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Obesidad y diabetes
Homeostasis energética
Peso corporal
• Dr. José G. Castaño
Aumento
Ingesta Energía
Disminución
Gasto Energía
Ingestión de:
Actividad física
Proteínas
Termogénesis
inducida por la dieta
Grasas
Metabolismo Basal
Carbohidratos
El peso corporal se mantiene por una compleja red
de mecanismos que aseguran un aporte energético
constante para mantener las funciones celulares
Bioquímica nutricional elemental
Energía
Alimentos
Termogénesis
inducida por
dieta (5-10%)
Tejido adiposo
Almacen TG
Termogénesis, respuesta al frío.
UCPs: desacoplamiento OXPHOS
“Exceso”
ATP
“Trabajo”
Metabolismo basal
(60%)
Glucógeno
Reservas en
Músculo e
Hígado
OXPHOS
Actividad Física
Clasificación de la Obesidad.
CLASIFICACIONES DE LA OBESIDAD SEGUN GARROW
GRADO
IMC
Grado 0:
Normopeso
20 - 24.9
Grado I:
Sobrepeso
25 - 29.9
Grado II:
Obesidad
30 - 39.9
Obesidad
40
Grado III:
mórbida
SEGUN AMERICAN HEART ASSOCIATION
GRADO
IMC
RIESGO
Clase 0
Normal
20 - 24.9
Muy bajo
Clase I
obesidad leve
25 - 29.9
Bajo
obesidad
Clase II
30 - 34.9
Moderado
moderada
Clase III
obesidad severa 35 - 39.9
Alto
obesidad
40
Muy alto
Clase IV
mórbida
Epidemia de obesidad en el mundo
• En la última decada la
incidencia de obesidad
ha aumentado en 1/3.
• 154 millones de
personas sufren
obesidad en el mundo
• 300,000 individuos
mueren por obesidad en
USA por año.
• Niños y adolescentes
forman parte de la
epidemia de obesidad.
El consumo energético
viendo la televisión es
un 12% menor que
durante el sueño.
• Obesidad es un grave
riesgo de enfermedad y
un factor de riesgo
alto para diabetes tipo
1
Interación de genes y medio
GENES
MEDIO
51 años del descubrimiento de la
estructura del DNA, 1953
“Los genes no son solamente el soporte de la
herencia. Son esquisitos mecanismos para traducir
la experiencia en acción”.
“ Sus acciones no son fijas en absoluto, por la
forma en que se enciende o apaga su actividad
transcripcional en respuesta a instrucciones
externas.
Tasa de mutación espontánea
0.5% /por millón de años
En 10,000 años de evolución
En 10,000 años ~ 0.005% cambios
GRANDES cambios en dieta y estilo de
vida
“ Son instrumentos para extraer información del
ambiente, cada minuto, cada segundo, el modelo de
genes que se expresa está cambiando en nuestras
células.
Los Genes son los mecanismos de la experiencia.”
Matt Ridley 2003
Papel de la dieta en la evolución humana
• La adaptación y supervivencia de una
especie tiene dos componentes energéticos:
Energía que se toma y energía que se gasta en el mantenimiento y la
progresión de la especie
•
Energía de mantenimiento es la energía requerida para mantener a
un animal vivo en el día a día.
•
Energía productiva asociada con la producción y crianza de los
descendientes. Para los mamíferos, como nosotros, esta energía
extra debe cubrir los costes de la maternidad durante el embarazo y la
lactancia.
Papel de la dieta en la evolución humana
• La bipedestación: evolutivamente supone un ahorro energético
frente a andar a 4 patas (marcha normal). Eso suposo un cambio
notable en nuestro esqueleto óseo.
– A medida que el continente africano se volvió más seco, los bosques
fueron desapereciendo (sabanas), haciendo que las fuentes
alimenticias estuvieran más dispersas.
