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Datos que demuestran una reducida capacidad
de degradación de histamina en un subgrupo
de pacientes con eczema atópico
Laura Maintz, MD,a Said Benfadal,a Jean-Pierre Allam, MD,a Tobias Hagemann,
MD,a Rolf Fimmers, PhD,b y Natalija Novak, MDa Bonn, Alemania
Alergia alimentaria,
enfermedades
dermatológicas, y
anafilaxis
Antecedentes: Una reducida degradación de histamina basada en
una reducida actividad de diaminooxidasa se sospecha que puede
ser la razón para la intolerancia alimentaria no mediada por IgE
causada por histamina. El eczema atópico (EA) se complica a
menudo debido a recaídas desencadenadas por una alergia
mediada por IgE a diferentes tipos de alimentos. Sin embargo, en
un subgrupo de pacientes con EA, las pruebas de alergia son
negativas, aunque estos pacientes presentan una coherencia en
el consumo de alimentos y un empeoramiento del EA y
describen síntomas que son muy similares a los de la intolerancia
histamínica (HIT).
Objetivos: El objetivo del estudio es evaluar los síntomas de
HIT en combinación con niveles de diaminooxidasa en un total de
360 individuos compuestos por pacientes con EA (n = 162) en
comparación con pacientes con HIT (n = 124) sin EA y controles
sanos voluntarios (n = 85).
Métodos: El nivel de histamina en plasma se determinó con un
ensayo ELISA y otro de la actividad de diaminooxidasa en
suero con la ayuda de ensayos de radioextracción utilizando
como sustrato putrescina hidroclorida etiquetada (3H). Se
realizaron evaluaciones clínicas exhaustivas de los rasgos
característicos del EA y la HIT.
Resultados: Los niveles reducidos de diaminooxidasa en suero
que provocaron la aparición de los síntomas de HIT como
cefalea
crónica,
dismenorrea,
flushing,
síntomas
gastrointestinales, e intolerancia a alimentos ricos en
histamina y alcohol fueron significativamente más comunes en
pacientes con EA que en los controles. La reducción de ambos
síntomas de HIT y la escala de gravedad de la dermatitis
atópica podrían alcanzarse mediante una dieta libre de
histamina en el subgrupo de pacientes con EA y niveles bajos
de diaminooxidasa en suero.
Conclusión: Unos niveles más altos de histamina en plasma
junto con una capacidad reducida de degradación de
histamina podrían influir en el curso clínico del subgrupo de
pacientes con EA.
Implicaciones clínicas: Como la HIT aparece en el subgrupo de
pacientes con EA, debería realizarse una evaluación anamnésica
detallada de la intolerancia alimentaria y complementar los
síntomas de HIT con una prueba alergológica para detectar
alergias alimentarias, así como una dieta diaria, y, en caso de que
se confirme la sospecha de HIT, medir la actividad de
Desde a el Department of Dermatology, y el b Department of Medical Biometry,
Informatics and Epidemiology, Universidad de Bonn.
Este trabajo contó con el apoyo financiero de Deutsche Forschungs-gemeinschaft
(DFG NO454/1-4 y DFG NO454/2-3) y una subvención BONFOR de la Universidad de
Bonn. El Dr Novak cuenta con el apoyo de Heisenberg-Fellowship, DFG NO454/3-1..
Desglose de posibles conflictos potenciales de intereses: Los autores han declarado
que no tienen conflicto de intereses.
Recibido para publicación el 30 de junio, 2005; revisado el 15 de noviembre, 2005;
aceptado para publicación el 29 de noviembre, 2005. Disponible en línea el 8 de febrero,
2006.
Petición de copias: Natalija Novak, MD, Department of Dermatology, University
of Bonn, Sigmund-Freud-Str 25, 53105 Bonn, Germany. Correo electrónico:
Natalija. Novak@ukb.uni-bonn.de.
0091-6749/$32,00
© 2006 American Academy of Allergy, Asthma and Immunology
doi:10.1016/j.jaci.2005.11.041
diaminooxidasa y una dieta libre de histamina deberían llevarse a
cabo. (J Allergy Clin Immunol 2006;117:1106-12.)
