gestación a su posición final en la parte anterior del cuello. La tiroides madura consiste en dos lóbulos laterales unidos por el istmo y está envuelta en una cápsula delgada. El parénquima de la tiroides se subdivide en lóbulos por tabiques fibrosos, cada uno de estos lóbulos consiste en numerosas unidades funcionales conocidas como folículos. Cada folículo está recubierto de células foliculares cuboidales y contiene coloide rico en tiroglobulina. La tiroides es altamente vascularizada y tiene una amplia red de capilares y arterias que rodean y suplen los folículos individualmente. Cada folículo está rodeado de una membrana basal y en medio de la cual hay células parafoliculares que contienen calcitonina (células secretoras C). Las células foliculares tienen un núcleo basal con cromatina homogénea y un retículo endoplásmico rugoso bien formado. Poseen también vesículas secretoras 20 apicales y pequeñas mitocondrias. Las células C en contraste muestran numerosos gránulos neurosecretores que contienen calcitonina. En cuanto a la fisiología normal de la glándula tiroidea, la producción y almacenamiento de las hormonas tiroideas se lleva a cabo en los folículos, en cuyo interior se encuentra la coloide, compuesto fundamentalmente por la tiroglobulina producida por las células epiteliales que limitan cada folículo. Para la formación de las hormonas tiroideas es necesario el yodo, que ingresa al organismo con la dieta, en forma de yoduros y que, una vez incorporados, son oxidados por medio de la peroxidasa, y luego fijados al aminoácido tirosina de la tiroglobulina, en un proceso denominado organificación. Cuando la glándula tiroidea es estimulada para secretar sus hormonas, capta el coloide y lo hidroliza para liberar triyodotironina (T3) y tetrayodotironina o tiroxina (T4) al plasma. Pero el transporte y el reservorio de estos productos en sangre depende de proteínas transportadoras, fundamentalmente "la globulina fijadora de tiroxina" (TBG) o proteína transportadora de compuestos yodados (PBI). La mayor parte (99%) de la T4 y la T3 circulan en sangre en su forma ligada (inactiva) y sólo en una proporción muy pequeña en su forma libre o activa La T4 se secreta aproximadamente 10 veces más rápido que la T3, pero esta última es más potente, por lo tanto en hígado, riñón y otros órganos la T4, por monodesyodación, se convierte en T3. Las funciones generales de las hormonas tiroideas son: • Favorecen la síntesis de proteínas y glucógeno. • Aumentan la absorción de carbohidratos y proteínas a nivel gastroduodenal. 21 • Ejercen una acción lipolítica estimulando el catabolismo del tejido graso. • Favorecen un aumento del aporte de oxígeno a los tejidos, incrementando el volumen minuto cardíaco y la velocidad en reposo de la ventilación pulmonar. • Favorecen el aumento de la masa eritrocitaria y, consecuentemente, la capacidad de transporte de oxígeno. • En el sistema nervioso, regulan la mielinización de las fibras y favorecen el crecimiento normal de las neuronas. • Regulan el crecimiento y desarrollo, la tensión arterial, la temperatura corporal; • Participan de manera preponderante durante el desarrollo fetal y en los primeros estadios de la infancia. • Intervienen en la maduración tardía ósea y la maduración del pulmón. Por lo tanto, las hormonas tiroideas participan en el metabolismo regulando los procesos energéticos. En cuanto a la regulación hormona se hace por retroalimentación, control primario de la función tiroidea está mediado por la hormona estimulante de la tiroides (TSH) secretada por la adenohipófisis en respuesta a la hormona liberadora de tirotropina (TRH), secretada por el hipotálamo. La capacidad de respuesta de la hipófisis a la TRH está bajo un control de retroalimentación negativa (feed back) de la T4 y T3: un exceso de hormonas tiroideas circulantes disminuye la respuesta de las células tirotropas a la TRH y un déficit de esas hormonas, aumenta su respuesta. 22 En cuanto al bocio multinodular se define como el aumento irregular de tamaño de la glándula tiroidea superior a dos veces el tamaño glandular normal, es decir, un aumento superior a unos 40 gramos aproximadamente para un adulto con la presencia de múltiples nódulos (15) (16), secundario al estímulo que supone una elevación de la TSH. Este aumento de volumen o hiperplasia tiroidea se debe probablemente a una disminución de la producción de hormonas tiroideas con relación a las necesidades del organismo. La incidencia varía a nivel mundial, existiendo una fuerte incidencia en el sexo femenino, además ésta aumenta con la edad, con la exposición a radiaciones ionizantes (17) y con el consumo de tabaco (18). Y a pesar de que es más frecuente en el sexo femenino, la incidencia de malignidad es mayor en el sexo masculino (19). El bocio puede ser endémico, cuando más del 10% de la población lo padece, o de naturaleza esporádica. El hipotiroidismo congénito bocioso es producido por un defecto en la hormonogénesis que da origen a diversos síndromes, que se heredan de forma autosómico recesivo según la causa que alteren la función tiroidea, es decir, puede ser por déficit en la captación de iodo por la célula tiroidea, por defecto en la organificación del iodo consecuencia de un déficit de peroxidasas a nivel