– La bipedestación fue una de las primeras estrategias en la evolución
humana, dado que permitía una reducción importante en la cantidad
de calorías gastadas en conseguir alimentos que estaban dispersos
y a grandes distancias
Papel de la dieta en la evolución humana
• S. Boyd Eaton y Melvin J. Konner (1985) argumentaban que la
prevalencia en las sociedades modernas de --obesidad,
hipertension, enfermedad coronaria y diabetes, --es
consecuencia de un falta de concordancia entre los hábitos
alimenticios modernos y el tipo de dieta que nuestra especie
adoptó evolutivamente durante la etapa como cazadores y
recolectores.
• William R. Leonard (2002) argumenta que los humanos han
evolucionado no para subsistir en una dieta simple, Dieta
Paleolítica, sino para ser comedores flexibles con dieta variada.
Esto tiene importancia en el actual debate sobre la dieta
Papel de la dieta en la evolución humana
• GRANDES CEREBROS Y HOMBRES HAMBRIENTOS: El
siguiente cambio evolutivo más importante
fue el aumento de tamaño del cerebro.
8-10%
H. erectus
Desarrolla
la cultura de
cazadores
y recolectores
20-25%
16X
músculo
2
Papel de la dieta en la evolución
humana: fuera de Africa
• La evolución de H. erectus en Africa hace 1.8 millones de
años marcó el tercer gran paso de la evolución de la
humanidad: el movimiento inicial de los hominidos
fuera de Africa.
• Lo que un animal come dicta cuanto territorio necesita. Se ha
estimado que el H. erectus con su aumento de tamaño y
consumo energético necesitaba 10 veces más territorio que el
Australopithecus.
• La marcha más al Norte
determinó un aumento del
gasto energético por los
cambios clímáticos.
H. Neandertaliensis necesitaba
un mínimo de 4000 Kcal/día
para sobrevivir
Hipótesis del gen ahorrador.
The “thirsty” gene
Papel de la dieta en la evolución humana:
cocinado, agricultura y ganadería
• El cocinado de los alimentos, junto con el desarrollo de la
agricultura y posteriormente de la ganadería, aumentaron
la disponibilidad de alimentos y el enrequecimiento
nutritivo de los mismos.
• En menor volumen, mayor poder energético y nutricional.
En la actualidad eso se lleva al máximo con suplementos
líquidos o barras de comida rápida.
• Como nuestros antepasados,
tratamos de conseguir
la mayor capacidad nutritiva
de nuestros alimentos con el
menor volumen posible y con
el menor gasto energético
Factores que controlan la obesidad
• Unos 200 genes, de los cuales 5-10 son
los más importantes, constituyen una
red de mecanismos fisiológicos
redundantes que hemos adquirido durante
la evolución para controlar nuestra
alimentación. Esta maquinaria producía
una gran eficiencia en la carga de
reservas energéticas (grasas) ante una
fuente rica de alimentos, puesto que no
siempre era accesible esa fuente (no
todos los días, no siempre cerca).
• Esa misma red la tenemos ahora
funcionante, esos genes ahorradores,
que nos dieron una ventaja evolutiva,
son los que ahora al tener comida
Modelos monogénicos de obesidad en ratón
Mutación
Obeso
Diabetes/Fat
Agouti
Genotipo
ob/ob
db/db ratón, fa/fa rata
Ay/a, AVY/a
Gen
leptina
Teoría Lipostática 1953
Un factor circulante inhibe la ingesta y el acúmulo de tejido
adiposo.
Receptor leptina
Proteína Agouti
Fat
fat/fat
CpE: mutación
Carboxipeptidasa E defecto en procesamiento de COOH de
hormonas peptídicas
Tubby
tub/tub
Tubby
(Proteínas G señalización? Degeneración de retina y coclear, además
de diabetes, obesidad y resistencia a insulina.)