Palabras clave: Eczema atópico, histamina, diaminooxidasa,
intolerancia alimentaria, alergia
Numerosas reacciones no deseadas a bebidas alcohólicas,
alimentos, fármacos, y otras sustancias se caracterizan por signos
que se asemejan a los de la alergia y síntomas como cefalea
crónica, diarrea, vómitos, enrojecimiento, urticaria, asma, entre
otros. La histamina y otras aminas biógenas están presentes en
distinto grado en muchos alimentos. El contenido de histamina
aumenta mediante procesos de maduración y fermentación. 1, 2 La
principal enzima para el metabolismo de la histamina ingerida es la
diaminooxidasa, 2-6 una aminooxidasa que contiene cobre 7-10 con
una masa molecular de 90 kd. Se ha propuesto que la
diaminooxidasa como una proteína secretora 11, 12 puede ser
responsable de captar la histamina extracelular tras la liberación de
mediadores. Por el contrario, la histamina N-metiltransferasa
(HNMT), la segunda enzima más importante inactivadora de
histamina, es una proteína citosólica que puede convertir la
histamina solo en el espacio intracelular de las células14, 15
Una disminución de la degradación de histamina basada en una
reducida actividad de diaminooxidasa se sospecha que puede ser la
razón de una intolerancia alimentaria no mediada por IgE causada
por histamina. 16-23
La histamina es un potente mediador de numerosas reacciones
biológicas como la degranulación de los
mastocitos en
consecuencia de la provocación de alérgenos mediada por IgE de
estas células en varias enfermedades alérgicas. Mediante diferentes
receptores de histamina, la histamina causa concentración de
células musculares lisas, vasodilatación, extravasación de plasma
desde los capilares, y estimula la secreción de ácido gástrico así
como fibras en los nervios nociceptivos. Conjuntamente, estos
mecanismos son los responsables de los síntomas típicos como
diarrea, cefalea, 24 hipotensión, arritmias, urticaria,25-27 prurito,
enrojecimientos, e incluso asma 16,22,28 tras el consumo de
alimentos ricos en histamina, 16 alcohol,21,22,29 o fármacos
liberadores
de
histamina
o
bloqueadores
de
diaminooxidasa.18,28,30 Los síntomas pueden reducirse con una
dieta libre de histamina 20,31,32 o puede ser eliminada mediante
premedicación de bloqueadores-H1 .16,17,21,24
El eczema atópico (EA) es una enfermedad dermatológica
crónica que presenta una gran variedad de cuadros clínicos y que
normalmente se complica por recaídas causadas por diferentes
tipos de alimentos. En un gran número de pacientes con EA, la
hipersensibilidad alimentaria mediada por IgE puede confirmarse
mediante unas pruebas de punción cutánea, análisis de alérgenos
específicos de IgE contra alérgenos alimentarios en los sueros,
prueba de parche atópico, o provocación oral de alérgenos. 33,34
Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con
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VOLUMEN 117, NÚMERO 5
EA, las pruebas de alergia son negativas, o los síntomas semejantes
a los de la alergia y el tipo de sensaciones presentes en el individuo
no pueden asociarse con el tipo de comida o bebida ingeridas.35 No
obstante, estos pacientes manifiestan una coherencia entre los
alimentos consumidos y el empeoramientos del EA y describen
síntomas similares a la intolerancia histamínica (HIT).
Por tanto, el objetivo de nuestro estudio es evaluar si la HIT
puede ser relevante en el subgrupo de pacientes con EA.
MÉTODOS
Caracterización de pacientes
Un total de 162 pacientes adultos con EA36 (rango de edad, 1486 años; media de edad, 31,42 ± 12,95 años; 106 mujeres y 56
hombres) del Departamento de Dermatología de Bonn, Alemania,
fueron analizados en lo que respecta al estado atópico, y la
gravedad de la enfermedad se evaluaba según la escala de Diepgen,
37
el criterio de Bos, 38 el criterio de Hanifin y Rajka, 39 y la escala
de gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD), 40
respectivamente. De forma paralela, los síntomas típicos de la HIT
y unos antecedentes de intolerancia alimentaria se evaluaron con
un cuestionario estándar. La intolerancia alimentaria fue definida
como una reacción a los alimentos ricos en histamina no mediada
por IgE ya que produce un empeoramiento o aparición de los
síntomas de HIT anteriormente citados o un agravamiento de
prurito o eczema. A efectos de control, se estudiaron 85 donantes
sanos sin ningún antecedente de HIT o EA (rango de edad, 17-63
años; media de edad, 30,58 ± 10,31 años; 57 mujeres y 28
hombres) y 124 donantes con manifestaciones clínicas de HIT sin
EA (rango de edad, 6-75 años; media de edad 48,43 ± 15,21 años;
101 mujeres y 23 hombres). El diagnóstico de HIT se definió a
medida que los pacientes presentaban 2 o más síntomas positivos
de HIT y una mejora de los síntomas como resultado de una dieta
libre de histamina. Al mismo tiempo, se evaluaron los niveles de
diaminooxidasa en suero en estos pacientes. El protocolo fue
aprobado por el comité de ética local.
Análisis de IgE total en suero, alérgenos
específicos de IgE
El total de IgE en suero y los alérgenos específicos de IgE contra
Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), Dermatophagoides
farinae (Der f), polen de abedul, polen de la hierba timotea, pelo de
gato, avellana, cacahuete, leche, huevo, manzana, Aspergillus
fumigatus, Cándida Albicans, Malassezia sympodialis y bacalao en
el suero fueron analizados con un sistema de Immulite 2000 (DPC
Biermann, Bad Nauheim, Alemania).
Determinación cuantitativa de la actividad
de diaminooxidasa en suero
El ensayo de actividad de diaminooxidasa se realizó según las
instrucciones de los fabricantes (Immunodiagnostik AG, Bensheim,
Alemania). Brevemente, se tomaron muestras de suero y se
centrifugaron durante 10 minutos en aproximadamente 1000g y se
almacenaron a -20ºC. La actividad de diaminooxidasa se determinó
cuantificando el producto de reacción, y la putrescina-hidroclorida
radiomarcada se utilizó como sustrato. La pirolina resultante
etiquetada [3H] timidina, se extrajo selectivamente de la matriz
mediante una fase de extracción de fluido.
Análisis de los parámetros de
laboratorio
El nivel de histamina en plasma se evaluó de acuerdo con las
instrucciones del fabricante (Immunotech, Marseille, Francia).
La cantidad de proteína catiónica eosinofílica en los sueros de
los voluntarios se evaluó con un sistema Immulite 2000. Los
niveles de triptasa en suero se determinaron con el sistema
UniCAP (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suecia).
Los niveles de Zinc en los sueros de los pacientes se midieron
cuantitativamente mediante espectrometría de absorción atómica
tras desproteinización del suero con ácido acético (Bioscientia,
Ingelheim, Alemania). Los niveles de cobre en suero y los niveles
de vitamina B6 en plasma se determinaron según las instrucciones
de los fabricantes (cobre: HITADO Sistema Diagnóstico, Mo¨
hnesee Delecke, Alemania; vitamina B6: Immunodiagnostik AG,
Bensheim, Alemania).