de las células foliculares que ocasiona alteración en la incorporación del iodo a la síntesis de hormona o por fallo de las desiodinasas a nivel de los tejidos periféricos. Sin embargo, la forma congénita es menos frecuente que los adquiridos como causa de bocio multinodular. El déficit del iodo en la dieta es el factor más importante en el desarrollo del bocio simple. Por lo tanto el Bocio Multinodular es mucho más frecuente en las zonas con Déficit de Yodo. En estas zonas su frecuencia puede ser del 10 - 15% de la población (20). La mayor parte del iodo de la dieta proviene de los alimentos, y a pesar de que el contenido de 23 iodo en la carne es superior que en las plantas, el principal determinante de la ingesta de iodo es el ambiental. Son más pobres en iodo las zonas que están sometidas a fuertes lluvias. La adición de iodo a la sal y al pan como medida de salud pública ha supuesto una reducción significativa en la incidencia del bocio y la eliminación virtual del cretinismo endémico. Existen otros factores que deben considerarse como la malnutrición o la ingesta de sustancias bociógenas, como las glicosinas cianogénicas de la mandioca, los cianatos y tiocianatos vegetales que disminuyen la captación de iodo por la célula tiroidea, de isoniacidas o salicilatos que disminuyen su organificación, o de nueces, harina de soja, aceite de cacahuetes, de soja, o de girasol, que aumentan la excreción de hormonas tiroideas en las heces. El bocio endémico, como consecuencia de un exceso de iodo también es posible, como se ha descrito en alguna zona de Japón donde el consumo de pescado y algas marinas es muy importante, pero no es usual. De todas formas en la mayoría de casos la etiología sigue siendo incierta. La fisiopatogenia en el desarrollo de bocio es debida fundamentalmente a un aumento en la replicación de las células foliculares tiroideas, favoreciendo el crecimiento tiroideo, el aumento del tejido intersticial y coloideo. Para estos, han sido implicados diversos factores: secreción aumentada de hormona estimuladora del tiroides (TSH), factores de crecimiento como IGF-1 (factor de crecimiento insulinotropico 1), factor de crecimiento epidérmico o EGF (factor de crecimiento epidermal), factor de crecimiento de fibroblastos o FGF, inmunoglobulinas estimuladoras, factores angiogénicos, expresión aumentada de protooncogenes, etc. Estos factores podrían actuar separada o conjuntamente a través de complejos mecanismos de interacción (21). De ellos, la TSH es considerada el principal factor patogénico implicado. La secreción aumentada de esta hormona se produciría secundariamente a un trastorno 24 tiroideo en la síntesis hormonal o más raramente de forma primaria por patología hipofisaria. Así, la estimulación por TSH tendría un importante papel en la patogenia de los bocios yodo-deficientes, ya que el déficit de yodo ocasionaría un descenso en la síntesis y secreción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) dando lugar a un incremento en los niveles plasmáticos de TSH, la cual estimularía el crecimiento tiroideo. Sin embargo, este papel patogénico de la secreción aumentada de la TSH tendría lugar en fases iníciales de la bociogénesis y durante un período corto de tiempo, lo cual explicaría el hecho de que la mayoría de los pacientes con bocio tienen niveles plasmáticos de TSH dentro del rango normal. Por otra parte habría que señalar que hechos tales como que un bocio pueda crecer a pesar de la administración exógena de T4 en dosis que reducen los niveles plasmáticos de TSH por debajo del límite inferior de la normalidad, sugeriría la concurrencia de otros factores estimuladores, además de la TSH, que podrían regular el proceso de proliferación y diferenciación celular. Asimismo, independientemente de cuáles fueran los factores estimuladores del crecimiento que pudieran estar presentes, la tendencia a la formación de nódulos que forma parte de la historia natural del bocio se podría explicar por la existencia de heterogeneidad en la sensibilidad individual de las células foliculares tiroideas al estimulo de los diversos factores estimuladores del crecimiento22. En este sentido habría que señalar que sólo una pequeña proporción de células foliculares tiroideas, aquellas con un alto potencial de crecimiento, entrarían en el ciclo mitótico y contribuirían a la formación de nuevos folículos, transfiriendo a su vez a sus células hijas esta aumentada capacidad de crecimiento y haciendo que en la evolución natural del bocio se incremente progresivamente el número de células con alta capacidad de crecimiento, y por tanto aumente la capacidad global de crecimiento del bocio. Por otra parte, los quistes 25 coloides, característicos del bocio simple, se originarían por la fusión de folículos distendidos, mientras que la aparición de áreas de necrosis hemorrágica en el seno del bocio se debería a que la red capilar que se va formando para abastecer al creciente tejido tiroideo es a menudo frágil e insuficiente. Las áreas necróticas al ser invadidas por tejido de granulación darían lugar a la aparición de fibrosis o incluso calcificaciones. Por último, existiría también variación en lo que se refiere a la actividad funcional de las distintas células foliculares tiroideas, lo