• ratón Ob/ob mutación espontánea que produce
obesidad
• Leptina (ob/ob) gen clonado en 1994
3
PAPEL DE LA LEPTINA
Antecedentes
•Leptina. Hormona adipostática con poder
saciante descubierta a finales de 1994
Teoría Lipostática de Kennedy: factor humoral procedente del tejido
adiposo, que a través de su acción hipotalámica, informa al SNC sobre el
grado de adiposidad, modulando así el balance energético
•
La lesión del núcleo ventromedial del HT (centro de la saciedad) produce
hiperfagia y obesidad
Hervey: experimentos de parabiosis entre una rata obesa por una lesión
hipotálamo ventromedial y una normal; el animal sano muere por caquexia
•
El animal obeso debe producir un “factor anorexígeno” circulante al que
el obeso no es sensible debido a la lesión en Hipotálamo.
Hausverger: el ⇑ peso en ratones obesos (ob/ob) se puede prevenir mediante
parabiosis con un ratón normal.
Coleman : demostró la existencia de un factor saciante transferible, que
actuaría a nivel central, cuya ausencia (ratón ob/ob) o falta de actividad (ratón
db/db) sería responsable (en parte) de las alteraciones fenotípicas observadas
en los modelos de obesidad genética.
RECEPTORES DE LA LEPTINA (Ob-R)
•Proteína de membrana homóloga al receptor de la familia de
citoquinas de clase 1 (incluyendo receptores para IL6, LIF, GCSF y
glicoproteína 13041)
•Localización de los receptores:
•Tej. Periféricos: tej. adiposo, pulmón, riñón, hígado, músculo,
testículos, islotes pancreáticos, células hematopoyéticas.
•Cerebrales: plexo coroideo
HipoTálamo (núcleo arcuato, PV y VM: regulación del
balance energético)
Ratón obeso dominante AGOUTI amarillo
y ratón negro delgado no-agouti
•
en la piel da color amarillo de la piel
•
en cerebro MC4R da lugar a obesidad
LA MOLECULA: péptido de 167 aa , con una secuencia señal de 21 aa que
se escinde antes de pasar al torrente circulatorio.
•La proteína madura tiene 146 aa y 16 kDa con una estructura terciaria
similar a las citoquinas clásicas de hélice larga como la IL-2
•Pocas diferencias interespecies: la leptina humana tiene una homología
del 84% con la del ratón y del 83% con la de rata.
RITMO CIRCADIANO: relacionado con la pauta de ingesta:
secreción pulsátil regulada por insulina y otras hormonas.
•No conocemos el mecanismo responsable de los picos, pero parece
regulado por:
- horas luz/oscuridad
- ingesta
- horas de sueño
NIVELES SÉRICOS:
NORMOPESO: 1-15 ng/ml
IMC> 30: >30 ng/ml
El tratamiento
con leptina
a los deficientes
elimina la obesidad
ALTERACION GENETICA
DE LEPTINA
Y/O RECEPTOR EN HUMANOS
RARO
•La mutación del Ob-R causa la aparición precoz de obesidad en
ratones (insensibilidad a la leptina, transtornos metabolicos, obesidad
mórbida, alteraciones neuroendocrinas).
•Las mutaciones del receptor son MUY RARAS EN HUMANOS
Producción de proteína agouti AGRP
AVY/a
(Agouti Related Protein)
antagoniza α-MSH -
LEPTOS = DELGADO
Ratón Agouti
a/a
4
Pro-opiomelanocortina (POMC)
α-MSH induce pigmentación en ratón AVY/a
Un único polipéptido que se procesa por proteólisis
dando lugar a las diferentes polipéptidos
Tratado con MSH
Sin tratar
α-MSH induce
pigmentación más
marcada en el ratón
Ay
γ-melanocortina α-melanocortina
β-endorfina
β-melanocortina
Ablación del gen de POMC da
lugar a obesidad
Mutaciones en POMC. Ejemplo
• Mutación en gen humano POMC
(AR) cursa
- pelo rojo
- hiperfagia
- obesidad
•
Mutación puntual Arg(R)
por Gly(G) produce un
defecto en el procesamiento
dando una proteína de fusión:
β-MSH/β-endorfina
ratón POMC knockout
- obesidad
- trastorno de pigmentación
BG Challis et al Human
Molecular Genetics 11: 1997,
2002
H Krude et al,
Nature Genetics 19; 155,1998
Fenotipos de los ratones Knockout de los
receptores de melanocortina MC4-R y
MC3-R
MC4-R -/-
obeso, hiperfagia, hiperglicemia,
hiperinsulinemia, aumento longitud
del cuerpo
MC3-R -/-
aumento de masa de tejido graso,
aumento de eficiencia alimentaria,
disminución de actividad
MC3-R -/- MC4-R -/-
más obesos y mas masa adiposa
que MC4-R -/-
Obesidad mórbida asociada con
mutaciones en el gen humano MC4-R
•
>4% de los niños con obesidad mórbida tienen una mutación
en un alelo del receptor MC4-R
•Es la causa monogénica más común de obesidad en humanos
• Fenotipo:
- hiperfagia comienza a ~ los 8 meses
- Tendencia a estatura alta
- hiperinsulinemia
- aumento de la densidad mineral ósea
No hay evidencia en humanos de mutaciones en MC3-R
relacionadas con obesidad o diabetes tipo 2
5
Mutaciones en el receptor MC4-R
Conclusión: el sistema de la Melanocortina
juega un papel esencial en la homeostasis
energética.