Realización de una dieta libre de histamina
en un subgrupo de pacientes con EA e HIT
Un subgrupo de pacientes con EA e HIT y una actividad baja de
diaminooxidasa (n = 17) se sometió a un asesoramiento nutricional
intensivo y a una dieta libre de histamina en combinación con
administración oral de antihistamínicos una vez al día durante un
período de 2 semanas. Deben evitarse estrictamente el alcohol y los
alimentos de larga curación o fermentación ricos en histamina
como queso curado, pescado, embutidos muy curados, productos
derivados del pan que contengan levadura, hortalizas como
espinacas, tomates, frutas liberadoras de histamina como los
cítricos, así como otros alimentos ricos en histamina. Al mismo
tiempo, los síntomas de HIT y EA se documentaron con la ayuda
de una dieta diaria estándar. Al inicio y tras 2 semanas de dieta
libre de histamina, las medidas de SCORAD objetivas y subjetivas
se evaluaron en cada paciente. La actividad de diaminooxidasa en
suero se comparó en 5 pacientes antes y después de la dieta.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba de
Wilcoxon con SPSS 12.0 para Windows (SPSS, Chicago, Ill). Los
valores calculados mostrados eran ± la SDS de la media. Además,
se compararon las frecuencias de los diferentes parámetros entre
los diferentes grupos usando la prueba x2 y la prueba de MannWhitney U.
RESULTADOS
Los síntomas de HIT se producen en un subgrupo de pacientes
con EA
Para analizar la frecuencia de HIT en pacientes con EA,
evaluamos la aparición de síntomas clásicos de HIT en pacientes
con EA seleccionados aleatoriamente mediante un cuestionario
estándar.
Los síntomas de HIT como cefalea crónica (P = 0,003; x2 =
8,556), cefalea premenstrual y dismenorrea (P = 0,002; x2 =
9.295), flushing (P < 0,001; x2 = 24,67), síntomas gastrointestinales
como diarrea, calambres y meteorismo (P < 0,001; x2 = 38,89) e
intolerancia a los alimentos ricos en histamina o liberadores de la
misma (P < 0,001; x2= 51,85) y alcohol (P< 0,001; x2 = 18,485) se
producen significativamente más a menudo en pacientes con EA
que en los controles
Alergia alimentaria,
enfermedades
dermatológicas, y
anafilaxis
Abreviaturas utilizadas
EA: eczema atópico
AA: alergia alimentaria
HIT: Intolerancia histamínica
HNMT: Histamina-N-metiltransferasa
SCORAD: escala de gravedad de la dermatitis atópica
Finalmente, la radiactividad se determinó mediante un contador β.
La señal detectada era directamente proporcional a la actividad de
diaminooxidasa en la muestra, la cual se calculó de acuerdo con
una curva estándar. 41 Según la literatura, una actividad de
diaminooxidasa inferior a 3 U/mL se considera reducida. 23
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MAYO 2006
FIG.1. Los síntomas de HIT son altos en pacientes con EA. Se muestran los síntomas de HIT en pacientes con
sospecha de HIT sin EA (HIT; n = 124), pacientes con EA (n = 162), y controles sanos (CTR; n = 85). El
porcentaje de pacientes que muestran síntomas y/o una actividad baja de diaminooxidasa queda reflejado en el
eje horizontal.
**P < 0,01 en comparación con el grupo sano de control (CTR).
Tabla I. Nivel bajo y normal de actividad de diaminooxidasa (DAO) en suero de pacientes con sospecha de HIT, pacientes
con EA, y un grupo sano de control (CTR)
Número total
CTR
EA
HIT
DAO baja
DAO normal
n
n
%
n
%
85
162
124
0
31
25
0
19,14
20,16
85
131
99
100
80,86
79,84
valor P*
<0,001
<0,001
x2
18,6
19,466
*El análisis estadístico se ha realizado con una prueba x2.
Alergia alimentaria,
enfermedades
dermatológicas, y
anafilaxis
(Fig. 1). La intolerancia a los fármacos (P = 0,52; x2 = 0,425),
urticaria dermográfica (P = 0,44; x2 = 0,588), y unos antecedentes
familiares positivos respecto a los síntomas de HIT (P = 0,62; x2 =
0,25) no difieren significativamente del grupo de control (Fig. 1).
Nivel reducido de diaminooxidasa en suero en un elevado
número de pacientes con EA.
Para evaluar la capacidad de degradación de histamina de los
pacientes con EA, realizamos análisis en los que medimos la
actividad de diaminooxidasa en los sueros de los pacientes con EA
en comparación con los voluntarios sanos y los pacientes con HIT
pero sin EA. Observamos una media significativamente baja de la
actividad de diaminooxidasa en pacientes con EA (P< 0,001)
comparados con los controles y un número total elevado de
pacientes con EA que muestran un nivel reducido de
diaminooxidasa en suero en comparación con los controles sanos
(P < 0,001; x2 = 18,6; Tabla I; Fig. 2, A). Los niveles de histamina
en plasma en pacientes con EA y pacientes con HIT eran
significativamente elevados en comparación con los sujetos de
control (P< 0,05 para EA y P< 0,01 para HIT; Fig. 2, B). Los
pacientes con EA y síntomas de HIT y baja actividad de
diaminooxidasa tienen mayores niveles de histamina que los
pacientes con EA sin HIT, aunque esto no supone una
significación estadística. Se puede observar una sensibilización
adicional hacia alérgenos alimentarios (avellana, cacahuete, leche,
huevo, manzana, y bacalao; P = 0,0031; x2 = 8,731) y aparición de
cefalea (P = 0,035; x2 = 4,454) y síntomas gastrointestinales (P <
0,0001; x2 = 16,6) en un número significativamente alto de
pacientes con EA con baja actividad de diaminooxidasa en
comparación con aquellos pacientes con EA con actividad normal
de diaminooxidasa (Tabla II).