cual explicaría a su vez la heterogeneidad funcional que aparece dentro de la glándula en la historia natural del bocio, que conduce en etapas finales en algunos casos al desarrollo de autonomía funcional, es decir a que la secreción de hormonas tiroideas se haga independiente de la secreción de tirotropina (TSH), apareciendo un hipertiroidismo subclínico o incluso clínico (22). La historia natural del bocio simple se caracteriza clínicamente por crecimiento tiroideo y tendencia a la formación de nódulos y al desarrollo de autonomía funcional (23). Por lo tanto, el paciente presenta el bocio desde hace años, siendo la edad de presentación más precoz en áreas de déficit de yodo, cuyo bocio difuso va creciendo con el tiempo y convirtiéndose gradualmente en bocio nodular. Puede desarrollarse gradualmente con el tiempo un hipertiroidismo subclínico o incluso un bocio multinodular tóxico. La frecuencia de Bocios Nodulares clínicamente detectables es de aproximadamente 4% en Estados Unidos, es decir, 40.000 casos por millón de habitantes. Sin embargo, la frecuencia de cáncer de tiroides es de solo 40 personas por millón (24). En 1988 Lang y colaboradores investigaron en autopsias de 1020 personas que habían fallecido por cualquier causa y hallaron que en un 6% de las glándulas 26 tiroideas se detectaban carcinomas papilares microscópicos tanto en personas jóvenes como en la adulta. Sin embargo, el bocio multinodular no parece ser un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de tiroides, pero este, ciertamente, puede desarrollarse sobre un bocio multinodular. Ante un bocio de crecimiento reciente o con un nódulo de consistencia aumentada debe considerarse la posibilidad de asociación con un carcinoma diferenciado (5). En cuanto al diagnostico, los pacientes que presentan un bocio multinodular debe tener una historia clínica completa y un examen físico detallado, y los niveles séricos de TSH debe medirse. Si los niveles séricos están bajo, se debe realizar una gammagrafía tiroideas para determinar el estado funcional de los nódulos, ya que probablemente debido a los bajos niveles séricos de TSH sugieren hipertiroidismo manifiesto o subclínico y proponen la presencia de nódulos hiperfuncionante. Debido a que estos tipos de nódulos son rara vez maligno, la evaluación citológica en este marco general no es necesario (25). Estudios recientes han sugerido que los niveles séricos de TSH son un predictor independiente de malignidad en pacientes con nódulos tiroideos (11) (12) (26). En un estudio de 1500 pacientes evaluados para los nódulos tiroideos, la prevalencia de cáncer aumentó de 2,8% cuando la TSH fue inferior a 0,4 mU / litro hasta un máximo de 29,7% cuando la TSH fue superior a 5,5 mU / l (25). Por otra parte, otro estudio demostró que en pacientes diagnosticados con cáncer de tiroides, la TSH alta se asoció con una etapa más avanzada de la enfermedad (11). Se necesitan más estudios para determinar si la TSH elevada puede considerarse como un indicador pronóstico en la evaluación de los nódulos tiroideos. Otro estudio reciente 27 encontró, que además de los niveles séricos de TSH, la presencia de anticuerpos antitiroglobulina positivos a nivel sérico fue un predictor independiente de malignidad en pacientes con nódulos tiroideos, a pesar de la presencia simultánea de la enfermedad tiroidea autoinmune (14). Sin embargo, Se necesitan más estudios para validar y definir mejor la utilidad de la medición en suero de anticuerpos anti-Tiroglobulina en la evaluación de los pacientes con bocio multinodular. En este sentido los anticuerpos antitiroglobulina corresponden a un análisis sérico para medir los anticuerpos contra la tiroglobulina, que se encuentra en las células de las tiroideas. Por lo general, el sistema inmunológico sano no genera cantidades anormales de anticuerpos anti-tiroglobulina, Sin embargo, cuando existe una enfermedad tiroidea autoinmune, estas se elevan de manera significativa. Un complemento importante para el diagnostico es la utilización de ultrasonido con transductores de alta resolución con una sensibilidad cerca de 95% y es capaz de detectar nódulos tiroideos tan pequeños como 1.2 mm (27), dando lugar a una epidemia de incidentalomas. Por otra parte la frecuencia de malignidad es similar en los pacientes con nódulos únicos o múltiples (28), pero en pacientes con bocio multinodular es importante la selección del nódulo(s) que requiera biopsia por aspiración de aguja fina, aunque la selección de la misma no siempre puede detectar un cáncer de tiroides existente. Muchos estudios han demostrado que ciertas características ecográficas se asocian con un mayor riesgo de malignidad. Tales características incluyen hipoecogenicidad nódulo, la presencia de microcalcificaciones, el aumento del flujo vascular, bordes irregulares, y la ausencia de un halo (29) (30). La combinación de varias de estas características ecográficas aumenta la especificidad. 