Knock out ratón :
POMC KO ratón
-
obeso
MC3-R KO ratón -
obeso
MC4-R KO ratón -
obeso
Mutaciones Humanas :
Mutaciones POMC (recesiva)
Mutaciones MC4-R
obesidad mórbida
mutaciones en un alelo
¿Qué datos nos dan información
sobre obesidades genéticas?
• Niños que están por encima del
percentil 97% en BMI (IMC) para su
altura, o 97% para su edad, son
susceptibles de estudios genéticos, en
especial si tienen hermanos obesos.
• Evaluación sospecha clínica de la
obesidad genética:
– Niveles de leptina en plasma (niveles
muy bajos indican mutación en
leptina, niveles muy altos indican
mutación en receptor de leptina).
– Niveles de insulina y pro-insulina
(niveles altos de proinsulina pueden
indicar defecto en los enzimas de
procesamiento de la insulina).
– Color de pelo (familias pelirojas,
Modulación hipotalámica de la toma
de alimentos
Orexigénico
NPY (H. Arcuato)
AGRP(H. Arcuato)
Galanina
MCH (H. lateral)
Orexinas (H. lateral)
Opioides
Ï Ingesta alimentos
Ï tono Parasimpático (Ï insulina)
Ð tono simpático (Ð gasto)
Ï aumento ingesta grasa
Anorexigénico
POMC Î α−MSH (H. Arcuato)
CART (H. Arcuato)
CRH (H. PVN)
TRH (H, PVN)
Insulina (páncreas)
GIP-1
Serotonina
-
obeso
~5% niños con
tienen
Regulación saciedad/hambre en SNC
z Factores de saciedad en SNC:
z POMC/Alpha-MSH, α-melanocyte stimulating
hormone
‘CART,
transcrito regulado por cocaína y
anfetaminas
‘CCK-PZ, colecistoquinina-pancreozimina
‘GLP-I, glucagon-like peptide I
‘Serotonina
z Factores de hambre en SNC:
‘AGRP, agouti-related peptide
‘NP-Y, Neuropeptido-Y
‘Galanina
‘Orexinas A and B
‘MCH
Proyecciones desde el
núcleo arcuato NPY/AGRP y
POMC/CART
Aumento ingesta Disminución ingesta
Ð Ingesta alimentos
Ð tono Parasimpático (Ð insulina)
Ï tono simpático (Ï gasto)
Ï oxidación de grasas
Disminución
Ingesta
Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)
6
Control de neuronas secundarias
en hipotálamo
Anorexia
Proyección neuronas NPY del núcleo
arcuato
Bulimia
Axones
CRH
OXI
orexinas
TRH
MCH
Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)
Proyección desde hipotálamo
lateral: Melanin Concentrating Hormone y
Respuesta a ingesta de alimentos
Orexinas
Post-absorción
Post-ingestión
Cognitivos
Disminución
Gasto energético
Sensoriales
Sistema nervioso
Autónomo Vago
Alimento
Temprano
Tardío
Saciedad
Bulimia. Aumento de
Ingesta
Control del apetito y del peso
Regulación a corto plazo de la alimentación
Factores olfativos,visuales
y emocionales, factores cognitivos
superiores
Hipotálamo
núcleo arcuato
C RH Catabólica
+
•Percepción del sabor
•Cantidad de comida
•Saciedad o aumento de
apetitoregulada por nutrientes y por
señales nerviosas y peptídicas
derivadas del GI y del páncreas.