Los niveles modificados de vitamina B6, cobre o zinc no se
asociaron a unos niveles reducidos de diaminooxidasa en
pacientes con EA.
La vitamina B6 es un cofactor postulado de diaminooxidasa, 42
y el cobre y el zinc ocupan los lugares activos en la enzima
recombnante.9 Se ha mostrado en algunos estudios que un déficit
de vitamina B6, cobre o zinc puede conducir a una capacidad de
degradación de histamina reducida. Para descartar una desnutrición
relacionada con EA o un déficit de vitamina B6, cobre o zinc como
causante de la reducida capacidad de degradación de histamina,
seguidamente analizamos los niveles de la vitamina B6 en plasma y
de cobre y zinc en suero, en paralelo a la actividad de
diaminooxidasa en un subconjunto de pacientes con EA (n = 21),
pacientes con HIT sin EA (n = 18) y controles sanos (n = 16).
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VOLUMEN 117, NÚMERO 5
Como resultado, los niveles de vitamina B6, cobre y zinc en suero
no eran reducidos en pacientes con EA y no diferían
significativamente de los niveles de vitamina B6, cobre y zinc en
suero en los controles sanos o en pacientes con o sin EA.
Una dieta libre de histamina conlleva a una mejora de los
síntomas de HIT y SCORAD en pacientes con EA.
DISCUSIÓN
La intolerancia histamínica está causada por una desproporción
entre la cantidad de histamina y la capacidad para degradarla. Lo
que puede resultar en sobrecarga de histamina y/o un déficit de
diaminooxidasa. Exceder la tolerancia de histamina individual da
lugar a la concentración de síntomas dependientes mediados por
histamina.43,44 En pacientes sensibles, los síntomas se producen
incluso después del consumo oral de pequeñas cantidades de
histamina que toleran bien las personas sanas. Los síntomas pueden
manifestarse en muchos órganos como en el sistema
gastrointestinal, pulmón, piel, sistema cardiovascular, y cerebro
según la expresión de los receptores de histamina.
Existen formas primarias y adquiridas de HIT que pueden
proceder de enfermedades gastrointestinales,27,45 competición
competitiva de ácidos biógenos, o fármacos bloqueadores de
diaminooxidasa.18,30,46 Se encontraron elevadas concentraciones
de histamina47 y una disminuida capacidad de diaminooxidasa en
la mucosa del colon de pacientes con alergia alimentaria
(AA).45,48,49
Además, se ha observado una baja actividad de HNMT tanto en
48
la AA
como en el asma bronquial.
50
Aquí describimos un número significativamente elevado de
síntomas de HIT en un subgrupo de pacientes con EA que podría
estar causado por una reducida capacidad de degradación en estos
pacientes. Desde el cuadro clínico, la HIT en pacientes con EA
representa la mayoría de los síntomas típicos de HIT clásica
excepto para un nivel elevado de síntomas de HIT inducidos por
fármacos en pacientes con HIT sin EA. Curiosamente, la mayoría
de los pacientes con HIT clásica presentan intolerancia a los
fármacos relacionados con HIT y tienen también unos antecedentes
familiares positivos de HIT. Conjuntamente, esto podría indicar
que en un subgrupo de pacientes con HIT, unos antecedentes
genéticos, como los
polimorfismos de nucleótido único
funcionalmente relevantes en regiones genéticas que codifican las
enzimas que degradan la histamina, pueden estar implicados en la
reducida capacidad para la degradación de la histamina.
FIG.2. A, Actividad de diaminooxidasa (DAO) en U/mL en suero
procedente de pacientes con sospecha de HIT, EA y un grupo de
controles sanos (CTR). Desviación estándar dada. *P < 0,05; **P < .01.
B, Niveles de histamina (normales < 10 nmol/L) mayores en
pacientes con EA e HIT que en los controles. Desviación estándar dada.
*P < 0,05; **P < 0,01.
El polimorfismo de la diaminooxidasa se ha asociado a
enfermedades intestinales inflamatorias incluida la AA,51-53
mientras que el polimorfismo del gen de HNMT asociado a una
baja actividad enzimática se ha descrito para pacientes con asma.
50,54
Aún no se han investigado variantes de la diaminooxidasa o
del gen de HNMT en pacientes con EA o HIT primaria sin
enfermedades alérgicas o inflamatorias.
A diferencia de la HIT clásica, que muestra un claro predominio
en mujeres, los síntomas de HIT en pacientes con EA no parecen
depender del sexo del paciente, y no se observó ningún antecedente
familiar positivo de HIT. Además, no se pudieron encontrar
diferencias en los niveles de IgE en suero, gravedad de EA, o la
asociación de rinitis y asma entre pacientes con EA con y sin HIT
(Tabla II), lo que indica que el EA asociado a HIT se produce más
probablemente independientemente de estos parámetros. Los
niveles de histamina en plasma fueron significativamente más altos
en pacientes con EA y el máximo nivel se alcanzó en pacientes con
EA y HIT en comparación con aquellos sin HIT. Una sensibilidad
adicional hacia alérgenos alimentarios pudo observarse en un
número altamente significativo de pacientes con EA con baja
actividad de diaminooxidasa en comparación con aquellos que
presentan una actividad de diaminooxidasa normal, lo que apoya
los resultados que señalan que la AA puede coexistir con un
deterioro de la capacidad de degradación de histamina, 45 ambas
asociadas a una barrera de la mucosa gastrointestinal alterada. 55,56
Tras la provocación alimentaria, se han mostrado elevados
niveles57,58 de histamina basal en plasma, un aumento espontáneo
de la liberación de histamina frente a diferentes estímulos 59-61 en
pacientes con EA grave en comparación con los sujetos normales.