28 Por otro lado, si cada uno de los nódulos tiene apariencia benigna ecográficamente, sólo el nódulo de mayor tamaño debería realizarse punción de aspiración por aguja fina del mismo y el resto deben ser observados (25). A pesar de esto, existe una tasa de falsos negativos de hasta un 5% en pacientes con citología previa benigna (31), se recomienda una revaloración de 6 a 18 meses de la PAAF inicial y posteriormente cada año 3-5 para evaluar el crecimiento de los nódulos (25)(32)(33). Sin embargo la PAAF sigue siendo un método valioso, rentable, y precisa en la evaluación de un paciente con un bocio nodular, a pesar de que la selección de los nódulos que requieren biopsia en pacientes con bocio multinodular sigue siendo un reto. Por otra parte, citologías con resultados indeterminados o sospechoso la citología sigue planteando un desafío clínico sin marcadores fiables para predecir con precisión la naturaleza de estas lesiones. En los pacientes con bocio nodular y la supresión de los niveles séricos de TSH, la exploración de tiroides se debe realizar utilizando tecnecio 99m TC pertecnetato o Iodo123, cuya sensibilidad es de 91% y 84% respectivamente para detectar nódulos pero con una baja especificidad que no supera los 25% (34), y debido a esto, la utilidad de la gammagrafía se limita a confirmar el estado funcional de los nódulos tiroideos que se sospecha que funcionan de forma autónoma. La tomografía computarizada y la resonancia magnética son útiles en la evaluación de pacientes con bocios grandes, sobre todo aquellos con extensión subesternal, proporcionando una buena evaluación de tamaño del bocio y su relación con otras estructuras. Sin embargo no se recomiendan para la evaluación de rutina de los pacientes con nódulos tiroideos. 29 2.1.3. Definición de términos básicos Bocio: aumento de tamaño de la glándula tiroides. Punción de aspiración con aguja fina: Técnica diagnóstica y en ocasiones terapéutica que consiste en la punción y posterior aspiración de un determinado tejido mediante el uso de una aguja larga y fina para su análisis posterior, puede ser guiado por ultrasonido o realizarse a ciegas. Tiroglobulina: es una glicoproteína yodada con un peso molecular de 660.000 daltons. Es sintetizada por la glándula tiroides en respuesta a la estimulación de la tirotropina. La tiroglobulina es la molécula precursora de las hormonas tiroideas triyodotironina y tetrayodotironina o tiroxina. Valor predictivo: mide la eficacia real de una prueba diagnóstica. Son probabilidades del resultado, es decir, dan la probabilidad de padecer o no una enfermedad una vez conocido el resultado de la prueba diagnóstica. Se trata de valores post-test y dependen de la prevalencia de una enfermedad, es decir, del porcentaje de una población que está afectada por esa determinada patología. 2.1.4. Bases legales. El Código de Deontología Médica (2003) plantea en su artículo 204: “la investigación clínica debe inspirarse en los más elevados principios éticos y científicos y no debe realizarse si no está precedida de suficientes pruebas de laboratorio y de correspondiente ensayo en animales de experimentación. La investigación clínica es permisible cuando es realizada y supervisada por persona científicamente calificadas y 30 solo puede efectuarse cuando la importancia del objetivo guarda proporción con los riesgos a las cuales sea expuesta la persona”. El articulo 216 enuncia: ”la revisión de los protocolos de investigación y la autorización para su ejecución deben ser realizadas por los Comités Institucionales de Ética, integrados por pediatras, psiquiatras, clínicos de otras especialidades y farmacólogos clínicos especialmente calificados para encarar el problema de la investigación en sujetos que carecen de capacidad para suministrar su consentimiento valido”. 2.2. Marco teórico operacional 2.2.1. Hipótesis: Los niveles séricos elevados de tirotropina y de anticuerpos anti-tiroglobulina es un valor predictivo positivo de malignidad en pacientes con bocio multinodular. 2.2.2. Sistema de variables Definición conceptual -Tirotropina: denominada también hormona estimulante de la tiroides u hormona tirotrópica es una hormona glicoproteica secretada por el lóbulo anterior de la hipófisis (adenohipófisis) que aumenta la secreción de tiroxina y triyodotironina. Con un peso molecular de unos 28.000 uma, aproximadamente, esta hormona produce unos efectos específicos sobre la tiroides, como el aumento de la proteólisis de tiroglobulina yodada que proporciona los aminoácidos para la síntesis de las hormonas tiroideas), lo que hace que se libere tiroxina y triyodotironina a la sangre; el aumento de la actividad 31 de la bomba de yodo; el aumento de la actividad secretora y del tamaño de las células tiroideas, y el aumento de la yodación del aminoácido tirosina, entre otros(11). -Anticuerpos anti-tiroglobulina: Autoanticuerpos producidos por el organismo frente a sus propias proteínas tiroglobulinas de la tiroides (14). -Malignidad en bocio multinodular: la incidencia de malignidad en bocio multinodular es de 1-10% (2) siendo más frecuente en hombre que en mujeres, y en jóvenes que en adultos. De hecho los carcinomas de con mayor potencial de malignidad ocurre en bocio multinodular. Definición operacional Niveles séricos elevados de tirotropina y de anticuerpos anti-tiroglobulina como valor predictivo positivo de malignidad en pacientes con bocio multinodular: son todos los procedimientos y mediciones que se realizaran para establecer el valor predictivo positivo de malignidad del aumento de los niveles séricos de tirotropina y anticuerpos anti-tiroglobulina en pacientes con bocio multinodular. 