•Las señales que emanan del GI y de
los almacenes de energía (adiposo)
son recibidas e integradas en
diversos circuitos neuronales en
el hipotálamo y en tronco del
encéfalo.
+ α-M SH
PO MC
Leptina
Receptor
_ AG RP
TR H
NP -Y
Calor
α−M S H
T3
UC P3
Calor
Leptina
Tracto
Solitario
Vago
M C 4-R
Alimento
+
Sistema
nervioso
simpático
Vago
Señales agudas
(Aferentes)
Catecolaminas
++ α2-A R _ Insulina
Glucosa
Adiposo
marrón
U CP 1
Sustratos
Insulina
Aumento mobilización
grasas tejido adiposo
blanco
Aumento de FFA
y oxidación por músculo
en ejercicio
M C 4-R
antagonistas
PO MC
Señales crónicas
(Aferentes)
Hipotálamo
Núcleo
lateral
Saciedad Ha mbre Núcleo
Anabólica
+
TS H
Hipotálamo Núcleos
paraventricular/ventromedial
_
R esistina
U CP2
LPL +
Lipostato
_ HSL FFA
Adiposo
Blanco
7
Cross-Talk de la regulación del apetito
¿Qué péptidos son importantes para
suprimir el apetito? Ratones K.O
ALTA
Baja Leptina
LEPTINA
Apetito
Orexigénico
Saciedad
Anorexigénico
Nucleo Arcuato
Hipotálamo
NPY
POMC
AGRP
LHA
Orexinas
MCH
endorfinas
X
α
CART
PVN
OXI
CRH, TRH
IL-1β
MSH
MC4
X
APETITO
INGESTA
PESO
CORPORAL
SNS gasto energético
Péptido
Leptina*
Insulina
Obesidad leve (específica cerebro)
Serotonina
Obesidad 5-HT2C
POMC* DIANAS
Obesidad
MC4*
KO
DROGAS
Obesidad
•*Mutaciones en humanos dan
Obesidad temprana
CRH
No efecto
CCK
No efecto
GLP-1
MC-4 mutaciones receptor
(5%)
Obesidad leve La obesidad humana es
poligénica
Bombesina
POMC mutaciones en procesa
miento (pelirojos)
No efecto
Ahima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205
¿Qué péptidos son importantes para
aumentar el apetito? Ratones K.O
Péptido
KO
Obesidad
Péptidos que aumentan la
cantidad de comida por toma
TG sobrexpresion
NPY
obesos↓ pérdida de peso,
Normal No efecto*
AGRP
Obesidad
MCH
↓pérdida de peso
Galanina
No efecto
Opioides
obesidad moderada ??
Orexinas
No efecto
GABA
No efecto
• Neuropéptido Y (NPY)
• Peptido YY (PYY)
• Pancreatic Polypeptide (PP)
Todos estos péptidos para que
ejerzan su efecto tiene que
administrarse directamente en el
SNC y no periféricamente como los
que disminuyen la cantidad de
comida por toma. Lo que indica que
los controladores entran en el
circuito a diferentes niveles.
Ahima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205
Péptidos que afectan a nutrientes específicos
Nutriente
Aumenta
Disminuye
Grasa
Galanina
Opioides
CCK, Enterostatina
CRH
Vasopresina
Carbohidratos NPY
Insulina
CCK
Proteína
GHRH
Glucagon
Sodio
Angiotensina
Consecuencias de la
obesidad
• OBESIDAD favorece
•
•
•
•
•
Diabetes tipo 2
Hipertension
Dislipemia
Enf. Cardiovasculares
Enf. degenerativas
8
Tipos de diabetes y edad de diagnóstico
Diabetes
• Diabetes primaria
– Tipo I – IDDM / Juvenil – 10%.