En estudios previos se describió una actividad reducida de mono
aminooxidasa tipo b y diaminooxidasa en EA.57,62
Partiendo del supuesto de la ausencia de enfermedades
gastrointestinales o fármacos bloqueadores de diaminooxidasa, un
deterioro funcional adquirido de la diaminooxidasa podría ser un
resultado del cofactor de déficit o la presencia de factores
inhibidores. Los niveles de vitamina B6 y cobre, cofactores de la
diaminooxidasa, fueron normales en nuestro estudio y en estudios
previos,42,62 lo que apoya la tesis sobre la inhibición de
diaminooxidasa.
Aunque las elevadas concentraciones de histamina que guardan
relación con un elevado total de capacidad de degradación de
histamina en biopsias del colon en pacientes con AA,63 y la
actividad linfática de diaminooxidasa en ratas aumentaron tras la
inyección de histamina, una posterior administración de histamina
Alergia alimentaria,
enfermedades
dermatológicas, y
anafilaxis
Para investigar el efecto de la histamina ingerida de forma oral
en el estado clínico de los pacientes con EA, 17 pacientes con EA y
baja actividad de diaminooxidasa con síntomas de HIT fueron
sometidos a una dieta libre de histamina y se les suministraron
antihistamínicos por vía oral una vez al día. Después de dos
semanas, se produjo una mejora significativa de los síntomas de
HIT como cefalea, enrojecimiento, y síntomas gastrointestinales en
la mayoría de los pacientes (Fig. 3). Por otra parte, se observó una
significativa reducción de las medidas de SCORAD objetivas y
subjetivas (Fig. 4). Además, la actividad de diaminooxidasa se
incrementó en 3 de cada 5 pacientes después de la dieta, mientras
que esta actividad permaneció sin cambios en 2 de cada 5
pacientes.
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MAYO 2006
Tabla II. Comparación de pacientes con EA con y sin bajos niveles de diaminooxidasa en suero y síntomas de HIT *
Grupo
Objetivo del
estudio
SCORAD †
Nivel de IgE en
suero, kU/L†
AE sin HIT
(n = 131)
AE con HIT
(n = 31)
valor P
x2
788,07 ±
1018,35
614,15 ±
923,28
0,36
7
27,79 ±
16,35
21,587 ±
14,91
0,05
6
Cefalea
Cefalea‡
premenstrual‡
SCORAD
subjetiva†
34,0 ±
19,96
27,62 ±
19,439
0,11
4
Enrojecimiento‡
Asma
(%)‡
Puntuación
Diepgen†
21,67 ±
5,78
22,6 ±
5,2561
0,538
Síntomas
Gastrointesti ‡
tinales
Rinitis alérgica
(%)‡
AA (%)‡
Triptasa
µg/L†
66,41
(n = 87)
74,19
(n = 23)
0,404
0,696
22,14
(n = 29)
48,39
(n = 15)
0,003
8,731
4,82 ± 2,2
(n = 29)
33,89 ± 1,63
(n = 4)
0,483
Intolerancia
al alcohol ‡
Intolerancia
a fármacos ‡
30,53
(n = 40)
25,81
(n = 8)
0,604
0,269
Intolerancia
alimentaria‡
Urticaria
dermografica ‡
Grupo
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
AE sin HIT
(n = 131)
AE con HIT
(n = 31)
valor P
x2
45
34,35
28
32,56
44
33,59
41
31,3
69
52,57
55
41,98
9
6,87
11
8,4
17
58,84
6
23,08
12
38,71
22
70,97
15
48,39
17
54,84
2
6,45
3
9,68
0,035
4,454
0,357
0,849
0,5
9
0,291
<0,0001
16,6
0,667
0,184
0,195
1,677
0,93
4
0,007
0,8
2
0,052
*Para parámetros numéricos (nivel de IgE en suero, medidas de SCORAD objetivas y subjetivas y puntuación de Diepgen) está representada ± la SDS.
† El análisis estadístico se realizó con la prueba de Mann-Whitney U.
‡ El análisis estadístico se realizó con la prueba x2 .
Alergia alimentaria,
enfermedades
dermatológicas, y
anafilaxis
FIG.3. Mejora de los síntomas de HIT tras 2 semanas de dieta libre de
histamina en pacientes con EA e HIT y baja actividad de
diaminooxidasa.
dio lugar a incrementos comparativamente pequeños, lo que implica
solo una secreción limitada de diaminooxidasa de la mucosa
intestinal. 64 Además, se ha observado una inhibición del sustrato
del recombinante de diaminooxidasa humana para niveles elevados
de histamina. 9,65
Debido a que la diaminooxidasa también se ha mostrado que es
inhibida por su producto de degradación, el ácido imidazol-acético,
66,67
una retroalimentación negativa que induce a una inhibición
endógena de diaminooxidasa causada por elevados niveles de
histamina puede producirse en pacientes con EA. Conjuntamente,
estos mecanismos pueden conducir a una reducida capacidad de
degradación de histamina generalizada en pacientes con EA (Fig.