32 2.2.3. Operacionalización de las variables Determinar el valor predictivo de malignidad de la Tirotropina (TSH) y anticuerpos anti-tiroglobulina en pacientes con bocio multinodular VARIABLE Tirotropina Anticuerpo antitiroglobulina Malignidad en multinodular DIMENSION Niveles séricos Niveles séricos bocio Factores de riesgos Riesgo relativo INDICADOR Valor normal: 0.4 a 4.0 mlU/L Valor normal: 0-40 IU/Ml Edad (años) Sexo (masculino o femenino) Bocio multinodulares (presente o ausente) Hipoecogenecidad de los nódulos en ecografía (presente o ausente) Microcalcificaciones en ecografía de tiroides (presente o ausente) Hipervascularidad en ecografía de tiroides (presente o ausente) Irregularidad en los bordes de los nódulos (presente o ausente) Punción de aspiración con aguja fina alterado (presente o ausente) Presente o ausente 33 CAPÍTULO III MARCO METODOLÓGICO 3.1. Tipo de investigación 34 La investigación de este trabajo es de tipo descriptivo, prospectiva, correlacional y transversal. Fue de tipo descriptivo ya que la finalidad es de determinar el grado de relación o asociación no causal, existente entre dos o más variables (35), es decir, conocer cómo se puede comportar una variable conociendo el comportamiento de otra variable relacionada. Esta investigación también fue prospectiva ya que este tipo de estudio posee una característica fundamental, es la de iniciarse con la exposición de una supuesta causa, y luego seguir a través del tiempo a una población determinada hasta determinar o no la aparición del efecto (36). Además fue una investigación transversal ya que estos estudios se recopilan los datos en un solo momento, en un tiempo único. Su propósito es describir variables y analizar su incidencia e interrelación en un momento dado (37). 3.2. Diseño de la investigación El diseño de la investigación fue no experimental ya que es una investigación que se realiza sin manipular deliberadamente las variables. Lo que se hace es observar el fenómeno tal y como se dan en su contexto natural para después ser analizados (37). 3.3. Materiales y métodos 3.3.1. Población El universo escogido está representado por el Hospital Central “Dr. Urquinaona”, adscrito al Ministerio del Poder Popular para la Salud, ubicado en el Municipio Maracaibo del estado Zulia. La población estuvo conformada por todos los pacientes 35 con diagnósticos de bocio multinodular que asistan a la consulta de Endocrinologia del Hospital Central “Dr. Urquinaona” en el periodo entre Mayo 2012 a Septiembre 2013. 3.3.2. Muestra La muestra fue no probabilística intencional ya que a pesar de que el procedimiento de selección se desconoce la probabilidad que tienen los elementos para integrar la muestra, los elementos son escogidos con base en criterios o juicios preestablecidos por el investigado (35). Por lo tanto la muestra estuvo conformado por 30 pacientes con diagnostico de bocio multinodular con indicación clínica para realización de medición de niveles de tirotropina sérica y anticuerpos anti-tiroglobulina y que cumpla con los criterios de inclusión y exclusión. 3.3.2.1. Criterios de inclusión Se incluyeron en este estudio pacientes con diagnósticos ecográficos de bocio multinodular de entre 20 a 69 años de edad y en las que se puedan obtener determinaciones de los niveles séricos de tirotropina y de anticuerpo anti-tiroglobulina. 3.3.2.2. Criterios de exclusión Se excluyeron a aquellos pacientes menores de 20 años y mayores de 69 años, así mismo aquellos que no quieran participar en este estudio. También se excluyeron aquellos que ya tienen diagnostico de bocio multinodular con neoplasias tiroideas establecidas. 36 3.3.3. Métodos A todos los pacientes con diagnostico de bocio multinodular que acuden a la consulta de Endocrinologia del Hospital central “Dr. Urquinaonna” y previo consentimiento informado, se les realizo una historia clínica detallada, un examen físico detallado, con énfasis en el examen físico del cuello. Esta comienza sentando al paciente y valoramos con la inspección tanto de frente como en ambos lados del cuello, así mismo durante la deglución, en donde apreciaremos aumento de volumen y deformidad del mismo, luego se procedio a la palpación, donde nos ubicaremos inicialmente por detrás o posterior del paciente luego a los lados y luego al frente, para una palpación más exhaustiva. En la palpación posterior se realizo la técnica de Quervain, que consiste en rodear el cuello con ambas manos, con los pulgares descansando sobre la nuca y los cuatro dedos restantes hacia los lóbulos de cada lado luego se indicara al paciente que incline ligeramente su cabeza hacia el lado izquierdo, para palpar el lóbulo derecho, utilizando los dedos en el lado opuesto para desplazar la glándula en dirección lateral, hacia el lado derecho, de manera que los dedos que palpan puedan sentir mejor el lóbulo y luego se repitio el procedimiento en el lado opuesto. Y por ultimo nos situamos de frente al paciente, cuyo cuello debe estar relajado, pero ligeramente en extensión, para exponer mejor la glándula subyacente, las manos se colocaran alrededor del cuello, pero con los pulgares en el plano anterior, el pulgar