– Tipo II – NIDDM /Adulto – 80%.
– MODY – 5% maturity onset Genética
– Diabetes Gestacional
Tipo 2
Tipo I
MODY
• Diabetes secundaria –
Destrucción de islotes.
MIDD
– Infecciosa – rubeola congénita,
CMV.
– Pancreatitis/tumores/Hemocromato
sis.
E d
i
tí
Patogénesis de
diabetes tipo I
Factor genético
HLA-DR3/DR4
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Edad del diagnóstico
Patogenésis de la
diabetes tipo II
Ambientales?
virus..??
Insulitis autoinmune
Defecto genético
célula ß
Secrección anormal
Factores Ambientales
Obesidad
Resistencia a insulina
Destrucción cél. ß
Déficit relativo insulina
Deficiencia insulina severa
Agotamiento
cel. ß
DM tipo I
Defectos genéticos en la diabetes
tipo2. MODY: Maturity Onset
Diabetes of the Young
11%
MODY
MODYX
14 %
Glucokinasa
(MODY2)
75%
Factores de Transcripción
<1%
3%
<1%
69%
3%
IPF1 NeuroD1
HNF1α HNF4α
HNF1β
(MODY3) (MODY1) (MODY5) (MODY4)
DM tipo II
IDDM
Glucokinasa (MODY2)
• Rara en enfermos diabéticos
hiperglicemia incidental en niños
• Glucosa en ayuno persistentemente
elevada desde el nacimiento (5.5-9
mmol/l)
• Poco aumento (< 3mmol/l) en sobrecarga
oral de glucosa
• No obeso
• Frecuentemente asintómatico
• TESTAR A LOS PADRES!
9
Dos subtipos de MODY
Glucokinasa y factores de
transcripción
HNF1α (MODY3)
• Causa más común de MODY
• Puede ser equivocadamente diagnosticada
de tipo 1
• Se desarrolla entre 12-30 años
• Glucosa en ayunas puede ser normal al
principio
• Gran aumento (>5mmol/l) en sobrecarga
oral de glucosa
• Glicemia aumenta con la edad
• Glucosuria y normalmente no obesos
• Padres y abuelos normalmente diabéticos
Factor
Transcripción
(HNF-1α)
20
16
Glucosa
(mmol/l)
12
Glucokinasa
8
.
Normal
4
0
0
20
40
60
80
100
Edad (años)
Pearson, et al
Diferenciación clínica de los tipos
de diabetes
Independiente
Insulina
MODY Tipo 2
Tipo I
Si
No
Padres afectados
1
Comienzo < 25 años
1-2
Si
+/-
Obesidad
Acanthosis
Si
no usual Si
+ + +
-
Nigricans
Autoanticuerpos
ICA, IA2 or GAD
No
Peptido C
Si
0-1
Secrección anormal
Factores Ambientales
Obesidad
Resistencia a insulina
Déficit relativo insulina
Si (>95%)
Si (alto) No claro
(0-1 nmol/L)
(>1nmo
Normal
Defecto genético
célula ß
-
(<0.3 nmol/L)
Lípidos
Patogenésis de la
diabetes tipo II
+/-
+ +
No
Diabetes 20
HDL baja
TG altos
Norma
GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO 2
Estudios en gemelos
- 90% de concordancia en monozigotos
- 15% de concordancia en dizigotos
Estudios familiares:
Agotamiento
cel. ß
• 15% de los hijos diabéticos tienen un progenitor diabético
Resistencia a la insulina: Defectos en el receptor y post-receptor
Aumento producción
de glucosa
Tejidos periférico
(músculo, adiposo
Uso insuficiente
de la glucosa
Aumento glucosa
X
Hígado
• 50% de los hijos son diabéticos con 2 progenitores diabéticos
• 15% serán diabéticos si tienen un hermano diabético
Páncreas
Ninguna correlación con los genes de HLA
IDDM
Causas de hiperglicemia en
diabetes tipo 2
- 25% de los diabéticos tienen un familiar diabético
- En la diabetes tipo 2:
DM tipo II
X
Trastorno secrección de
insulina
10
Cross- talk del metabolismo de
lípidos y carbohidratos
Múltiples factores llevan al
agotamiento de la función de
células β
GK
Resistina
Obesidad
Resistencia insulina
Glicación de
proteínas:
Hb1Ac
Cél - β
“Lipotoxicidad”
disfunción
(elevación de FFA, TG)
⇑¿compensa?