5). Sin embargo, se necesitan más investigaciones sobre estos
mecanismos.
Debido a que la HIT en pacientes con EA se produce a menudo
asociada a alergia alimentaria, sería indispensable realizar una
anamnesis exhaustiva y detallada de los síntomas y factores
causantes para un diagnóstico exacto. Curiosamente, una dieta
FIG.4. Las medidas de SCORAD objetivas (extensión y gravedad
del eczema) y subjetivas (incluido prurito y pérdida de sueño)
mejoran en pacientes con EA e HIT y bajos niveles de
diaminooxidasa en suero tras 2 semanas de dieta libre de histamina
(n = 17). El valor de SCORAD aparece descrito en el eje x junto con
las sem.
libre de histamina y antihistamínicos son capaces de mejorar tanto
los síntomas específicos de la HIT como los síntomas propios del
EA en pacientes con baja capacidad de diaminooxidasa. Omitir el
consumo oral de histamina conduce a una regeneración de los
enterocitos yeyunales productores de diaminooxidasa y por tanto un
incremento de la actividad enzimática, que también puede
observarse en el subgrupo de pacientes con EA en nuestro
estudio.32
En apoyo al efecto beneficioso de una dieta libre de histamina
observado en nuestro estudio, otro grupo de investigación
desarrolló una provocación de histamina a doble ciego controlada
por placebo en pacientes con EA tras 2 semanas de dieta libre de
histamina y se detectó un empeoramiento del eczema así como del
desarrollo de las reacciones sistémicas como rojez, cefalea o mareos
en pacientes con EA tras la provocación (Fiedler EM et al, datos no
publicados, 2005).
Desde un punto de vista fisiopatológico, aparecen 2 estrategias
terapéuticas diferentes para pacientes con EA y EA asociado a
J ALLERGY CLIN IMMUNOL
Maintz et al
VOLUMEN 117, NÚMERO 5
HIT: en primer lugar, la reducción de liberación de histamina y
niveles de histamina mediante una dieta libre de histamina y
antihistamínicos, y en segundo lugar, la sustitución de la enzima en
sí o cofactores promotores de la actividad de diaminooxidasa como
vitamina B6, cobre, zinc o vitamina C en pacientes con un déficit
en este nivel. En un estudio reciente, no se pudieron observar
efectos adicionales con un dieta libre de histamina en pacientes con
HIT mediante un medicación añadida de antihistamínicos.32 Por
tanto, la premedicación con antihistamínicos parece admitirse solo
en errores en la dieta o antes de la exposición a fármacos
inhibidores de diaminooxidasa.
Desde el punto de vista de los datos, proponemos que los
niveles de histamina en plasma más altos que tienen lugar en el EA
en combinación con una capacidad de degradación de histamina
reducida pueden ser relevantes para el curso clínico de un subgrupo
de pacientes con EA. Si el déficit de degradación de histamina
observado en el EA procede de los polimorfismos en el gen de la
diaminooxidasa o por el contrario representa más bien un
fenómeno secundario, como una inhibición de la diaminooxidasa
causada por un alérgeno continúo inducido por liberación de
histamina en el EA, es un hecho que aún está por aclarar.
BIBLIOGRAFÍA
1. Bodmer S, Imark C, Kneubuhl M. Biogenic amines in foods: histamine
and food processing. Inflamm Res 1999;48:296-300.
2. Silla Santos MH. Biogenic amines: their importance in foods. Int J Food
Microbiol 1996;29:213-31.
3. Bieganski T, Kusche J, Feussner KD, Hesterberg R, Richter H, Lorenz
W. Human intestinal diamine oxidase: substrate specificity and comparative inhibitor study. Agents Actions 1980;10:108-10.
4. Bieganski T, Kusche J, Feussner KD, Hesterberg R, Richter H, Lorenz
W.
The importance of human intestinal diamine oxidase in the oxidation of
histamine and/or putrescine. Arch Immunol Ther Exp (Warsz)
1980;28:901-6.
5. Bieganski T, Kusche J, Lorenz W, Hesterberg R, Stahlknecht CD,
Feussner KD. Distribution and properties of human intestinal diamine
oxidase and its relevance for the histamine catabolism. Biochim
Biophys Acta 1983;756:196-203.
6. Bieganski T. Biochemical, physiological and pathophysiological aspects
of intestinal diamine oxidase. Acta Physiol Pol 1983;34:139-54.
7. Mu D, Medzihradszky KF, Adams GW, Mayer P, Hines WM, Burlingame
AL, et al. Primary structures for a mammalian cellular and serum copper
amine oxidase. J Biol Chem 1994;269:9926-32.
8. Novotny WF, Chassande O, Baker M, Lazdunski M, Barbry P. Diamine
oxidase is the amiloride-binding protein and is inhibited by amiloride
analogues. J Biol Chem 1994;269:9921-5.
9. Elmore BO, Bollinger JA, Dooley DM. Human kidney diamine oxidase:
heterologous expression, purification, and characterization. J Biol Inorg
Chem 2002;7:565-79.
10. Schwelberger HG, Klocker J, Sattler J, Bodner E. Determination of the
activity of diamine oxidase in extremely small tissue samples. Inflamm
Res 1995;44(suppl 1):S94-5.
11. Schwelberger HG, Hittmair A, Kohlwein SD. Analysis of tissue and
subcellular localization of mammalian diamine oxidase by confocal
laser scanning fluorescence microscopy. Inflamm Res 1998;47(suppl 1):
S60-1.