de cada mano palpa sucesivamente el lóbulo del lado opuesto, en busca de nodulos (maniobra de Crile) y luego se realizo la maniobra de Lahey donde se coloco el pulpejo de un dedo pulgar contra la cara lateral de la tráquea superior, empujando hacia el lado opuesto, con lo que el lóbulo del lado hacia el que se empuja, se exterioriza más hacía delante y puede ser más accesible al pulgar de la otra mano; esta maniobra se 37 completa con la deglución, mientras se palpa. Posteriormente es importarte la auscultacion carotideo para determinar soplos. Posteriormente estos pacientes se solicito estudio ecografico bidimensional de tiroides actualizado para medir el tamaño y otras caracteristicas de la glandula tiroides y sus nodulos, y posteriormente se realizo medicion de los niveles sericos de tirotropina y anticuerpo anti-tiroglobulina, a traves de tomas de muestra por acceso venosos, y será depositados en tubo de ensayos, y llevados para su procesamiento y analisis. El analisis y procesamiento de la Tirotropina se realizo mediante el metodo ELISA (Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas) la cual se produce captura de antígeno y detección mediante inmunocomplejos usando un anticuerpo monocional anti-TSH altamente específico. Utilizando esta ultima para detectar al antígeno y luego un anticuerpo anti-antígeno secundario para marcar al antígeno. Los de anticuerpos antitiroglobulina se realiza por prueba de aglutinación semicuantitativa. 3.4. Recoleccion de datos Se realizo un cuetionario, donde se le practico la validez de contenido a traves de juicios de expertos, se incluira edad, sexo, sintomas concomitantes, historia familiar de patologia tiroidea, antecentes de tabaquismo, exposicion a radiaciones ionizantes. Se reporto los hallazgos ecograficos, y los valores de tirotropina y anticueropos antitiroglobulina. 38 3.5. Analisis de datos El análisis de los datos realizo incluyendo: estadística descriptiva y analítica básica; t de Student para la comparación de muestras dependientes y el Test Exacto de Fisher,s, se tomaron los indicadores niveles séricos de tirotropina y anticuerpos antitiroglobulina en pacientes con bocio multinodular. Se considero valor estadístico significativo para una p < 0,05. 39 CAPÍTULO IV ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULTADOS 4.1. Análisis y Discusión de los Resultados. 40 En el siguiente capítulo se describe el análisis y discusión de los resultados que permitieron determinar el valor predictivo de malignidad de la tirotropina (TSH) y anticuerpos anti-tiroglobulina en pacientes con bocio multinodular que acuden a la consulta de Endocrinología del Hospital Central Dr. Urquinaona. A través de la evaluación de la prevalencia del bocio multinodular en pacientes con patologías tiroideas, la prevalencia de neoplasias en los diferentes rangos de la TSH y de anticuerpo anti-tiroglobulina y la comparación de los niveles de TSH y de anticuerpos anti-tiroglobulina y relacionarlo con los hallazgos ecográficos de la glándula tiroides en pacientes con bocio multinodular. La evaluación de los factores de riesgo presentes en los pacientes de la muestra evaluada evidencio que el sexo femenino considerado un factor de riesgo de enfermedad tiroidea estuvo presente en el 93.3% de los casos, la presencia de antecedentes de cáncer familiar en sus parientes directos se observo en el 20% del total de la muestra, así mismo se observo que el 20% de los pacientes tenían hábitos tabáquicos y el 10% hábitos alcohólicos. Las características ecográficas del tiroides fue necesaria para demostrar la presencia de bocio multinodular observándose que en el 90% de los casos se presentaban con lesiones nodulares múltiples en la glándula, el 3.3% mostro nódulos calcificados y hipervascularizados y en el 6.7% de los casos se observaron lesiones nodulares quísticas. 41 Tabla 1 Presencia de Factores de Riesgo en los pacientes con Bocio Multinodular Análisis/Alternativa Factor de Riesgo Presente Fr % Sexo Femenino 28 93.3 Antecedentes de Cáncer Familiar 6 20 Habito Tabáquico 6 20 Hábitos Alcohólicos 3 10 Bocio Multinodular simple 27 90 Bocio Multinodular con nódulos calcificados 1 3.3 Bocio Multinodular con nódulos quísticos 2 6.7 Características Ecográficas Fuente: Seilee Hung. 2013. La medición de las concentraciones de Tirotropina (TSH) en los pacientes del estudio demostró que el valor promedio de esta fue de 7.03 mlU/L, considerando valores promedios normales entre 0.4 y 4.0 mlU/L, evidenciándose una media por encima de los valores normales; así mismo se observo que el valor promedio de los anticuerpos antitiroglobulina fue de 259.29 IU/ML con valores normales entre 0 y 40 IU/ML, observándose una elevación por encima del valor referencial en los pacientes y al comparar las medias de los valores con respecto a sus valores normales se observa que son estadísticamente significativos las diferencias entre los valores de ambos 42 promedios de la población estudiada con respecto a los valores de referencia con una P 0.886 para la tiroglobulina y de P 1.549 para los Ac antitiroglobulina, como se demuestra en la tabla 2. Tabla 2 Comparación de Medias con los Valores Normales de los Niveles de Tirotropina y Ac Antitiroglobulina en los Pacientes con Bocio Multinodular Análisis/Alternativa Tirotropina (0.4-4.0 mlU/L) Ac Antitiroglobulina (0-40 IU/ML) X ±DE P<0.5 7.03±18.78 0.886 259.29±775.30 1.549 T de Student con un valor estadísticamente significativo P<0.5. Fuente: Seilee Hung. 2013. Los resultados del aspirado de aguja fina del tiroides realizado en los pacientes con bocio multinodular evidencio que el 86.6% de los casos presentaron bocio multinodular con características histopatológicas bemignas, el 6.7% evidencio la presencia de malignidad compatible con CA papilar y el 6.7% se correspondían con neoplasias foliculares en el total de las muestras evaluadas como se presenta en la tabla 3. 