“Ayuno”
⇑OX FFA
⇑
Cetogénes
is
⇑
⇑
⇓
Glut 4
Unger RH, Orci L. Biochim Biophys Acta. 2002;1585:202212.
Nature Medicine 10, 355 - 361 (2004)
⇑
⇓
⇑
⇓
Glut 4
Obesidad
Resistencia periférica
insulina
PPAR
PPAR
¿Cómo dar cuenta de esta orquestación en
diferentes tejidos ? TF y coactivadores
RXR
Orquestación de la respuesta
multitisular. Papel de los diferentes
TF PPAR α, γ, δ en tejidos
⇑
RXR
Hiperglicemia
CBP
SRC
RXR
PPAR
Coactivador: PGC1-α
Mediadores HAT
Acetilación de histonas dismiuye su carga positiva
y abre nucleosomas para que entre RNApol II
y aumenta transcripción
Programas Transcripcionales tisulares regulados
por un coactivador: PPARγ coactivador
PGC-1α
⇑Gluconeogenesis ⇑OX FFA
⇑ PEPCK
⇑
⇑ G-6-Pasa
Cetogénes
⇑OXPHOSis
GR
PPARα
⇑Mito biogen
FOXO-1
HNF-4α
⇑ PGC-1α
cAMP
PPARγ, PPARα, T3R
PGC-1α
Mitocondria
Biogénesis
Termogénesis
UCP1
Modificación
cromatina
RXR
HAT: histona acetil-transferasa.
PPAR
Coactivador: PGC1-α
Integración
a nivel
muscular.
Acción
de PGC1-α
Aumento de Fibras Tipo I, Biogénesis Mito
Ca2+
⇑ PGC-1α
contracción
CREB
Ayuno: glucagón,
β-adrenérgicos
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
⇓ 20% PGC-1α
Diabetes tipo 2
11
Diabetes tipo 2
complicaciones
¿Qué es el síndrome
metabólico?
•Resistencia a la insulina
–Síndrome de resistencia a
la insulina
•Estilo de vida: obesidad
– Síndrome metabólico
Síndrome metabólico,
Resistencia Insulina, y
Ateroesclerosis
Hiperinsulinemia/hiperproinsuline
mia
Resistencia
insulina
Intoleranc
ia
Glucosa
Aumento de
triglicérido
s
Disminución de
colesterol HDL
LDL
aumentada
Aterosclerosis
Enfermedad
cardiovascular
Hipertensión
Disfunción
endotelial
Alteració
n
toleranci
a
Glucosa
• Hipertensión
• Resistencia a Insulina +
hiperglicemia
• Estado Proinflamatorio
• Estado Protrombótico
Obesidad: El tejido adiposo contribuye a
al síndrome metabólico
• Adiponectina (⇓ ⇓ en obesos)
(Proteína 30kDa) relacionada con el complemento. Secreción estimulada por
la insulina. Efectos:
– Implicada en la regulación de la distribución de nutrientes
– Antiinflamatorio y antiaterogénico
• Niveles circulantes ⇓ en obesos
• ¿¿Clave de la conexión obesidad/ aterosclerosis??