12. Schwelberger HG, Bodner E. Purification and characterization of diamine
oxidase from porcine kidney and intestine. Biochim Biophys Acta 1997;
1340:152-64.
13. Brown DD, Tomchick R, Axelrod J. The distribution and properties of a
histamine-methylating enzyme. J Biol Chem 1959;234:2948-50.
14. Klocker J, Matzler SA, Huetz GN, Drasche A, Kolbitsch C,
Schwelberger HG. Expression of histamine degrading enzymes in
porcine tissues. Inflamm Res 2005;54(Suppl 1):S54–S7.
15. Kufner MA, Ulrich P, Raithel M, Schwelberger HG. Determination of
histamine degradation capacity in extremely small human colon
samples. Inflamm Res 2001;50(suppl 2):96-7.
16. Sattler J, Hafner D, Klotter HJ, Lorenz W, Wagner PK. Food-induced
histaminosis as an epidemiological problem:
plasma
histamine
elevation and haemodynamic alterations after oral histamine administration and blockade of diamine oxidase (DAO). Agents Actions 1988;23:
361-5.
17. Sattler J, Lorenz W, Kubo K, Schmal A, Sauer S, Luben L. Foodinduced histaminosis under diamine oxidase (DAO) blockade in pigs:
further evidence of the key role of elevated plasma histamine levels as
demon- strated by successful prophylaxis with antihistamines. Agents
Actions 1989;27:212-4.
Alergia alimentaria,
enfermedades
dermatológicas, y
anafilaxis
FIG.5. Recorrido de la degradación de histamina. (1) Recorrido normal de la degradación de histamina
mediante diaminooxidasa (DAO) y HNMT. (2 1 3) Mecanismos potenciales responsables de la aparición de
intolerancia histamínica en pacientes con EA. (2) El aumento de los niveles de histamina pueden conducir a una
alta degradación de histamina mediada por DAO y bloqueadora de DAO mediante ácido imidazol-acético. (3) La
inhibición del sustrato de DAO puede producirse por elevados niveles de histamina.
Maintz et al
J ALLERGY CLIN IMMUNOL
MAYO 2006
Alergia alimentaria,
enfermedades
dermatológicas, y
anafilaxis
18. Sattler J, Lorenz W. Intestinal diamine oxidases and enteral-induced
histaminosis: studies on three prognostic variables in an epidemiological
model. J Neural Transm Suppl 1990;32:291–314.
19. Bruijnzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K, Bindslev-Jensen C, Bjorksten
B, Moneret-Vautrin D, et al. Adverse reactions to food. European Academy of Allergology and Clinical Immunology Subcommittee. Allergy
1995;50:623-35.
20. Wantke F, Gotz M, Jarisch R. Histamine-free diet: treatment of choice for
histamine-induced food intolerance and supporting treatment for chronic
headaches. Clin Exp Allergy 1993;23:982-5.
21. Wantke F, Gotz M, Jarisch R. The red wine provocation test: intolerance
to histamine as a model for food intolerance. Allergy Proc 1994;15:
27-32.
22. Wantke F, Hemmer W, Haglmuller T, Gotz M, Jarisch R. Histamine in
wine: bronchoconstriction after a double-blind placebo-controlled red
wine provocation test. Int Arch Allergy Immunol 1996;110:397-400.
23. Jarisch R. Histamin-Intoleranz. Histamin und Seekrankheit. 2nd ed.
Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag; 2004.
24. Jarisch R, Wantke F. Wine and headache. Int Arch Allergy Immunol
1996;110:7-12.
25. Wantke F, Hemmer W, Focke M, Stackl W, Gotz M, Jarisch R. Are
adverse effects of sildenafil also caused by inhibition of diamine
oxidase? Urol Int 2001;67:59-61.
26. Pollock I, Murdoch RD, Lessof MH. Plasma histamine and clinical
tolerance to infused histamine in normal, atopic and urticarial subjects.
Agents Actions 1991;32:359-65.
27. Schmidt WU, Sattler J, Hesterberg R, Roher HD, Zoedler T, Sitter H, et
al. Human intestinal diamine oxidase (DAO) activity in Crohn’s
disease: a new marker for disease assessment? Agents Actions 1990;
30:267-70.
28. Wohrl S, Hemmer W, Focke M, Rappersberger K, Jarisch R. Histamine
intolerance-like symptoms in healthy volunteers after oral provocation
with liquid histamine. Allergy Asthma Proc 2004;25:305-11.
29. Zimatkin SM, Anichtchik OV. Alcohol-histamine interactions. Alcohol
Alcohol 1999;34:141-7.
30. Sattler J, Hesterberg R, Schmidt U, Crombach M, Lorenz W. Inhibition
of intestinal diamine oxidase by detergents: a problem for drug
formulations with water insoluble agents applied by the intravenous
route? Agents Actions 1987;20:270-3.
31. Wantke F, Gotz M, Jarisch R. The histamine-free diet. Hautarzt 1993;44:
512-6.
32. Steinbrecher I, Jarisch R. Histamin und Kopfschmerz. Allergologie 2005;
28:84-91.
33. Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;
113:805-19.
34. Sampson HA MCC. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: evaluation of 113 patients. J Pediatr 1985;107:669-75.
35. Agro AF, Rotilio G, Costa MT, Mondovi B. Evidence for a ping-pong
mechanism in the diamine oxidase reaction. FEBS Lett 1969;4:31-2.
36. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF,
et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the
Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization,
October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6.
37. Diepgen TL, Fartasch M, Hornstein OP. Evaluation and relevance of
atopic basic and minor features in patients with atopic dermatitis and in
the general population. Acta Derm Venerol Suppl (Stockh) 1989;
144:50-4.