43 Tabla 3 Resultados del análisis del Aspirado por Aguja Fina del Tiroides en los pacientes con Bocio Multinodular Análisis/Alternativa Factor de Riesgo Presente Fr % Bocio Multinodular benigno 26 86.6 CA Papilar 2 6.7 Neoplasia Folicular 2 6.7 Fuente: Seilee Hung. 2013. La evaluación de los resultados histopatológicos a través de la PAAF de malignidad del bocio multinodular y los valores de las concentraciones de tirotropina y Ac antitiroglobulina no demostró la existencia estadísticamente significativa de asociación entre las variables evaluadas cualitativamente a través del test exacto de Fisher con valores de P 0.462 para la asociación entre valores de tirotropina y PAAF y P 0.546 para la asociación entre Ac antitiroglobulina y PAAF. Tabla 4 Asociación entre los Resultados de la PAAF y la alteración de las concentraciones de Tirotropina y Ac Antitiroglobulina PAAF P<0.05 Tirotropina (0.4-4.0 mlU/L) 0.462 Ac Antitiroglobulina (0-40 IU/ML) 0.546 44 Test de Fisher con un valor estadísticamente significativo P<0.05. Fuente: Seilee Hung. 2013. 4.2. Discusión de los Resultados. El análisis de los resultados permitió establecer la siguiente discusión donde se observo que la evaluación de los factores de riesgo en los pacientes con bocio multinodular donde se comparan los resultados con lo expuesto por Tejero y Colaboradores (2008) quienes afirman que La incidencia varía a nivel mundial, existiendo una fuerte incidencia en el sexo femenino, además ésta aumenta con la edad, con la exposición a radiaciones ionizantes y con el consumo de tabaco. Y a pesar de que es más frecuente en el sexo femenino, la incidencia de malignidad es mayor en el sexo masculino. El bocio puede ser endémico, cuando más del 10% de la población lo padece, o de naturaleza esporádica lo cual se corresponde con los resultados de la investigación donde el sexo femenino fue el más frecuentemente diagnosticado presente en el 93.3% de los casos, así mismo se observo que el 20% de los pacientes tenían hábitos tabáquicos y el 10% hábitos alcohólicos. La evaluación de estos pacientes también demostró que en los cambios ecográficos la frecuencia de malignidad es similar en los pacientes con nódulos únicos o múltiples como lo señala Frates y Colaboradores (2009), pero en pacientes con bocio multinodular es importante la selección del nódulo(s) que requiera biopsia por aspiración de aguja fina, aunque la selección de la misma no siempre puede detectar un cáncer de tiroides existente. Muchos estudios han demostrado que ciertas características ecográficas se asocian con un mayor riesgo de malignidad. Tales 45 características incluyen hipoecogenicidad nódulo, la presencia de microcalcificaciones, el aumento del flujo vascular, bordes irregulares, y la ausencia de un halo asi lo señala Fish y Bonilla (2008) comparando con los resultados en los cuales se observo que las características ecográficas del tiroides hubo la presencia de bocio multinodular observándose que en el 90% de los casos se presentaban con lesiones nodulares múltiples en la glándula, el 3.3% mostro nódulos calcificados y hipervascularizados y en el 6.7% de los casos se observaron lesiones nodulares quísticas. La medición de las concentraciones de Tirotropina (TSH) en los pacientes mostro un promedio de 7.03 mlU/L, evidenciándose una media por encima de los valores normales; y los anticuerpos antitiroglobulina fue de 259.29 IU/ML con valores normales entre 0 y 40 IU/ML. Ambos estuvieron por encima de los considerados como valores de refencia normales; sin embargo no hubo asociación estadísticamente significativa entre los valores elevados en pacientes con PAAF positiva para neoplasia y los pacientes con PAAF de características benignas, estos resultados tienen un fundamento fisiopatológico como lo señala Kim y colaboradores (2010) quienes plantean que la secreción aumentada de TSH se produciría secundariamente a un trastorno tiroideo en la síntesis hormonal o más raramente de forma primaria por patología hipofisaria. Así, la estimulación por TSH tendría un importante papel en la patogenia de los bocios yododeficientes, ya que el déficit de yodo ocasionaría un descenso en la síntesis y secreción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) dando lugar a un incremento en los niveles plasmáticos de TSH, la cual estimularía el crecimiento tiroideo y la elevación de los AC antitiroglobulina. Por lo general, el sistema inmunológico sano no genera cantidades 46 anormales de anticuerpos anti-tiroglobulina, Sin embargo, cuando existe una enfermedad tiroidea autoinmune, estas se elevan de manera significativa. Los resultados de esta investigación permitieron establecer diferencias con la población evaluada por K. Boelaert (2006) quien evidencio en su estudio que el riesgo de malignidad en un nódulo de tiroides aumenta con las concentraciones séricas de TSH dentro del rango normal. Además del tipo género del paciente, la edad, y el bocio, la concentración de TSH en suero de presentación es un predictor independiente de la presencia de cáncer de tiroides. 