• Angiotensinógeno (⇑ en obesos)
•
•
Complicaciones
Incapacidad
Hiperglicemia
Retinopatia
– ÇTG, Çapo B, ⇑ LDL, ÈHDL
• Inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) (⇑ ⇑ en
Historia Natural de la
diabetes tipo 2
Genéticos
Comienz
o
diabete
s
• Dislipidemia aterógenicas
Sustrato de la renina en el sistema renina-angiotensina regulador de la
tensión arterial. Niveles de angiotensinógeno ⇑ en obesos
¿¿ factor clave en la asociación obesidad/HTA ??
Aumento de
PAI-1, TNFα
Disminución
de
Adiponectina
MacFarlane S et al. J Clin Endocrinol Metab.
2001;86:713-718.
Ambiente
•
nutrición
• obesidad
•
ejercicio
Componentes del
síndrome metabólico
Resistencia Insulina
Hiperinsulinemia Nefropatía
Neuropatía
Hipertensión
Aumento HDL-C
Ateroesclerosis
Aumento TG
Muerte
Ceguera
Fracaso Renal
Enf. coronaria
Amputación miembro
obesos) Inhibe la transformación de plasminógeno en plasmina, capaz de
degradar los coágulos de fibrina y por tanto promueve la coagulación.
Niveles ⇑ ⇑ en obesos
¿determinante de la alta incidencia de tromboembolias?
Tratamiento de la obesidad
• Debería ser realizado por un
equipo multidisciplinario
compuesto por médicos,
nutricionistas, kinesiólogos
y psicólogos.
1.-Dieta.
2.-Modificaciones conductales.
3.-Ejercicio.
4.-Fármacos.
12
Efedrina y cafeína
Farmacología Obesidad
• Anorexigenos
catecolamínicos
y
serotoninérgico
s.
• Efedrinacafeína.
• Fluoxetina.
• Beta 3
adrenérgicos.
• Sibutramina
Sibutramina
• Inhibe la
recaptación de
serotonina y
epinefrina,
aumentando la
saciedad e
incrementando
el gasto
energético por
aumento de la
termogénesis.
O O
Orlistat
• Inhibe la
lipasa
pancreática que
disminuye la
hidrólisis de
triglicéridos
en el intestino
y la absorción
de grasas y
vitaminas
liposolubles.
•
•
•
•
Aumentan gasto energético
Aumentan ritmo cardíaco
25 a 40 % de pérdida de peso
OJO HIPERTENSION
Fluoxetina (Prozac)
• Inhibe la
recaptación de
serotonina en
sinaptosomas y
en plaquetas
• Anti-depresivo
y anti-bulímico
Tratatamiento de Diabetes tipo 2
• Anti-diabéticos orales
1. Sulfonilureas y meglitinides –
aumentan niveles de insulina
2. Metformin – inhibe
gluconeogenesis y glicogenolisis
hepática y mejoran sensibilidad a
insulina
3. Thiazolidinedionas – ligandos de
PPARγ suprimen las expresión de
determinados genes y bajan
triglicéridos
13
Prevención de diabetes tipo 2 por
Troglitazona
Fac c i ón de pac i ent es c on
di abet es
0.6
0.5
0.4
0.3
Placebo
0.2
Troglitazona
0.1
0.0
0
10
P=0.005
TRIPOD=Troglitazone in the Prevention of
Diabetes.
Buchanan TA. ADA. 2001.
20
30
40
Meses de ensayo
50
60
Tratatamiento de Diabetes tipo 2
• Anti-diabéticos orales
1. Sulfonilureas y meglitinides –
aumentan niveles de insulina
2. Metformin – inhibe
gluconeogenesis y glicogenolisis
hepática y mejoran sensibilidad a
insulina
3. Thiazolidinedionas – ligandos de
PPARγ suprimen las expresión de
determinados genes y bajan
triglicéridos
4. Acarbosa – reducción absorción
de carbohidratos. Glucobay
5
Terapia combinada es lo mejor
Muchas preguntas por resolver???
¿Alguna pregunta?
¿Alguna contradicción?
Si la Troglitazona, es un ligando de PPARγ, y activa la captación de LDL
Oxidada ( ⇑ CD36) ¿no aumentaríamos la incidencia de ateroesclerosis
en diabéticos al tratarlos con esta droga?
14