38. Bos JD, Van Leent EJ, Sillevis Smitt JH. The millennium criteria for the
diagnosis of atopic dermatitis. Exp Dermatol 1998;7:132-8.
39. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm
Venerol 1980;92:44.
40. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus
Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology
1993;183:23-31.
41. Tufvesson G, Tryding N. Determination of diamine oxidase activity in
normal human blood serum. Scand J Clin Lab Invest 1969;24:163-8.
42. Ionescu G, Kiehl R. Cofactor levels of mono- and diamine oxidase in
atopic eczema. Allergy 1989;44:298-300.
43. Kaliner M, Shelhamer JH, Ottesen EA. Effects of infused histamine:
correlation of plasma histamine levels and symptoms. J Allergy Clin
Immunol 1982;69:283-9.
44. Ind PW, Brown MJ, Lhoste FJ, Macquin I, Dollery CT. Concentration
effect relationships of infused histamine in normal volunteers. Agents
Actions 1982;12:12-6.
45. Raithel M, Kufner M, Ulrich P, Hahn EG. The involvement of the histamine degradation pathway by diamine oxidase in manifest gastrointestinal allergies. Inflamm Res 1999;48(suppl 1):S75-6.
46. Sattler J, Hesterberg R, Lorenz W, Schmidt U, Crombach M, Stahlknecht
CD. Inhibition of human and canine diamine oxidase by drugs used in
an intensive care unit: relevance for clinical side effects? Agents Actions
1985;16:91-4.
47. Raithel M, Matek M, Baenkler HW, Jorde W, Hahn EG. Mucosal
histamine content and histamine secretion in Crohn’s disease, ulcerative
colitis and allergic enteropathy. Int Arch Allergy Immunol 1995;108:
127-33.
48. Kuefner MA, Schwelberger HG, Weidenhiller M, Hahn EG, Raithel M.
Both catabolic pathways of histamine via histamine-N-methyltransferase
and diamine oxidase are diminished in the colonic mucosa of patients
with food allergy. Inflamm Res 2004;53(suppl 1):S31-2.
49. Raithel M, Ulrich P, Keymling J, Hahn EG. Analysis and topographical
distribution of gut diamine oxidase activity in patients with food allergy.
Ann N Y Acad Sci 1998;859:258-61.
50. Preuss CV, Wood TC, Szumlanski CL, Raftogianis RB, Otterness DM,
N-methyltransferase
Girard
B,
et
al.
Human
histamine
pharmacogenetics: common genetic polymorphisms that alter activity.
Mol Pharmacol 1998;
53:708-17.
51. Petersen J, Raithel M, Schwelberger HG. Histamine N-methyltransferase
and diamine oxidase gene polymorphisms in patients with inflammatory and neoplastic intestinal diseases. Inflamm Res 2002;51(suppl
1): S91-2.
52. Petersen J, Raithel M, Schwelberger HG. Characterisation of functional
polymorphisms of the human diamine oxidase gene. Inflamm Res
2005;54(suppl 1):S58-9.
53. Petersen J, Drasche A, Raithel M, Schwelberger HG. Analysis of genetic
polymorphisms of enzymes involved in histamine metabolism. Inflamm
Res 2003;52(suppl 1):S69-70.
54. Yan L, Galinsky RE, Bernstein JA, Liggett SB, Weinshilboum RM.
Histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with asthma. Pharmacogenetics 2000;10:
261-6.
55. Sampson HA, Jolie PL. Increased plasma histamine concentrations after
food challenges in children with atopic dermatitis. N Engl J Med 1984;
311:372-6.
56. Hamid Q, Mazer B. Immunopathology of food allergy. J Allergy Clin
Immunol 2004;113:1006-8.
57. Ionescu G, Kiehl R. Monoamine and diamine oxidase activities in atopic
eczema. Allergy 1988;43:318-9.
58. Ring J. Plasma histamine concentrations in atopic eczema. Clin Allergy
1983;13:545-52.
59. Ring J, Sedlmeier F, Dorsch W, Hermann K. In vitro IgE eluation and
histamine releasability from peripheral leukocytes of atopics and normals.
J Dermatol Sci 1991;2:413-21.
60. Ring J, O’Connor R. In vitro histamine and serotonin release studies in
atopic dermatitis. Int Arch Allergy Appl Immunol 1979;58:322-30.
61. Ring J, Thomas P. Histamine and atopic eczema. Acta Derm Venereol
Suppl (Stockh) 1989;144:70-7.
62. Kiehl R, Ionescu G. [Histamine degrading enzymes in atopic eczema].
Z Hautkr 1989;64:1121-3.
63. Kuefner MA, Schwelberger HG, Ulrich P, Hahn EG, Raithel M. Total
histamine degradation capacity (THDC) as an important biological
marker of histamine metabolism in human colonic mucosa. Inflamm Res
2002;51(suppl 1):S87-8.
64. Wollin A, Navert H. Release of intestinal diamine oxidase by histamine
in rats. Can J Physiol Pharmacol 1983;61:349-55.
65. Ignesti G. Equations of substrate-inhibition kinetics applied to pig kidney
diamine oxidase (DAO, E.C. 1.4.3.6). J Enzyme Inhib Med Chem 2003;
18:463-73.
66. Bieganski T, Osinska Z, Maslinski C. Inhibition of plant and mammalian
diamine oxidase by substrate analogues. Agents Actions 1982;12:41-6.
67. Herman JJ, Brenner JK, Colten HR. Inhibition of histaminase release
from human granulocytes by products of histaminase activity. Science
1979;206:77-8.