47 Conclusiones y Recomendaciones. Conclusiones. Se determino que la prevalencia del bocio multinodular en la población evaluada es mayor en el sexo femenino y las características relevantes ecográficamente fue la presencia de bocio multinodular. La prevalencia de neoplasias no fue estadísticamente significativa al asociar la presencia de lesión maligna y concentraciones elevadas de TSH y de anticuerpo antitiroglobulina. Los niveles elevados de TSH y de anticuerpos anti-tiroglobulina no mostro relación con los hallazgos ecográficos de malignidad de la glándula tiroides en pacientes con bocio multinodular. Finalmente se concluye que no son de valor predictivo de malignidad la Tirotropina (TSH) y anticuerpos anti-tiroglobulina en pacientes con bocio multinodular. 48 Recomendaciones. Se propone el estudio de las variables de esta investigación en una población más heterogénea con la finalidad de identificar nuevos factores de riesgo que pudieran estar asociados con la génesis del CA de tiroides. Se plantea la medición de TSH y Ac antitiroglobulina en todo paciente con diagnostico de C.A Tiroideo para evaluar la respuesta en estos pacientes y comparar poblaciones, como aporte científico de esta investigación. Realizar evaluaciones a todo paciente con factores de riesgo de bocio multinodular para diagnosticar oportunamente la presencia de neoplasias. 49 REFERENCIAS 50 1. Bahn, R. y Castro, R. (2011). Approach to the Patient with Nontoxic Multinodular Goiter. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96 (5), 1202–1212. 2. Hurley,G. (1996). Evaluation and management of multinodular goiter. Otolaryngol Clin North Am journal, 29 (4) 527-540. 3. Revisiones de temas quirúrgicos. (2000). [Página web en línea]. Disponible en: http://www.cirugest.com/htm/revisiones/cir08-04/08-04-02. 4. Bonnema, SJ., Bennedbaek, FN., Ladenson, PW. Y Hegedus, L. (2002). Management of the nontoxic multinodular goiter: a North American survey. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87 (1), 112- 117. 5. Ríos, A., Rodríguez, J., Canteras, M., Balsalobre, MD., Tebarc, F. y Parrilla, P. (2004). Diagnóstico perioperatorio de malignidad asociada al bocio multinodular. Cir Esp, 76 (6), 369-375. 6. 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Córdoba: Brujas. 54 ANEXO 55 CONSENTIMIENTO INFORMADO NIVELES DE TIROTROPINA Y ANTICUERPOS ANTI-TIROGLOBULINA COMO PREDICTOR DE MALIGNIDAD EN BOCIO MULTINODULAR NOMBRE: ___________________________________________________________ REPRESENTANTE (de ser necesario): _____________________________________ EN CALIDAD DE: ______________________________________________________ En este acto medico el(la) Doctor(a) Previo análisis de sus antecedentes, datos de la historia clínica y del examen físico, les ordenara exámenes de laboratorio hormonas tiroideas, anticuerpos anti-tiroglobulina, además de estudios de imágenes como ecografía, y si es pertinente biopsia y citología de tiroides por punción por aspiración con aguja fina, Si no informan adecuadamente y con la verdad todos los datos necesarios, se pueden ocasionar confusiones en el diagnostico o errores en la selección de los tratamientos sin que estos tratamientos sean atribuibles a su médico. Algunos resultados pueden ser demorados o le pueden producir dolor. En ocasiones pueden ser necesarios otros exámenes más complejos. 56 Algunos pacientes pueden presentar complicación durante el transcurso del tratamiento. Entendemos todo lo arriba descrito y también entendemos que si decidimos no realizar los exámenes y/o tratamientos indicados, las consecuencias son ajenas del actuar de mi medico, sin que ello signifique perdida de mis derechos a la atención profesional posterior Firma: _____________________________ CC: _________________________ CC: _______________________________ CC: _________________________ Ciudad y Fecha: _____________________________ INSTRUMENTO DE TRABAJO Nombre: ____________________________ Edad:____ años Sexo:_______ # de historia o C.I: _____________________ Fecha de inicio: ___/____/____ Antecedentes familiares de cáncer: No_____ Si_____ Especifique__________ Hábitos psico-biologicos: Tabaquismo: No ____ Si ____ cantidad_____ Años_____ Alcohol: No:____ Si____ Cantidad:_____ Frecuencia:_____ Tiempo:______ Comorbilidades asociada: Hipertensión arterial _____ Diabetes Mellitus_____ Cardiopatía isquémica____ Trastornos del ritmo cardiaco: _____ tratamiento: _________________________ 57 Bocio multinodular: Tiempo de diagnostico: ______________ Tratamiento actual: ________________ Resultados de T3L_________ Resultado de T4 L__________ Tirotropina:___________________ anticuerpos anti.tiroglobulina:______________ Ecografía de tiroides:__________________________________________________ PAAF:_______________________________________________________________